DAVARINO

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιιϊκά για συστηματική χρήση, αναστολείς πρωτεάσης, κωδικός ATC: J05AE10.

Μηχανισμός δράσης

Η δαρουναβίρη είναι ένας αναστολέας του διμερισμού και της καταλυτικής δράσης της πρωτεάσης HIV-1 (KD 4,5 x 10-12M). Αναστέλλει εκλεκτικά τη σχάση των κωδικοποιημένων από τον HIV Gag-Pol πολυπρωτεϊνών στα μολυσμένα από τον ιό κύτταρα, αποτρέποντας με αυτό τον τρόπο το σχηματισμό ώριμων μολυσματικών σωματίων του ιού.

Αντιιϊκή δράση in vitro

Η δαρουναβίρη παρουσιάζει δράση έναντι εργαστηριακών στελεχών και κλινικά απομονωθέντων στελεχών του HIV-1 και εργαστηριακών στελεχών του HIV-2 σε οξέως μολυσμένες σειρές Τ-κυττάρων, σε μονοπύρηνα κύτταρα του ανθρώπινου περιφερικού αίματος και σε ανθρώπινα μονοκύτταρα/μακροφάγα με διάμεσες τιμές EC50 που κυμαίνονται από 1,2 έως 8,5 nM (0,7 έως 5,0 ng/ml). Η δαρουναβίρη εμφανίζει αντιιϊκή δραστηριότητα in vitro έναντι ευρέως φάσματος πρωτογενών απομονωθέντων στελεχών της ομάδας Μ του HIV-1 (A, B, C, D, E, F, G) και της ομάδας O με τιμές EC50 να κυμαίνονται από < 0,1 έως 4,3 nM.

Αυτές οι τιμές EC50 είναι πολύ μικρότερες του 50% της συγκέντρωσης κυτταρικής τοξικότητας που κυμαίνεται από 87 µM έως > 100 µM.

Αντοχή

Η in vitro επιλογή ιών ανθεκτικών στη δαρουναβίρη από τον αρχέγονο τύπο HIV-1 ήταν παρατεταμένη (> 3 έτη). Οι επιλεγμένοι ιοί ήταν ανίκανοι να αναπτυχθούν παρουσία συγκεντρώσεων δαρουναβίρης άνω των 400 nM. Επιλεγμένοι ιοί σε αυτές τις συνθήκες και οι οποίοι παρουσίαζαν μειωμένη ευαισθησία στη δαρουναβίρη (εύρος: 23 - 50-φορές) παρουσίασαν 2 έως 4 υποκαταστάσεις αμινοξέων στο γονίδιο της πρωτεάσης. Η μειωμένη ευαισθησία στη δαρουναβίρη των ιών που αναδείχθηκαν από το πείραμα επιλογής δεν μπορούσε να εξηγηθεί από την εμφάνιση αυτών των μεταλλάξεων της πρωτεάσης.

Τα δεδομένα κλινικών δοκιμών από ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία με αντιρετροϊκή θεραπεία (μελέτη TITAN και συγκεντρωτική ανάλυση των μελετών POWER 1, 2 και 3 και των μελετών DUET 1 και 2) έδειξαν ότι η ιολογική ανταπόκριση στο Δαρουναβίρη συγχορηγούμενο με μικρή δόση ριτοναβίρης μειώθηκε όταν 3 ή περισσότερες Μεταλλάξεις Σχετιζόμενες με Ανθεκτικότητα (RAMs) της δαρουναβίρης (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L ή M, T74P, L76V, I84V και L89V) ήταν παρούσες κατά την έναρξη ή όταν αυτές αναπτύχθηκαν κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Η αυξανόμενη πολλαπλάσια μεταβολή της αρχικής τιμής της δαρουναβίρης στην EC50 (Fold Change, FC) σχετίστηκε με μειούμενη ιολογική ανταπόκριση. Αναγνωρίστηκαν μια κατώτερη και ανώτερη κλινική διακοπή των 10 και 40. Τα απομονωθέντα στελέχη με τιμές FC ≤ 10 κατά την έναρξη είναι ευαίσθητα, τα απομονωθέντα στελέχη με τιμές FC > 10 έως 40 έχουν μειωμένη ευαισθησία, τα απομονωθέντα στελέχη με τιμές FC > 40 είναι ανθεκτικά (βλέπε Κλινικά αποτελέσματα).

Οι ιοί που απομονώθηκαν από ασθενείς που έπαιρναν Δαρουναβίρη/ριτοναβίρη 600/100 mg δύο φορές την ημέρα και παρουσίασαν ιολογική αποτυχία μέσω υποτροπής, οι οποίοι ήταν ευαίσθητοι στην τιπραναβίρη στην έναρξη, παρέμειναν ευαίσθητοι στην τιπραναβίρη μετά τη θεραπεία, στη συντριπτική πλειοψηφία των περιπτώσεων.

Οι χαμηλότεροι ρυθμοί εμφάνισης ανθεκτικού ιού HIV παρατηρούνται σε ασθενείς που δεν έχουν προηγούμενη εμπειρία από θεραπεία με αντιρετροϊκά φάρμακα, οι οποίοι λαμβάνουν για πρώτη φορά δαρουναβίρη σε συνδυασμό με άλλα αντιρετροϊκά φάρμακα.

Ο παρακάτω πίνακας δείχνει την ανάπτυξη των μεταλλάξεων πρωτεάσης HIV-1 και την απώλεια της ευαισθησίας στους αναστολείς της πρωτεάσης (PI) σε ιολογικές αποτυχίες στα τελικά σημεία των μελετών ARTEMIS, ODIN και TITAN.

Αριθμός ασθενών με ιολογική αποτυχία και συνδυασμένους γονότυπους στην έναρξη/στο τέλος της θεραπείας, που ανέπτυξαν μεταλλάξειςβ στο τελικό σημείο, n/N

Αριθμός ασθενών με ιολογική αποτυχία και συνδυασμένους φαινότυπους στην έναρξη/στο τέλος της θεραπείας, που έδειξαν απώλεια της ευαισθησίας σε αναστολείς της πρωτεάσης (PI) στο τελικό σημείο σε σχέση με την έναρξη, n/N

Χαμηλά ποσοστά ανάπτυξης ανθεκτικών HIV-1 ιών παρατηρήθηκαν σε ασθενείς χωρίς προηγούμενη εμπειρία στην αντιρετροϊκή θεραπεία, οι οποίοι λαμβάνουν για πρώτη φορά θεραπεία με δαρουναβίρη/κομπισιστάτη μία φορά την ημέρα σε συνδυασμό με άλλη αντιρετροϊκή θεραπεία, και σε ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία στην αντιρετροϊκή θεραπεία χωρίς RAMs δαρουναβίρης που έλαβαν δαρουναβίρη/κομπισιστάτη σε συνδυασμό με άλλη αντιρετροϊκή θεραπεία. Ο παρακάτω πίνακας δείχνει την ανάπτυξη των μεταλλάξεων της πρωτεάσης του HIV-1 και της αντοχής στους PIs σε ιολογικές αποτυχίες στο καταληκτικό σημείο της δοκιμής GS-US-216-130.

Αριθμός ατόμων με ιολογική αποτυχίαα και δεδομένα φαινότυπου που αναπτύσσει αντοχή στους PIs στο καταληκτικό σημείογ, n/N

Διασταυρούμενη αντοχή

Η τιμή FC της δαρουναβίρης ήταν μικρότερη του 10 για το 90% των 3.309 κλινικά απομονωθέντων στελεχών που ήταν ανθεκτικά στην αμπρεναβίρη, αταζαναβίρη, ινδιναβίρη, λοπιναβίρη, νελφιναβίρη, ριτοναβίρη, σακουιναβίρη και/ή στην τιπραναβίρη, καταδεικνύοντας ότι οι ιοί που έχουν αντοχή στους περισσότερους PIs, παραμένουν ευαίσθητοι στη δαρουναβίρη.

Στις ιολογικές αποτυχίες της δοκιμής ARTEMIS δεν παρατηρήθηκε διασταυρούμενη αντοχή με άλλους αναστολείς της πρωτεάσης (PIs). Στις ιολογικές αποτυχίες της δοκιμής GS-US-216-130 δεν παρατηρήθηκε διασταυρούμενη αντοχή με άλλους HIV PIs.

Κλινικά αποτελέσματα

Η ενισχυτική δράση της φαρμακοκινητικής της κομπισιστάτης στη δαρουναβίρη αξιολογήθηκε σε μία μελέτη Φάσης Ι σε υγιή άτομα, στα οποία χορηγήθηκε δαρουναβίρη 800 mg είτε με κομπισιστάτη στα 150 mg είτε με ριτοναβίρη στα 100 mg μία φορά την ημέρα. Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι σταθερής κατάστασης της δαρουναβίρης ήταν συγκρίσιμες όταν ενισχύθηκε με κομπισιστάτη έναντι ριτοναβίρης. Για πληροφορίες σχετικά με την κομπισιστάτη, συμβουλευτείτε την Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος της κομπισιστάτης.

Ενήλικες ασθενείς

Αποτελεσματικότητα της δαρουναβίρης 800 mg μία φορά την ημέρα συγχορηγούμενης με 150 mg κομπισιστάτης μία φορά την ημέρα σε ασθενείς χωρίς προηγούμενη εμπειρία στην αντιρετροϊκή θεραπεία και ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία στην αντιρετροϊκή θεραπεία Η δοκιμή GS-US-216-130 είναι μία ενός σκέλους, ανοικτού σχεδιασμού δοκιμή φάσης ΙΙΙ, η οποία αξιολογεί τη φαρμακοκινητική, την ασφάλεια, την ανεκτικότητα και την αποτελεσματικότητα της δαρουναβίρης με κομπισιστάτη σε 313 ενήλικες ασθενείς με λοίμωξη από HIV-1 (295 ασθενείς χωρίς προηγούμενη εμπειρία και 18 ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία στη θεραπεία). Οι εν λόγω ασθενείς έλαβαν δαρουναβίρη 800 mg μία φορά την ημέρα σε συνδυασμό με κομπισιστάτη 150 mg μία φορά την ημέρα όπου το σχήμα υποβάθρου επελέγη από τον ερευνητή και αποτελούνταν από 2 δραστικά NRTIs.

Οι προσβεβλημένοι από HIV-1 ασθενείς, οι οποίοι ήταν κατάλληλοι για αυτή τη δοκιμή υποβλήθηκαν σε προκαταρκτικό έλεγχο του γονότυπου, ο οποίος δεν έδειξε RAM δαρουναβίρης και HIV-1 RNA πλάσματος ≥ 1.000 αντίγραφα/ml. Ο παρακάτω πίνακας παρουσιάζει τα δεδομένα αποτελεσματικότητας των αναλύσεων 48 εβδομάδων από τη δοκιμή GS-US-216-130:

Αποτελεσματικότητα του Δαρουναβίρη 800 mg μία φορά την ημέρα συγχορηγούμενου με 100 mg ριτοναβίρης μία φορά την ημέρα σε ασθενείς χωρίς προηγούμενη εμπειρία με αντιρετροϊκή θεραπεία Τα στοιχεία αποτελεσματικότητας του Δαρουναβίρη/ριτοναβίρη 800/100 mg μία φορά την ημέρα βασίζονται στις αναλύσεις των δεδομένων των 192 εβδομάδων από την τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη ανοικτού σχεδιασμού μελέτη Φάσης ΙΙΙ ARTEMIS σε ασθενείς με λοίμωξη από τον HIV-1 χωρίς προηγούμενη εμπειρία με αντιρετροϊκή θεραπεία που συνέκρινε το Δαρουναβίρη/ριτοναβίρη 800/100 mg μία φορά την ημέρα με λοπιναβίρη/ριτοναβίρη 800/200 mg ανά ημέρα (χορηγούμενων σε σχήμα είτε δύο φορές την ημέρα είτε μία φορά την ημέρα). Και στα δύο σκέλη χρησιμοποιήθηκε σταθερή αγωγή υποβάθρου που αποτελείτο από φουμαρική δισοπροξιλική τενοφοβίρη 300 mg μία φορά την ημέρα και εμτρισιταμπίνη 200 mg μία φορά την ημέρα.

Ο παρακάτω πίνακας παρουσιάζει τα δεδομένα αποτελεσματικότητας από τις αναλύσεις των 48 και των 96 εβδομάδων από τη δοκιμή ARTEMIS:

Η μη κατωτερότητα στην ιολογική ανταπόκριση στη θεραπεία με Δαρουναβίρη/ριτοναβίρη, οριζόμενη ως το ποσοστό των ασθενών με επίπεδο HIV-1 RNA στο πλάσμα < 50 αντίγραφα/ml, καταδείχθηκε (με το προκαθορισμένο όριο μη κατωτερότητας 12%) τόσο για τον πληθυσμό Intent-To-Treat (ITT) όσο και για τον πληθυσμό On Protocol (OP) στις αναλύσεις των 48 εβδομάδων. Αυτά τα αποτελέσματα επιβεβαιώθηκαν στις αναλύσεις δεδομένων των 96 εβδομάδων θεραπείας στη δοκιμή ARTEMIS. Τα αποτελέσματα αυτά διατηρήθηκαν έως και για 192 εβδομάδες θεραπείας στη δοκιμή ARTEMIS.

Αποτελεσματικότητα του Δαρουναβίρη 600 mg δύο φορές την ημέρα συγχορηγούμενο με 100 mg ριτοναβίρης δύο φορές την ημέρα σε ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία με αντιρετροϊκή θεραπεία Τα στοιχεία αποτελεσματικότητας του Δαρουναβίρη συγχορηγούμενου με ριτοναβίρη (600/100 mg δύο φορές την ημέρα) σε ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία με αντιρετροϊκή θεραπεία βασίζονται στην ανάλυση των 96 εβδομάδων της μελέτης Φάσης ΙΙΙ TITAN σε ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία με αντιρετροϊκή θεραπεία που δεν έχουν λάβει ξανά λοπιναβίρη, στην ανάλυση των 48 εβδομάδων της μελέτης φάσης ΙΙΙ ODIN σε ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία με αντιρετροϊκή θεραπεία που δεν είχαν DRV-RAMs και στις αναλύσεις των δεδομένων των 96 εβδομάδων από τις μελέτες Φάσης ΙΙb POWER 1 και 2 σε ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία με αντιρετροϊκή θεραπεία και υψηλό επίπεδο αντοχής σε PI.

Η TITAN είναι μία τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη ανοικτή μελέτη Φάσης ΙΙΙ που συγκρίνει το Δαρουναβίρη σε συγχορήγηση με ριτοναβίρη (600/100 mg δύο φορές την ημέρα) με λοπιναβίρη/ριτοναβίρη (400/100 mg δύο φορές την ημέρα) σε ενήλικες ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία με αντιρετροϊκή θεραπεία που έχουν προσβληθεί από HIV-1 και δεν έχουν λάβει ξανά λοπιναβίρη. Και στα δύο σκέλη χρησιμοποιήθηκε Βέλτιστη Αγωγή Υποβάθρου (Optimised Background Regimen, OBR) που αποτελείτο από τουλάχιστον 2 αντιρετροϊκά (NRTIs με ή χωρίς NNRTIs).

Ο παρακάτω πίνακας εμφανίζει τα δεδομένα αποτελεσματικότητας από την ανάλυση των 48 εβδομάδων στη μελέτη TITAN.

Η μη κατωτερότητα στην ιολογική ανταπόκριση στη θεραπεία των 48 εβδομάδων με Δαρουναβίρη/ριτοναβίρη, που ορίζεται ως το ποσοστό των ασθενών με επίπεδα HIV-1 RNA στο πλάσμα < 400 και < 50 αντίγραφα/ml, αποδείχτηκε (στο προκαθορισμένο περιθώριο μη κατωτερότητας 12%) τόσο για τον πληθυσμό ITT όσο και για τον πληθυσμό OP. Αυτά τα αποτελέσματα επιβεβαιώθηκαν από τα δεδομένα των αναλύσεων των 96 εβδομάδων θεραπείας στη μελέτη TITAN, με το 60,4% των ασθενών της ομάδας του Δαρουναβίρη/ριτοναβίρη να έχουν HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/ml την εβδομάδα 96 σε σύγκριση με το 55,2% της ομάδας της λοπιναβίρης/ριτοναβίρη [διαφορά: 5,2%, 95% CI (-2,8, 13,1)].

Η ODIN είναι μία ανοικτή μελέτη Φάσης ΙΙΙ, τυχαιοποιημένη, η οποία συγκρίνει το Δαρουναβίρη/ριτοναβίρη 800/100 mg μία φορά την ημέρα με το Δαρουναβίρη/ριτοναβίρη 600/100 mg δύο φορές την ημέρα σε ασθενείς με λοίμωξη από τον ιό HIV-1 οι οποίοι έχουν προηγούμενη εμπειρία με αντιρετροϊκή θεραπεία και των οποίων ο έλεγχος πριν την ένταξη για τους γονότυπους που εμφανίζουν αντοχή στη δαρουναβίρη δεν έδειξε να υπάρχουν RAMs για τη δαρουναβίρη (δηλαδή V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) και οι οποίοι είχαν HIV-1 RNA > 1.000 αντίγραφα/ml στον έλεγχο πριν την ένταξη στη μελέτη. Η ανάλυση της αποτελεσματικότητας βασίζεται στις 48 εβδομάδες θεραπείας (βλέπε παρακάτω πίνακα). Και στα δύο σκέλη της μελέτης χρησιμοποιήθηκε βέλτιστη υποκείμενη θεραπεία (OBR) με ≥ 2 NRTIs.

Στις 48 εβδομάδες, η ιολογική ανταπόκριση, οριζόμενη ως το ποσοστό των ασθενών με επίπεδα στο πλάσμα HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/ml, με θεραπεία με Δαρουναβίρη/ritonavir 800/100 mg μία φορά την ημέρα αποδείχθηκε ότι δεν ήταν κατώτερη (σύμφωνα με το προκαθορισμένο όριο 12% της μη κατωτερότητας) σε σύγκριση με Δαρουναβίρη/ritonavir 600/100 mg δύο φορές την ημέρα για τους πληθυσμούς ITT και OP.

Το Δαρουναβίρη/ριτοναβίρη 800/100 mg μία φορά την ημέρα σε ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία με αντιρετροϊκή θεραπεία (ART) δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με μία ή περισσότερες μεταλλάξεις που συνδέονται με αντοχή στη δαρουναβίρη (DRV-RAMs) ή με HIV-1 RNA ≥ 100.000 αντίγραφα/ml ή με αριθμό CD4+ κυττάρων < 100 κύτταρα x 106/l (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις). Είναι διαθέσιμα περιορισμένα δεδομένα σε ασθενείς με υποτύπους HIV-1 εκτός του B.

Οι POWER 1 και POWER 2 είναι τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες δοκιμές οι οποίες σύγκριναν το Δαρουναβίρη συγχορηγούμενο με ριτοναβίρη (600/100 mg δύο φορές την ημέρα) με μία ομάδα ελέγχου που λάμβανε ένα σχήμα με PI που είχε επιλέξει ο ερευνητής σε ασθενείς μολυσμένους με τον ιό HIV-1 οι οποίοι είχαν προηγούμενα αποτύχει σε περισσότερα από 1 σχήματα που περιείχαν PI. Και στις δύο μελέτες χρησιμοποιήθηκε μία OBR αποτελούμενη από τουλάχιστον 2 NRTIs με ή χωρίς ενφουβιρτίδη (ENF).

Ο παρακάτω πίνακας δείχνει τα δεδομένα αποτελεσματικότητας των αναλύσεων 48 εβδομάδων και των 96 εβδομάδων από τα συγκεντρωτικά στοιχεία των δοκιμών POWER 1 και POWER 2.

Η ανάλυση των δεδομένων των 96 εβδομάδων θεραπείας στις δοκιμές POWER απέδειξαν παρατεταμένη αντιρετροϊκή αποτελεσματικότητα και ανοσολογικό πλεονέκτημα.

Από τους 59 ασθενείς που ανταποκρίθηκαν με πλήρη ιική καταστολή (< 50 αντίγραφα/ml) κατά την εβδομάδα 48, 47 ασθενείς (80% αυτών που ανταποκρίθηκαν κατά την εβδομάδα 48) εξακολούθησαν να παρουσιάζουν ανταπόκριση κατά την εβδομάδα 96.

Αρχικός γονότυπος ή φαινότυπος και ιολογική έκβαση Ο αρχικός γονότυπος και η FC της δαρουναβίρης (αλλαγή στην ευαισθησία σχετιζόμενη με το πρότυπο) αποδείχθηκε ότι είναι ένας προγνωστικός παράγοντας της ιολογικής έκβασης.

Ποσοστό (%) των ασθενών με ανταπόκριση (HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/ml την εβδομάδα 24) στο Δαρουναβίρη συγχορηγούμενο με ριτοναβίρη (600/100 mg δύο φορές την ημέρα) ανάλογα με το γονότυπο κατά την έναρξηα, την FC της δαρουναβίρης κατά την έναρξη και με χρήση ενφουβιρτίδης (ENF): Ως ανάλυση θεραπευμένων των μελετών POWER και DUET.

Παιδιατρικοί ασθενείς

Αποτελεσματικότητα του Δαρουναβίρη με ριτοναβίρη σε παιδιατρικούς ασθενείς

Παιδιατρικοί ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία με αντιρετροϊκή θεραπεία από την ηλικία των 6 έως < 18 ετών με σωματικό βάρος τουλάχιστον 20 kg Η DELPHI είναι μια ανοιχτού σχεδιασμού δοκιμή Φάσης ΙΙ στην οποία αξιολογούνται οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες, η ασφάλεια, η ανοχή και η αποτελεσματικότητα του Δαρουναβίρη με μικρή δόση ριτοναβίρης σε 80 παιδιατρικούς ασθενείς, με λοίμωξη HIV-1 και εμπειρία με αντιρετροϊκή θεραπεία, ηλικίας 6 έως 17 ετών και σωματικό βάρος τουλάχιστον 20 kg. Αυτοί οι ασθενείς έλαβαν Δαρουναβίρη/ ριτοναβίρη δύο φορές την ημέρα σε συνδυασμό με άλλους αντιρετροϊκούς παράγοντες (βλ. Δοσολογία για συνιστώμενες δοσολογίες ανά σωματικό βάρος). Η ιολογική ανταπόκριση ορίστηκε ως μια μείωση του HIV-1 RNA ιϊκού φορτίου στο πλάσμα τουλάχιστον κατά 1,0 log10 έναντι της έναρξης της θεραπείας.

Στη μελέτη, στους ασθενείς που υπήρχε το ενδεχόμενο να διακόψουν τη θεραπεία λόγω δυσανεξίας στο πόσιμο διάλυμα ριτοναβίρης (π.χ. αποστροφή γεύσης) τους επετράπη να στραφούν στο σκεύασμα καψακίου. Από τους 44 ασθενείς που ελάμβαναν πόσιμο διάλυμα ριτοναβίρης, οι 27 άλλαξαν στο σκεύασμα καψακίου των 100 mg και υπερέβησαν τη δόση ριτοναβίρης που βασιζόταν στο βάρος χωρίς μεταβολές στην παρατηρούμενη ασφάλεια.

Σύμφωνα με τον αλγόριθμο TLOVR για τη μη-ιολογική αποτυχία, 24 (30,0%) ασθενείς παρουσίασαν ιολογική αποτυχία, από τους οποίους οι 17 (21,3%) ασθενείς υποτροπίασαν και οι 7 (8,8%) ασθενείς δεν ανταποκρίθηκαν.

Παιδιατρικοί ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία με αντιρετροϊκή θεραπεία από την ηλικία των 3 έως < 6 ετών Η φαρμακοκινητική, η ασφάλεια, η ανεκτικότητα και η αποτελεσματικότητα του Δαρουναβίρη/ριτοναβίρη δύο φορές την ημέρα σε συνδυασμό με άλλους αντιρετροϊκούς παράγοντες σε 21 παιδιατρικούς ασθενείς με λοίμωξη HIV-1 και εμπειρία με αντιρετροϊκή θεραπεία, ηλικίας από 3 έως < 6 ετών και σωματικού βάρους 10 kg έως < 20 kg αξιολογήθηκε σε μία ανοικτή δοκιμή Φάσης ΙΙ, την ARIEL. Οι ασθενείς έλαβαν ένα δοσολογικό σχήμα βασιζόμενο στο σωματικό βάρος δύο φορές την ημέρα. Οι ασθενείς που ζύγιζαν 10 kg έως < 15 kg έλαβαν δαρουναβίρη/ριτοναβίρη 25/3 mg/kg δύο φορές την ημέρα και οι ασθενείς που ζύγιζαν 15 kg έως < 20 kg έλαβαν δαρουναβίρη/ριτοναβίρη 375/50 mg δύο φορές την ημέρα. Την εβδομάδα 48, η ιολογική ανταπόκριση, που ορίζεται ως το ποσοστό των ασθενών με επιβεβαιωμένο ιικό φορτίο στο πλάσμα < 50 HIV-1 RNA αντίγραφα/ml, αξιολογήθηκε σε 16 παιδιατρικούς ασθενείς 15 kg έως < 20 kg και 5 παιδιατρικούς ασθενείς 10 kg έως < 15 kg που έλαβαν Δαρουναβίρη/ριτοναβίρη σε συνδυασμό με άλλους αντιρετροϊκούς παράγοντες (βλ. Δοσολογία για δοσολογικές συστάσεις με βάση το σωματικό βάρος).

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της δαρουναβίρης, συγχορηγούμενη με κομπισιστάτη ή ριτοναβίρη, έχουν αξιολογηθεί σε υγιείς ενήλικες εθελοντές και σε ασθενείς που έχουν μολυνθεί από HIV-1. Η έκθεση στη δαρουναβίρη ήταν υψηλότερη στους ασθενείς που είχαν μολυνθεί από HIV-1 συγκριτικά με τους υγιείς. Η αυξημένη έκθεση στη δαρουναβίρη στους ασθενείς που έχουν μολυνθεί από HIV-1 σε σύγκριση με τους υγιείς, μπορεί να εξηγηθεί από τις μεγαλύτερες συγκεντρώσεις α1-όξινης γλυκοπρωτεΐνης (AAG) στους ασθενείς που έχουν μολυνθεί από HIV-1, με αποτέλεσμα τη μεγαλύτερη δέσμευση της δαρουναβίρης στην AAG στο πλάσμα και ως εκ τούτου, υψηλότερες συγκεντρώσεις στο πλάσμα.

Η δαρουναβίρη μεταβολίζεται κυρίως από το CYP3A. Η κομπισιστάτη και η ριτοναβίρη αναστέλλουν το CYP3A, και με αυτό τον τρόπο αυξάνονται σημαντικά οι συγκεντρώσεις της δαρουναβίρης στο πλάσμα.

Για πληροφορίες σχετικά με τις φαρμακοκινητικές ιδιότητες της κομπισιστάτης, συμβουλευτείτε την Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος της κομπισιστάτης.

Απορρόφηση

Η δαρουναβίρη απορροφάται ταχέως μετά από στόματος χορήγηση. Η μέγιστη συγκέντρωση της δαρουναβίρης στο πλάσμα, παρουσία χαμηλής δόσης ριτοναβίρης, επιτυγχάνεται εντός 2,5 - 4,0 ωρών.

Η απόλυτη από στόματος βιοδιαθεσιμότητα μίας εφάπαξ δόσης μόνο δαρουναβίρης 600 mg ήταν περίπου 37% και αυξήθηκε σε περίπου 82% με την παρουσία 100 mg ριτοναβίρης χορηγούμενης δύο φορές την ημέρα. Η συνολική ενίσχυση της φαρμακοκινητικής δράσης από τη ριτοναβίρη ήταν μία σχεδόν 14-πλάσια αύξηση της συστηματικής έκθεσης στη δαρουναβίρη όταν χορηγήθηκε από το στόμα μία εφάπαξ δόση 600 mg δαρουναβίρης σε συνδυασμό με ριτοναβίρη 100 mg δύο φορές την ημέρα (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Όταν χορηγήθηκε χωρίς τροφή, η σχετική βιοδιαθεσιμότητα της δαρουναβίρης παρουσία κομπισιστάτης ή χαμηλής δόσης ριτοναβίρης είναι μικρότερη σε σύγκριση με τη λήψη της με τροφή. Ως εκ τούτου, τα δισκία Δαρουναβίρη πρέπει να λαμβάνονται μαζί με κομπισιστάτη ή ριτοναβίρη και τροφή. Το είδος της τροφής δεν επηρεάζει την έκθεση στη δαρουναβίρη.

Κατανομή

Η δαρουναβίρη δεσμεύεται κατά περίπου 95% στις πρωτεΐνες του πλάσματος. Η δαρουναβίρη δεσμεύεται κυρίως στην α1-όξινη γλυκοπρωτεΐνη του πλάσματος.

Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, ο όγκος κατανομής της δαρουναβίρης, χορηγούμενης μόνη της, ήταν 88,1 ± 59,0 l (Μέση τιμή ± SD) και αυξήθηκε σε 131 ± 49,9 l (Μέση τιμή ± SD) παρουσία ριτοναβίρης 100 mg δύο φορές την ημέρα.

Βιομετασχηματισμός

In vitro πειράματα με ανθρώπινα ηπατικά μικροσώματα (HLMs) καταδεικνύουν ότι η δαρουναβίρη υπόκειται κυρίως σε οξειδωτικό μεταβολισμό. Η δαρουναβίρη μεταβολίζεται εκτεταμένα από το ηπατικό σύστημα του κυτοχρώματος και σχεδόν αποκλειστικά από το ισοένζυμο CYP3Α4. Μία δοκιμή της 14C-δαρουναβίρης σε υγιείς εθελοντές έδειξε ότι το μεγαλύτερο ποσοστό της ραδιενέργειας στο πλάσμα μετά από εφάπαξ δόση δαρουναβίρης με ριτοναβίρη 400/100 mg οφειλόταν στη μητρική δραστική ουσία. Έχουν ταυτοποιηθεί τουλάχιστον 3 οξειδωτικοί μεταβολίτες της δαρουναβίρης στον άνθρωπο. Όλοι έδειξαν δράση η οποία ήταν τουλάχιστον 10 φορές μικρότερη από τη δράση της δαρουναβίρης κατά του αρχέγονου τύπου HIV.

Αποβολή

Μετά από μία δόση 400/100 mg 14C-δαρουναβίρης με ριτοναβίρη, περίπου το 79,5% και το 13,9% της χορηγηθείσας δόσης της 14C-δαρουναβίρης ανευρίσκεται στα κόπρανα και τα ούρα, αντίστοιχα. Αμεταβόλιστη δαρουναβίρη εμφανίζεται σε ποσοστό περίπου 41,2% και 7,7% της χορηγηθείσας δόσης στα κόπρανα και τα ούρα, αντίστοιχα. Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής της απομάκρυνσης της δαρουναβίρης ήταν περίπου 15 ώρες όταν συνδυάστηκε με ριτοναβίρη.

Η ενδοφλέβια κάθαρση δαρουναβίρης (150 mg) χορηγούμενη μόνη της και παρουσία χαμηλής δόσης ριτοναβίρης, ήταν 32,8 l/h και 5,9 l/h, αντίστοιχα.

Ειδικοί πληθυσμοί

Παιδιατρικός πληθυσμός Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της δαρουναβίρης σε συνδυασμό με ριτοναβίρη λαμβανόμενη δύο φορές την ημέρα σε 74 παιδιατρικούς ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία, ηλικίας 6 έως 17 ετών και σωματικό βάρος τουλάχιστον 20 kg, έδειξαν ότι οι χορηγούμενες δόσεις Δαρουναβίρη/ριτοναβίρης που βασίζονταν στο βάρος, είχαν ως αποτέλεσμα έκθεση στη δαρουναβίρη συγκρίσιμη με αυτήν των ενηλίκων που λαμβάνουν Δαρουναβίρη/ριτοναβίρη 600/100 mg δύο φορές την ημέρα (βλ. Δοσολογία).

Η φαρμακοκινητική της δαρουναβίρης σε συνδυασμό με ριτοναβίρη λαμβανόμενη δύο φορές την ημέρα σε 14 παιδιατρικούς ασθενείς με εμπειρία στη θεραπεία, ηλικίας 3 έως < 6 ετών και σωματικού βάρους τουλάχιστον 15 kg έως < 20 kg, έδειξε ότι οι δοσολογίες που βασίζονται στο βάρος οδηγούν σε έκθεση σε δαρουναβίρη που ήταν συγκρίσιμη με αυτή που επετεύχθη σε ενήλικες που λάμβαναν Δαρουναβίρη/ριτοναβίρη 600/100 mg δύο φορές την ημέρα (βλ. Δοσολογία).

Η φαρμακοκινητική της δαρουναβίρης σε συνδυασμό με ριτοναβίρη λαμβανόμενη μία φορά την ημέρα σε 12 παιδιατρικούς ασθενείς που δεν είχαν λάβει αντιρετροϊκή θεραπεία στο παρελθόν, ηλικίας 12 έως < 18 ετών και σωματικού βάρους τουλάχιστον 40 kg, έδειξε ότι το Δαρουναβίρη/ριτοναβίρη 800/100 mg μία φορά την ημέρα οδηγεί σε έκθεση στη δαρουναβίρη που ήταν συγκρίσιμη με αυτή που επετεύχθη σε ενήλικες που λάμβαναν Δαρουναβίρη/ριτοναβίρη 800/100 mg μία φορά την ημέρα. Ως εκ τούτου, η ίδια δοσολογία μία φορά την ημέρα μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε εφήβους με εμπειρία στη θεραπεία ηλικίας 12 έως < 18 ετών και σωματικού βάρους τουλάχιστον 40 kg χωρίς μεταλλάξεις που σχετίζονται με αντοχή στη δαρουναβίρη (DRV-RAMs)* και οι οποίοι έχουν HIV-1 RNA < 100.000 αντίγραφα/ml στο πλάσμα και αριθμό κυττάρων CD4+ ≥ 100 κύτταρα x 106/l (βλ. Δοσολογία).

• DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V και L89V

Η φαρμακοκινητική της δαρουναβίρης σε συνδυασμό με ριτοναβίρη λαμβανόμενη μία φορά την ημέρα σε 10 παιδιατρικούς ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία στη θεραπεία, ηλικίας 3 έως < 6 ετών και σωματικού βάρους τουλάχιστον 14 kg έως < 20 kg, έδειξε ότι οι δοσολογίες που βασίζονται στο βάρος οδηγούν σε έκθεση σε δαρουναβίρη που ήταν συγκρίσιμη με αυτή που επετεύχθη σε ενήλικες που λάμβαναν Δαρουναβίρη/ριτοναβίρη 800/100 mg μία φορά την ημέρα (βλ. Δοσολογία).

Επιπρόσθετα, το φαρμακοκινητικό μοντέλο και η προσομοίωση της έκθεσης σε δαρουναβίρη στους παιδιατρικούς ασθενείς του εύρους των ηλικιών 3 έως < 18 ετών επιβεβαίωσε την έκθεση σε δαρουναβίρη όπως παρατηρήθηκε στις κλινικές μελέτες και επέτρεψε την ταυτοποίηση των υπολογιζόμενων με βάση το βάρος δοσολογικών σχημάτων Δαρουναβίρη/ριτοναβίρης μία φορά την ημέρα για παιδιατρικούς ασθενείς που ζυγίζουν τουλάχιστον 15 kg και είτε δεν έχουν λάβει αντιρετροϊκή θεραπεία στο παρελθόν είτε έχουν εμπειρία στη θεραπεία χωρίς DRV-RAMs* και οι οποίοι έχουν HIV-1 RNA < 100.000 αντίγραφα/ml στο πλάσμα και αριθμό κυττάρων CD4 + ≥ 100 κύτταρα x 106/l (βλ. Δοσολογία).

• DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V και L89V

Η φαρμακοκινητική της δαρουναβίρης 800 mg συγχορηγούμενης με κομπισιστάτη 150 mg σε παιδιατρικούς ασθενείς έχει μελετηθεί σε 7 εφήβους ηλικίας 12 έως κάτω των 18 ετών με σωματικό βάρος τουλάχιστον 40 kg στη Μελέτη GS-US-216-0128. Η γεωμετρική μέση τιμή της έκθεσης σε εφήβους (AUCtau) ήταν παρόμοια για τη δαρουναβίρη και αυξημένη κατά 19% για τη κομπισιστάτη σε σύγκριση με τις εκθέσεις που επετεύχθησαν σε ενήλικες που έλαβαν δαρουναβίρη 800 mg συγχορηγούμενη με κομπισιστάτη 150 mg στη Μελέτη GS-US-216-0130. Η διαφορά που παρατηρήθηκε για την κομπισιστάτη δεν θεωρήθηκε κλινικά σχετική.

Ηλικιωμένοι Φαρμακοκινητική ανάλυση του πληθυσμού σε ασθενείς που έχουν μολυνθεί από HIV έδειξε ότι η φαρμακοκινητική της δαρουναβίρης δεν είχε σημαντική διαφορά στο ηλικιακό εύρος (18 έως 75 ετών) που αξιολογήθηκε σε ασθενείς που έχουν μολυνθεί από HIV (n=12, ηλικία  65 ετών) (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Παρόλα αυτά, μόνο περιορισμένα δεδομένα είναι διαθέσιμα για ασθενείς ηλικίας μεγαλύτερης των 65 ετών.

Φύλο Φαρμακοκινητική ανάλυση του πληθυσμού έδειξε ελαφρώς υψηλότερη έκθεση στη δαρουναβίρη (16,8%) στις γυναίκες σε σύγκριση με τους άντρες που έχουν μολυνθεί από HIV. Αυτή η διαφορά δεν είναι κλινικά σχετιζόμενη.

Νεφρική δυσλειτουργία Αποτελέσματα από μία μελέτη ισοζυγίου μάζας με 14C-δαρουναβίρη με ριτοναβίρη, έδειξαν ότι περίπου το 7,7% της χορηγηθείσας δόσης της δαρουναβίρης απεκκρίνεται στα ούρα αμεταβόλιστη. Παρόλο που η δαρουναβίρη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, φαρμακοκινητική ανάλυση του πληθυσμού έδειξε ότι η φαρμακοκινητική της δαρουναβίρης δεν επηρεάστηκε σημαντικά σε ασθενείς που έχουν μολυνθεί από HIV με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (CrCl μεταξύ 30 - 60 ml/min, n=20) (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις).

Ηπατική δυσλειτουργία Η δαρουναβίρη μεταβολίζεται και απομακρύνεται κυρίως από το ήπαρ. Σε μια μελέτη πολλαπλών δόσεων με Δαρουναβίρη συγχορηγούμενο με ριτοναβίρη (600/100 mg) δύο φορές την ημέρα, καταδείχθηκε ότι οι συνολικές συγκεντρώσεις στο πλάσμα της δαρουναβίρης σε άτομα με ήπια (Child-Pugh Κατηγορία A, n=8) και μέτρια (Child-Pugh Κατηγορία Β, n=8) ηπατική δυσλειτουργία ήταν συγκρίσιμες με αυτές των υγιών εθελοντών. Ωστόσο, οι συγκεντρώσεις της μη δεσμευμένης δαρουναβίρης ήταν περίπου 55% (Child-Pugh Κατηγορία A) και 100% (Child-Pugh Κατηγορία Β) υψηλότερες, αντίστοιχα. Η κλινική σημασία αυτής της αύξησης είναι άγνωστη και κατά συνέπεια το Δαρουναβίρη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή. Η επίδραση της σοβαρής ηπατικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική της δαρουναβίρης δεν έχει ακόμα μελετηθεί (βλ. Δοσολογία, Αντενδείξεις και Ειδικές προειδοποιήσεις).

Κύηση και μετά τον τοκετό Η έκθεση στην ολική δαρουναβίρη και στη ριτοναβίρη μετά την πρόσληψη δαρουναβίρης/ριτοναβίρης 600/100 mg δύο φορές την ημέρα και δαρουναβίρης/ριτοναβίρης 800/100 mg μία φορά την ημέρα ως μέρος ενός αντιρετροϊκού σχήματος ήταν γενικά χαμηλότερη κατά τη διάρκεια της κύησης συγκριτικά με μετά τον τοκετό. Ωστόσο, για τη μη δεσμευμένη (δηλαδή την ενεργή) δαρουναβίρη, οι φαρμακοκινητικές παράμετροι ήταν λιγότερο μειωμένες κατά τη διάρκεια της κύησης συγκριτικά με μετά τον τοκετό, εξαιτίας μιας αύξησης στο μη δεσμευμένο κλάσμα της δαρουναβίρης κατά τη διάρκεια της κύησης συγκριτικά με μετά τον τοκετό.

Σε γυναίκες που έλαβαν δαρουναβίρη/ριτοναβίρη 600/100 mg δύο φορές την ημέρα κατά τη διάρκεια του δεύτερου τριμήνου της κύησης, οι μέσες τιμές για το ίδιο άτομο των Cmax, AUC12h και Cmin της ολικής δαρουναβίρης ήταν κατά 28%, 26% και 26% χαμηλότερες αντίστοιχα, συγκριτικά με μετά τον τοκετό, κατά τη διάρκεια του τρίτου τριμήνου της κύησης, οι τιμές Cmax, AUC12h και Cmin της ολικής δαρουναβίρης ήταν κατά 18%, 16% χαμηλότερες και 2% υψηλότερη, αντίστοιχα, συγκριτικά με μετά τον τοκετό.

Σε γυναίκες που έλαβαν δαρουναβίρη/ριτοναβίρη 800/100 mg μία φορά την ημέρα κατά τη διάρκεια του δεύτερου τριμήνου της κύησης, οι μέσες τιμές για το ίδιο άτομο των Cmax, AUC24h και Cmin της ολικής δαρουναβίρης ήταν κατά 33%, 31% και 30% χαμηλότερες αντίστοιχα, συγκριτικά με μετά τον τοκετό. Κατά τη διάρκεια του τρίτου τριμήνου της κύησης, οι τιμές Cmax, AUC24h και Cmin της ολικής δαρουναβίρης ήταν κατά 29%, 32% και 50% χαμηλότερες, αντίστοιχα, συγκριτικά με μετά τον τοκετό.

Η θεραπεία με δαρουναβίρη/κομπισιστάτη 800/150 mg μία φορά την ημέρα κατά τη διάρκεια της κύησης οδηγεί σε χαμηλή έκθεση στη δαρουναβίρη. Στις γυναίκες που έλαβαν δαρουναβίρη/κομπισιστάτη κατά τη διάρκεια του δεύτερου τριμήνου της κύησης, οι μέσες τιμές της Cmax, της AUC24h και της Cmin της ολικής δαρουναβίρης για το ίδιο άτομο ήταν χαμηλότερες σε σύγκριση με αυτές μετά τον τοκετό κατά 49%, 56% και 92%, αντίστοιχα. Κατά τη διάρκεια του τρίτου τριμήνου της κύησης οι τιμές της Cmax, της AUC24h και της Cmin της ολικής δαρουναβίρης ήταν χαμηλότερες σε σύγκριση με μετά τον τοκετό κατά 37%, 50% και 89%, αντίστοιχα. Το μη δεσμευμένο κλάσμα επίσης μειώθηκε σημαντικά, συμπεριλαμβανομένης μείωσης κατά 90% περίπου των επιπέδων της Cmin. Η κύρια αιτία αυτών των χαμηλών τιμών έκθεσης είναι η σημαντική μείωση της έκθεσης στην κομπισιστάτη λόγω της σχετιζόμενης με την κύηση επαγωγής ενζύμων (βλ. παρακάτω).

Η έκθεση στην κομπισιστάτη ήταν χαμηλότερη κατά τη διάρκεια της κύησης, οδηγώντας ενδεχομένως σε υποβέλτιστη ενίσχυση της δαρουναβίρης. Κατά τη διάρκεια του δευτέρου τριμήνου της κύησης η Cmax, η AUC24h και η Cmin της κομπισιστάτης ήταν χαμηλότερες σε σύγκριση με μετά τον τοκετό κατά 50%, 63% και 83%, αντίστοιχα. Κατά τη διάρκεια του τρίτου τριμήνου της κύησης η Cmax, η AUC24h και η Cmin της κομπισιστάτης ήταν χαμηλότερες σε σύγκριση με μετά τον τοκετό κατά 27%, 49% και 83%, αντίστοιχα.