EZETIMIBE-SANDOZ — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Ezetimibe/Sandoz 10 mg δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε δισκίο περιέχει 10 mg εζετιμίμπης.

Έκδοχο με γνωστή δράση Κάθε δισκίο περιέχει 64,1 mg λακτόζης (ως μονοϋδρική).

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Δισκίο.

Λευκά έως σχεδόν λευκά, δισκία σχήματος οβάλ (7,4 mm x 4,0 mm) με χαραγμένο το «10» στην μία πλευρά και το «EZT» στην άλλη πλευρά.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Πρωτοπαθής υπερχοληστερολαιμία Το Ezetimibe/Sandoz, συγχορηγούμενο με έναν αναστολέα της ΗΜG-CoA αναγωγάσης (στατίνη), ενδείκνυται ως συμπληρωματική θεραπεία στη δίαιτα για τους ασθενείς με πρωτοπαθή (ετερόζυγο οικογενή και μη οικογενή) υπερχοληστερολαιμία, οι οποίοι δε ρυθμίζονται κατάλληλα λαμβάνοντας μόνο στατίνη.

Η μονοθεραπεία με Ezetimibe/Sandoz ενδείκνυται ως συμπληρωματική θεραπεία στη δίαιτα για τους ασθενείς με πρωτοπαθή (ετερόζυγο οικογενή και μη οικογενή) υπερχοληστερολαιμία, στους οποίους η αγωγή με στατίνη θεωρείται ακατάλληλη ή δεν είναι ανεκτή.

Πρόληψη Καρδιαγγειακών Επεισοδίων Το Ezetimibe/Sandoz, ενδείκνυται για τη μείωση του κινδύνου των καρδιαγγειακών επεισοδίων (βλ.

παράγραφο 5.1) σε ασθενείς με στεφανιαία νόσο (ΣΝ) και ιστορικό οξέος στεφανιαίου συνδρόμου (ΟΣΣ) όταν προστεθεί σε υπάρχουσα θεραπεία με στατίνη ή ως έναρξη θεραπείας συγχορηγούμενης με στατίνη.

Ομόζυγος Οικογενής Υπερχοληστερολαιμία (ΗοFH)

Το Ezetimibe/Sandoz, συγχορηγούμενο με στατίνη, ενδείκνυται ως συμπληρωματική θεραπεία στη δίαιτα για τους ασθενείς με ομόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία. Oι ασθενείς μπορεί επίσης να λαμβάνουν συμπληρωματικές θεραπείες (π.χ. αφαίρεση της LDL).

Ομόζυγος σιτοστερολαιμία (φυτοστερολαιμία)

Το Ezetimibe/Sandoz ενδείκνυται ως συμπληρωματική θεραπεία στη δίαιτα για τους ασθενείς με

ομόζυγο οικογενή σιτοστερολαιμία.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Ο ασθενής θα πρέπει να υποβάλλεται σε κατάλληλη υπολιπιδαιμική δίαιτα, την οποία θα πρέπει να συνεχίσει καθ’όλη τη θεραπεία με Ezetimibe/Sandoz.

Η οδός χορήγησης είναι από το στόμα. H συνιστώμενη δόση είναι ένα δισκίο Ezetimibe/Sandoz 10 mg ημερησίως. Το Ezetimibe/Sandoz μπορεί να χορηγηθεί οποιαδήποτε ώρα της ημέρας, με ή χωρίς τροφή.

Όταν το Ezetimibe/Sandoz προστίθεται σε μία αγωγή με στατίνη, θα πρέπει να συνεχίζεται είτε η ενδεικνυόμενη συνήθης αρχική δόση της συγκεκριμένης στατίνης ή η υψηλότερη δόση της στατίνης που έχει καθοριστεί ήδη. Σε αυτές τις συνθήκες, πρέπει να συμβουλευτείτε τις οδηγίες δοσολογίας γι’ αυτή τη συγκεκριμένη στατίνη.

Χρήση σε Ασθενείς με Στεφανιαία Νόσο και Ιστορικό Επεισοδίων ΟΣΣ Για σταδιακή μείωση των καρδιαγγειακών επεισοδίων σε ασθενείς με στεφανιαία νόσο και ιστορικό επεισοδίου ΟΣΣ, το Ezetimibe/Sandoz 10 mg μπορεί να χορηγηθεί με μία στατίνη με αποδεδειγμένο καρδιαγγειακό όφελος.

Συγχορήγηση με σκευάσματα που δεσμεύουν τα χολικά οξέα Η χορήγηση του Ezetimibe/Sandoz θα πρέπει να γίνεται είτε ≥2 ώρες πριν ή ≥4 ώρες μετά τη χορήγηση ενός σκευάσματος που δεσμεύει τα χολικά οξέα.

Ηλικιωμένοι Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας στους ηλικιωμένους ασθενείς (βλ. παράγραφο 5.2).

Η έναρξη της θεραπείας πρέπει να γίνεται κάτω από την επίβλεψη ενός ειδικού.

Παιδιά και έφηβοι ≥6 ετών: Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της εζετιμίμπης σε παιδιά ηλικίας 6 ως 17 ετών δεν έχουν αποδειχθεί. Τα μέχρι σήμερα διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στις ενότητες 4.4, 4.8, 5.1 και 5.2 αλλά καμία σύσταση για τη δοσολογία δε μπορεί να γίνει.

Όταν το Ezetimibe/Sandoz χορηγείται με μία στατίνη, πρέπει να συμβουλεύεστε τις οδηγίες δοσολογίας της στατίνης σε παιδιά.

Παιδιά <6 ετών: Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της Εζετιμίμπης σε παιδιά ηλικίας <6 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία Child-Pugh 5 έως 6).

Δε συνιστάται θεραπεία με Ezetimibe/Sandoz σε ασθενείς με μέτρια (βαθμολογία Child-Pugh 7 έως 9)

ή σοβαρή (βαθμολογία Child-Pugh >9) ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).

Νεφρική δυσλειτουργία Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2).

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Όταν το Ezetimibe/Sandoz συγχορηγείται με μία στατίνη, παρακαλείστε να συμβουλεύεστε την Περίληψη των Χαρακτηριστικών Προϊόντος (ΠΧΠ) του συγκεκριμένου φαρμακευτικού προϊόντος.

Η θεραπεία με Ezetimibe/Sandoz, συγχορηγούμενο με μία στατίνη, αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της κύησης και της γαλουχίας.

Το Ezetimibe/Sandoz, συγχορηγούμενο με μία στατίνη, αντενδείκνυται σε ασθενείς με ενεργό ηπατική νόσο ή ανεξήγητα επιμένουσες αυξήσεις των τρανσαμινασών του ορού.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Όταν το Ezetimibe/Sandoz συγχορηγείται με μία στατίνη, παρακαλείσθε να συμβουλεύεστε την Περίληψη των Χαρακτηριστικών του συγκεκριμένου φαρμακευτικού Προϊόντος (ΠΧΠ).

Ηπατικά ένζυμα Σε ελεγχόμενες δοκιμές συγχορήγησης σε ασθενείς που λαμβάνουν εζετιμίμπη με μία στατίνη παρατηρήθηκαν διαδοχικές αυξήσεις τρανσαμινασών (≥3 φορές το ανώτερο φυσιολογικό όριο [ULN]). Όταν το Ezetimibe/Sandoz συγχορηγείται με μία στατίνη, θα πρέπει να γίνονται έλεγχοι της ηπατικής λειτουργίας κατά την έναρξη της θεραπείας και σύμφωνα με τις συστάσεις για τη στατίνη (Βλ. παράγραφο 4.8).

Στην IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT), 18.144 ασθενείς με στεφανιαία νόσο (ΣΝ) και με ιστορικό επεισοδίου οξέος στεφανιαίου συνδρόμου (ΟΣΣ), τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν είτε εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη 10/40 mg ημερησίως (n=9.067), είτε σιμβαστατίνη 40 mg ημερησίως (n=9.077). Κατά τη διάρκεια της διάμεσης παρακολούθησης των 6 χρόνων, η συχνότητα εμφάνισης διαδοχικών αυξήσεων των τρανσαμινασών (> 3Χ φορές το ανώτερο φυσιολογικό όριο [ULN]) ήταν 2,5 % για την εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη και 2,3 % για τη σιμβαστατίνη (βλ. παράγραφο 4.8.).

Σε μία ελεγχόμενη κλινική μελέτη στην οποία περισσότεροι από 9000 ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν εζετιμίμπη 10 mg σε συνδυασμό με σιμβαστατίνη 20 mg ημερησίως (n = 4650) ή εικονικό φάρμακο (n = 4620), (διάμεση περίοδος παρακολούθησης 4,9 χρόνια), η συχνότητα εμφάνισης διαδοχικών αυξήσεων των τρανσαμινασών (> 3 X ULN) ήταν 0,7% για την εζετιμίμπη σε συνδυασμό με σιμβαστατίνη και 0,6% για το εικονικό φάρμακο (βλ. παράγραφο 4.8).

Σκελετικοί μύες Κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία της εζετιμίμπης, έχουν αναφερθεί περιπτώσεις μυοπάθειας και ραβδομυόλυσης.

Οι περισσότεροι ασθενείς, οι οποίοι παρουσίασαν ραβδομυόλυση λάμβαναν μία στατίνη ταυτόχρονα με εζετιμίμπη. Ωστόσο, πολύ σπάνια έχει αναφερθεί ραβδομυόλυση με εζετιμίμπη ως μονοθεραπεία και πολύ σπάνια με την προσθήκη της εζετιμίμπης σε άλλους παράγοντες, που είναι γνωστό ότι σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο για ραβδομυόλυση. Εάν υπάρχει υποψία για μυοπάθεια βάσει των

μυϊκών συμπτωμάτων ή είναι διαπιστωμένη με επίπεδα της κρεατινοφωσφοκινάσης (CPK) >10 φορές το ULN, το Ezetimibe/Sandoz, οποιαδήποτε στατίνη και οποιοσδήποτε από τους άλλους παράγοντες που λαμβάνει ο ασθενής ταυτόχρονα, πρέπει να διακοπεί αμέσως. Όλοι οι ασθενείς που αρχίζουν τη θεραπεία με Ezetimibe/Sandoz πρέπει να ενημερώνονται για τον κίνδυνο για μυοπάθεια και να αναφέρουν αμέσως οποιοδήποτε ανεξήγητο μυϊκό πόνο, ευαισθησία ή αδυναμία (βλ. παράγραφο 4.8).

Στην IMPROVE-IT, 18.144 ασθενείς με στεφανιαία νόσο (ΣΝ) και με ιστορικό επεισοδίου οξέος στεφανιαίου συνδρόμου (ΟΣΣ), τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη 10/40 mg ημερησίως (n=9.067) ή σιμβαστατίνη 40 mg ημερησίως (n=9.077). Κατά τη διάρκεια της διάμεσης παρακολούθησης των 6 χρόνων, η συχνότητα εμφάνισης μυοπάθειας ήταν 0,2 % για την εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη και 0,1 % για τη σιμβαστατίνη, όπου η μυοπάθεια ορίστηκε ως ανεξήγητη μυϊκή αδυναμία ή άλγος με τιμές της κρεατινικής κινάσης (CK) στον ορό ≥10 φορές του ανώτερου φυσιολογικού ορίου (ULN) ή με δύο διαδοχικές μετρήσεις της CK≥5 και <10 φορές ULN. Η συχνότητα εμφάνισης ραβδομυόλυσης ήταν 0,1 % για την εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη και 0,2 % για τη σιμβαστατίνη, όπου η ραβδομυόλυση ορίστηκε ως ανεξήγητη μυϊκή αδυναμία ή άλγος με τιμές της κρεατινικής κινάσης (CK) στον ορό ≥10 φορές του ανώτερου φυσιολογικού ορίου (ULN) με ένδειξη νεφρικής βλάβης, με τιμές CK ≥5 φορές ULN και <10 φορές ULN σε δύο διαδοχικές μετρήσεις με ένδειξη νεφρικής βλάβης ή με τιμές CK≥10.000 IU/l χωρίς ένδειξη νεφρικής βλάβης (βλ.

παράγραφο 4.8.).

Σε μια κλινική δοκιμή στην οποία περισσότεροι από 9000 ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν εζετιμίμπη 10 mg σε συνδυασμό με σιμβαστατίνη 20 mg ημερησίως (n = 4650) ή εικονικό φάρμακο (n = 4620) (διάμεση περίοδος παρακολούθησης 4,9 χρόνια), η συχνότητα εμφάνισης μυοπάθειας/ραβδομυόλυσης ήταν 0,2% για την εζετιμίμπη σε συνδυασμό με σιμβαστατίνη και 0,1% για το εικονικό φάρμακο (βλ. παράγραφο 4.8).

Το Ezetimibe/Sandoz δε συνιστάται σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, διότι δεν είναι γνωστή η επίδραση της αυξημένης έκθεσης σε εζετιμίμπη σε αυτούς τους ασθενείς (βλ.

παράγραφο 5.2).

Η αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της εζετιμίμπης σε ασθενείς ηλικίας 6 έως 10 ετών με ετερόζυγο οικογενή ή μη οικογενή υπερχοληστερολαιμία έχει αξιολογηθεί σε μία ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική δοκιμή 12-εβδομάδων. Οι επιδράσεις της εζετιμίμπης για περιόδους θεραπείας > 12 εβδομάδων δεν έχουν μελετηθεί σε αυτήν την ηλικιακή ομάδα (βλ. παραγράφους 4.2, 4.8, 5.1 και 5.2).

Η εζετιμίμπη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς ηλικίας μικρότερης των 6 ετών (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.8).

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της εζετιμίμπης όταν συγχορηγείται με σιμβαστατίνη σε ασθενείς ηλικίας 10 έως 17 ετών με ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία έχει αξιολογηθεί σε μία ελεγχόμενη κλινική δοκιμή σε έφηβα αγόρια (στάδιο Tanner ΙΙ ή άνω) και σε κορίτσια που ήταν τουλάχιστον ένα έτος μετά την εμμηναρχή.

Σ' αυτή την περιορισμένη ελεγχόμενη μελέτη, δεν υπήρξε γενικά ανιχνεύσιμη επίδραση στην ανάπτυξη ή στη σεξουαλική ωρίμανση σε έφηβα αγόρια ή κορίτσια ή οποιαδήποτε επίδραση στη διάρκεια του κύκλου της εμμήνου ρύσεως στα κορίτσια. Ωστόσο, οι επιδράσεις της εζετιμίμπης για μία περίοδο θεραπείας >33 εβδομάδων στην ανάπτυξη και τη σεξουαλική ωρίμανση, δεν έχουν μελετηθεί (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.8).

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Ezetimibe/Sandoz όταν συγχορηγείται με δόσεις σιμβαστατίνης πάνω από 40 mg ημερησίως δεν έχουν μελετηθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 10 έως 17 ετών.

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Ezetimibe/Sandoz όταν συγχορηγείται με σιμβαστατίνη δεν έχουν μελετηθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς ≤ 10 ετών (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.8).

Η μακροχρόνια αποτελεσματικότητα της θεραπείας με Ezetimibe/Sandoz σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 17 ετών, για τη μείωση της νοσηρότητας και της θνησιμότητας στην ενήλικη ζωή δεν έχει μελετηθεί.

Φιβράτες Δεν έχει τεκμηριωθεί η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Ezetimibe/Sandoz όταν χορηγείται μαζί με φιβράτες.

Εάν υπάρχει υποψία για χολολιθίαση σε ασθενή που λαμβάνει Ezetimibe/Sandoz και φαινοφιβράτη, ενδείκνυται έλεγχος της χοληδόχου κύστης και αυτή η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί (βλ.

παραγράφους 4.5 και 4.8).

Κυκλοσπορίνη Θα πρέπει να δίδεται προσοχή κατά την έναρξη της θεραπείας με Ezetimibe/Sandoz στη ρύθμιση της κυκλοσπορίνης. Οι συγκεντρώσεις της κυκλοσπορίνης πρέπει να ελέγχονται σε ασθενείς που λαμβάνουν Ezetimibe/Sandoz και κυκλοσπορίνη (βλ. παράγραφο 4.5).

Αντιπηκτικά Εάν το Ezetimibe/Sandoz προστεθεί στη θεραπεία με βαρφαρίνη, κάποιο άλλο κουμαρινικό αντιπηκτικό ή φλουϊνδιόνη, η Διεθνής Ομαλοποιημένη Σχέση (INR) θα πρέπει να ελέγχεται κατάλληλα (βλ. παράγραφο 4.5).

Έκδοχα Το Ezetimibe/Sandoz περιέχει νάτριο και λακτόζη.

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ολική ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Σε προκλινικές μελέτες, έχει καταδειχθεί ότι η εζετιμίμπη δεν επάγει τα ένζυμα του κυτοχρώματος P450 που μεταβολίζουν τα φάρμακα. Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ της εζετιμίμπης και των φαρμακευτικών προϊόντων που είναι γνωστό ότι μεταβολίζονται από τα κυτοχρώματα P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 και 3Α4 ή την Ν- ακετυλοτρανσφεράση.

Σε κλινικές μελέτες αλληλεπίδρασης, η εζετιμίμπη δεν έχει επίδραση στη φαρμακοκινητική της δαψόνης, της δεξτρομεθορφάνης, της διγοξίνης, των από στόματος αντισυλληπτικών (της αιθυνυλοιστραδιόλης και της λεβονοργεστρέλης), της γλιπιζίδης, της τολβουταμίδης ή της μιδαζολάμης, κατά τη διάρκεια της συγχορήγησης. Η σιμετιδίνη, όταν συγχορηγείται με εζετιμίμπη, δεν έχει επίδραση στη βιοδιαθεσιμότητα της εζετιμίμπης.

Aντιόξινα Ταυτόχρονη χορήγηση με αντιόξινα μείωσε τον ρυθμό απορρόφησης της εζετιμίμπης αλλά δεν είχε καμία επίδραση στη βιoδιαθεσιμότητα της εζετιμίμπης. O μειωμένος αυτός ρυθμός απορρόφησης δε θεωρείται κλινικά σημαντικός.

Χολεστυραμίνη Ταυτόχρονη χορήγηση με χολεστυραμίνη μείωσε τη μέση επιφάνεια κάτω από την καμπύλη (AUC)

της συνολικής εζετιμίμπης (εζετιμίμπη + γλυκουρονίδιο της εζετιμίμπης) περίπου 55%. Η σταδιακή μείωση της χοληστερόλης χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών (LDL-C) λόγω της προσθήκης του Ezetimibe/Sandoz στη χολεστυραμίνη μπορεί να περιορισθεί από αυτή την αλληλεπίδραση (βλ.

παράγραφο 4.2).

Φιβράτες Σε ασθενείς που λαμβάνουν φαινοφιβράτη και Ezetimibe/Sandoz, οι γιατροί πρέπει να είναι ενήμεροι ότι υπάρχει πιθανός κίνδυνος χολολιθίασης και νόσου της χοληδόχου κύστης (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8).

Εάν υπάρχει υποψία για χολολιθίαση σε ασθενή που λαμβάνει Ezetimibe/Sandoz και φαινοφιβράτη, ενδείκνυται έλεγχος της χοληδόχου κύστης και αυτή η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί (βλ.

παράγραφο 4.8).

Ταυτόχρονη χορήγηση με φαινοφιβράτη ή γεμφιβροζίλη αύξησε μετρίως τις συγκεντρώσεις της συνολικής εζετιμίμπης (περίπου κατά 1,5 και 1,7 φορές αντίστοιχα).

Η συγχορήγηση του Ezetimibe/Sandoz με άλλες φιβράτες δεν έχει μελετηθεί.

Οι φιβράτες μπορεί να αυξήσουν την απέκκριση της χοληστερόλης στη χολή, με αποτέλεσμα την εμφάνιση χολολιθίασης. Σε μελέτες με πειραματόζωα, η εζετιμίμπη μερικές φορές αύξησε τη χοληστερόλη στη χολή της χοληδόχου κύστης, αλλά όχι σε όλα τα είδη ζώων (βλ. παράγραφο 5.3).

Δεν μπορεί να αποκλεισθεί κίνδυνος για λιθογένεση σχετιζόμενος με τη θεραπευτική χρήση του Ezetimibe/Sandoz.

Στατίνες Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις όταν η εζετιμίμπη συγχορηγήθηκε με ατορβαστατίνη, σιμβαστατίνη, πραβαστατίνη, λοβαστατίνη, φλουβαστατίνη ή ροσουβαστατίνη.

Κυκλοσπορίνη Σε μία μελέτη οκτώ ασθενών μετά από μεταμόσχευση νεφρού, με κάθαρση κρεατινίνης >50 mL/min σε σταθερή δόση κυκλοσπορίνης, μία εφάπαξ δόση 10 mg εζετιμίμπης οδήγησε σε αύξηση κατά 3,4 φορές (εύρος από 2,3 έως 7,9 φορές) της μέσης τιμής AUC για τη συνολική εζετιμίμπη σε σύγκριση με ένα υγιή πληθυσμό ελέγχου, που έλαβε μόνο εζετιμίμπη, από μία άλλη μελέτη (n=17). Σε μία διαφορετική μελέτη, ένας ασθενής με μεταμόσχευση νεφρού με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία που λάμβανε κυκλοσπορίνη και πολλαπλά άλλα φαρμακευτικά προϊόντα, παρουσίασε μεγαλύτερη έκθεση κατά 12 φορές στη συνολική εζετιμίμπη σε σύγκριση ταυτόχρονα με τους μάρτυρες που έλαβαν μόνο εζετιμίμπη. Σε μία διασταυρούμενη μελέτη δύο περιόδων σε δώδεκα υγιή άτομα, η ημερήσια χορήγηση 20 mg εζετιμίμπης για 8 ημέρες με μία εφάπαξ δόση 100 mg κυκλοσπορίνης κατά την ημέρα 7 οδήγησε σε μέση αύξηση κατά 15% στην καμπύλη AUC της κυκλοσπορίνης (εύρος 10% μείωση έως 51% αύξηση) σε σύγκριση με μία εφάπαξ δόση 100 mg μόνο κυκλοσπορίνης. Δεν έχει διεξαχθεί ελεγχόμενη μελέτη σχετικά με την επίδραση της συγχορήγησης της εζετιμίμπης και της έκθεσης στην κυκλοσπορίνη σε ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού. Συνιστάται προσοχή κατά την έναρξη της θεραπείας με Ezetimibe/Sandoz στη ρύθμιση της κυκλοσπορίνης. Οι συγκεντρώσεις της κυκλοσπορίνης πρέπει να ελέγχονται σε ασθενείς που λαμβάνουν Ezetimibe/Sandoz και κυκλοσπορίνη (βλ. παράγραφο 4.4).

Αντιπηκτικά Η ταυτόχρονη χορήγηση της εζετιμίμπης (10 mg μία φορά ημερησίως) δεν έχει σημαντική επίδραση στη βιοδιαθεσιμότητα της βαρφαρίνης και του χρόνου προθρομβίνης σε μία μελέτη δώδεκα υγιών ενηλίκων ανδρών. Ωστόσο, έχουν γίνει αναφορές μετά την κυκλοφορία για αυξημένη Διεθνή Ομαλοποιημένη Σχέση (INR) σε ασθενείς στους οποίους στη θεραπεία με εζετιμίμπη προστέθηκε βαρφαρίνη ή φλουϊνδιόνη. Εάν το Ezetimibe/Sandoz προστεθεί στη θεραπεία με βαρφαρίνη, κάποιο άλλο κουμαρινικό αντιπηκτικό ή φλουϊνδιόνη, η Διεθνής Ομαλοποιημένη Σχέση (INR) θα πρέπει να ελέγχεται κατάλληλα (βλ. παράγραφο 4.4).

Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Η συγχορήγηση του Ezetimibe/Sandoz με μία στατίνη αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της κύησης και της γαλουχίας (βλ. παράγραφο 4.3), παρακαλείστε να συμβουλευτείτε την ΠΧΠ της συγκεκριμένης στατίνης.

Κύηση Το Ezetimibe/Sandoz δε θα πρέπει να χορηγείται σε εγκύους παρά μόνο εάν είναι σαφώς απαραίτητο.

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά στοιχεία για τη χρήση της εζετιμίμπης κατά τη διάρκεια της κύησης.

Σε μελέτες σε ζώα για τη χρήση της εζετιμίμπης ως μονοθεραπεία δεν εμφανίστηκαν άμεσες ή έμμεσες επιβλαβείς επιδράσεις κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, της ανάπτυξης του εμβρύου, του τοκετού ή της ανάπτυξης μετά τον τοκετό (βλ. παράγραφο 5.3).

Θηλασμός Το Ezetimibe/Sandoz δε θα πρέπει να χορηγείται κατά τη γαλουχία. Μελέτες σε αρουραίους έδειξαν ότι η εζετιμίμπη απεκκρίνεται στο γάλα. Δεν είναι γνωστό αν η εζετιμίμπη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα.

Γονιμότητα Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα από κλινικές δοκιμές σχετικά με τις επιδράσεις της εζετιμίμπης στην γονιμότητα στους ανθρώπους. Η εζετιμίμπη δεν έχει καμία επίδραση στη γονιμότητα των αρσενικών ή θηλυκών αρουραίων (βλ. παράγραφο 5.3).

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Ωστόσο, όταν οδηγείτε οχήματα ή χειρίζεστε μηχανήματα, πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι έχει αναφερθεί ζάλη.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Κατάλογος σε μορφή πίνακα των ανεπιθύμητων ενεργειών (κλινικές μελέτες και εμπειρία μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου)

Σε κλινικές μελέτες διάρκειας έως 112 εβδομάδων, χορηγήθηκε μόνο εζετιμίμπη 10 mg ημερησίως σε 2.396 ασθενείς, με μία στατίνη σε 11.308 ασθενείς ή με φαινοφιβράτη σε 185 ασθενείς. Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις ήταν συνήθως ήπιες και παροδικές. H συνολική συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν παρόμοια μεταξύ της εζετιμίμπης και του εικονικού φαρμάκου (placebo). Παρομοίως, το ποσοστό διακοπής λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν συγκρίσιμο μεταξύ εζετιμίμπης και placebo.

Η εζετιμίμπη χορηγούμενη ως μονοθεραπεία ή συγχορηγούμενο με μία στατίνη

Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες αντιδράσεις παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εζετιμίμπη (N=2.396) και με μεγαλύτερη συχνότητα από ότι με το εικονικό φάρμακο (N=1.159) ή σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εζετιμίμπη συγχορηγούμενη με μία στατίνη (N=11.308) και με μεγαλύτερη συχνότητα από ότι μόνο με μία στατίνη (N=9.361). Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου προήλθαν από αναφορές που περιέχουν εζετιμίμπη, είτε χορηγούμενη ως μονοθεραπεία ή μαζί με μία στατίνη.

Οι συχνότητες ορίζονται ως: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000) και μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Συγχορήγηση εζετιμίμπης με φαινοφιβράτη Διαταραχές του γαστρεντερικού: κοιλιακό άλγος (συχνή).

Σε μία πολυκεντρική, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, κλινική μελέτη σε ασθενείς με μικτή υπερλιπιδαιμία, 625 ασθενείς έλαβαν θεραπεία για έως 12 εβδομάδες και 576 ασθενείς για έως 1 έτος. Σ’ αυτή τη μελέτη, 172 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εζετιμίμπη και φαινοφιβράτη ολοκλήρωσαν θεραπεία 12 εβδομάδων και 230 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εζετιμίμπη και φαινοφιβράτη (συμπεριλαμβανομένων 109 που έλαβαν μόνο εζετιμίμπη κατά τις πρώτες 12 εβδομάδες) ολοκλήρωσαν θεραπεία 1 έτους. Η μελέτη αυτή δε σχεδιάσθηκε για να συγκρίνει ομάδες θεραπείας για ασυνήθη συμβάντα. Τα ποσοστά επίπτωσης (95% CΙ) για κλινικά σημαντικές αυξήσεις (>3 X ULN, διαδοχικά) των τρανσαμινασών του ορού ήταν 4,5% (1,9, 8,8) και 2,7% (1,2, 5,4) για τη μονοθεραπεία με φαινοφιβράτη και εζετιμίμπη συγχορηγούμενη με φαινοφιβράτη αντιστοίχως, αναπροσαρμοσμένη στην έκθεση στη θεραπεία. Τα αντίστοιχα ποσοστά επίπτωσης για

χολοκυστεκτομή ήταν 0,6% (0,0, 3,1) και 1,7% ( 0,6, 4,0) για τη μονοθεραπεία με φαινοφιβράτη και για εζετιμίμπη συγχορηγούμενη με φαινοφιβράτη, αντίστοιχα (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5).

Παιδιατρικός πληθυσμός (ηλικίας 6 έως 17 ετών)

Σε μία μελέτη που περιλάμβανε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 6 έως 10 ετών) με ετερόζυγο οικογενή ή μη-οικογενή υπερχοληστερολαιμία (n = 138), παρατηρήθηκαν αυξήσεις της ALT και/ή AST (≥3 X ULN, διαδοχικά) στο 1,1% (1 ασθενής) των ασθενών στην ομάδα εζετιμίμπης σε σύγκριση με 0% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Δεν υπήρχαν αυξήσεις της CPK (≥10 X ULN).

Δεν έχουν αναφερθεί περιστατικά μυοπάθειας.

Σε μία ξεχωριστή μελέτη που περιλάμβανε εφήβους ασθενείς (ηλικίας 10 έως 17 ετών) με ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία (n = 248), παρατηρήθηκαν αυξήσεις της ALT και/ή AST (≥3 X ULN, διαδοχικά) στο 3% (4 ασθενείς) των ασθενών στην ομάδα εζετιμίμπης/σιμβαστατίνης σε σύγκριση με 2% (2 ασθενείς) στην ομάδα σιμβαστατίνης ως μονοθεραπεία. Αντιστοίχως τα ποσοστά ήταν 2% (2 ασθενείς) και 0% όσον αφορά στην αύξηση της CPK (≥10 X ULN). Δεν έχουν αναφερθεί περιστατικά μυοπάθειας.

Αυτές οι δοκιμές δεν ήταν κατάλληλες για σύγκριση όσον αφορά σπάνιες ανεπιθύμητες αντιδράσεις.

Ασθενείς με Στεφανιαία Νόσο και με Ιστορικό Επεισοδίου Οξέος Στεφανιαίου Συνδρόμου (ΟΣΣ)

Στη μελέτη IMPROVE-IT (βλ. παράγραφο 5.1), όπου συμμετείχαν 18.144 ασθενείς που έλαβαν είτε εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη 10/40 mg (n=9.067, από τους οποίους στο 6 % έγινε τιτλοποίηση προς τα πάνω σε εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη 10/80 mg), είτε σιμβαστατίνη 40 mg (n=9.077, από τους οποίους στο 27 % έγινε τιτλοποίηση προς τα πάνω σε σιμβαστατίνη 80 mg), τα προφίλ ασφάλειας ήταν παρόμοια κατά τη διάμεση περίοδο παρακολούθησης των 6,0 χρόνων. Τα ποσοστά διακοπής θεραπείας λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν 10,6 % σε ασθενείς που έλαβαν εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη και 10,1 % σε ασθενείς που έλαβαν σιμβαστατίνη. Η συχνότητα εμφάνισης μυοπάθειας ήταν 0,2 % για την εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη και 0,1 % για τη σιμβαστατίνη, όπου η μυοπάθεια ορίστηκε ως ανεξήγητη μυϊκή αδυναμία ή άλγος με τιμές της κρεατινικής κινάσης (CK)

στον ορό ≥10 φορές του ανώτερου φυσιολογικού ορίου (ULN) ή με δύο διαδοχικές μετρήσεις της CK≥5 και <10 φορές ULN. Η συχνότητα εμφάνισης ραβδομυόλυσης ήταν 0,1 % για την εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη και 0,2 % για τη σιμβαστατίνη, όπου η ραβδομυόλυση ορίστηκε ως ανεξήγητη μυϊκή αδυναμία ή άλγος με τιμές της κρεατινικής κινάσης (CK) στον ορό ≥10 φορές ULN με ένδειξη νεφρικής βλάβης, με τιμές CK ≥5 φορές ULN και <10 φορές ULN σε δύο διαδοχικές μετρήσεις με ένδειξη νεφρικής βλάβης ή με τιμές CK≥10.000 IU/l χωρίς ένδειξη νεφρικής βλάβης. Η συχνότητα εμφάνισης διαδοχικών αυξήσεων των τρανσαμινασών (≥3 Χ ULN) ήταν 2,5 % για την εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη και 2,3 % για τη σιμβαστατίνη (βλ. παράγραφο 4.4.). Ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με τη χοληδόχο κύστη αναφέρθηκαν στο 3,1 % έναντι του 3,5 % των ασθενών που ορίστηκε να λάβουν εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη και σιμβαστατίνη αντίστοιχα. Η συχνότητα εισαγωγής σε νοσοκομείο λόγω χολοκυστεκτομής ήταν 1,5 % και στις δύο θεραπευτικές ομάδες.

Καρκίνος (που ορίστηκε ως οποιαδήποτε νέα κακοήθεια) διαγνώστηκε κατά τη διάρκεια της δοκιμής στο 9,4 % έναντι του 9,5 % αντίστοιχα.

Ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο Στη Μελέτη της Καρδιακής και Νεφρικής Προστασίας (Study of Heart and Renal Protection, SHARP)

(βλ. παράγραφο 5.1), όπου συμμετείχαν περισσότεροι από 9000 ασθενείς οι οποίοι έλαβαν σταθερή δόση συνδυασμού 10 mg εζετιμίμπης με σιμβαστατίνη 20 mg ημερησίως ( n = 4650 ) ή εικονικό φάρμακο (n = 4620), τα προφίλ ασφάλειας ήταν συγκρίσιμα κατά τη διάμεση περίοδο παρακολούθησης των 4,9 χρόνων. Σε αυτή τη δοκιμή, καταγράφηκαν μόνο σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες και διακοπή θεραπείας λόγω οποιασδήποτε ανεπιθύμητης ενέργειας. Οι ρυθμοί διακοπής θεραπείας λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν συγκρίσιμοι (10,4 % στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εζετιμίμπη σε συνδυασμό με σιμβαστατίνη, 9,8 % στους ασθενείς που έλαβαν εικονικό

φάρμακο). Η συχνότητα εμφάνισης μυοπάθειας /ραβδομυόλυσης ήταν 0,2 % σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εζετιμίμπη σε συνδυασμό με σιμβαστατίνη και 0,1 % σε ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Διαδοχικές αυξήσεις των τρανσαμινασών ( > 3Χ ULN) εμφανίστηκαν στο 0,7 % των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με εζετιμίμπη σε συνδυασμό με σιμβαστατίνη σε σύγκριση με το 0,6 % των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο (βλ. παράγραφο 4.4). Σε αυτή τη δοκιμή, δεν υπήρξαν στατιστικά σημαντικές αυξήσεις στη συχνότητα των προκαθορισμένων ανεπιθύμητων ενεργειών, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου (9,4 % για την εζετιμίμπη σε συνδυασμό με σιμβαστατίνη, 9,5 % για το εικονικό φάρμακο), ηπατίτιδα, χολοκυστεκτομή ή επιπλοκές χολόλιθων ή παγκρεατίτιδα.

Εργαστηριακές τιμές Σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές μονοθεραπείας, η συχνότητα σημαντικών κλινικά αυξήσεων στις τρανσαμινάσες του ορού (ALT και/ή AST ≥3 X ULN, διαδοχικά) ήταν παρόμοια μεταξύ της εζετιμίμπης (0,5%) και του εικονικού φαρμάκου (0,3%). Σε δοκιμές συγχορήγησης, η συχνότητα ήταν 1,3% για ασθενείς στους οποίους συγχορηγήθηκε εζετιμίμπη με μία στατίνη και 0,4% για ασθενείς που έλαβαν θεραπεία μόνο με μία στατίνη. Αυτές οι αυξήσεις ήταν γενικά ασυμπτωματικές, δε σχετίζονταν με χολόσταση και επανέρχονταν στα αρχικά επίπεδα μετά τη διακοπή της θεραπείας ή με τη συνεχιζόμενη θεραπεία. (Βλ. παράγραφο 4.4).

Σε κλινικές δοκιμές, τιμές CPK >10 X ULN αναφέρθηκαν για 4 από τους 1.674 ασθενείς (0,2%)

στους οποίους χορηγήθηκε μόνο εζετιμίμπη, έναντι 1 από τους 786 ασθενείς (0,1%) στους οποίους χορηγήθηκε placebo, και για 1 από 917 ασθενείς (0,1%) στους οποίους συγχορηγήθηκε εζετιμίμπη και μία στατίνη έναντι 4 από 929 ασθενείς (0,4%) στους οποίους χορηγήθηκε μόνο μία στατίνη. Δεν παρουσιάσθηκε επιπλέον μυοπάθεια ή ραβδομυόλυση που να σχετίζεται με εζετιμίμπη σε σύγκριση με αντίστοιχη ομάδα ελέγχου (placebo ή μόνο μία στατίνη). (Βλ. παράγραφο 4.4).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς: Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα. Τηλ: + 30 21 32040380/337, Φαξ: + 30 21 06549585, Ιστότοπος: http://www.eof.gr.

4.9 Υπερδοσολογία

Σε κλινικές μελέτες, η χορήγηση της εζετιμίμπης 50 mg/ημέρα σε 15 υγιή άτομα έως 14 ημέρες ή 40 mg/ημέρα σε 18 ασθενείς με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία έως 56 ημέρες, ήταν γενικά καλά ανεκτή. Στα ζώα δεν παρατηρήθηκε τοξικότητα μετά από εφάπαξ δόσεις χορηγούμενες από το στόμα των 5.000 mg/kg εζετιμίμπης σε αρουραίους και σε ποντίκια και 3.000 mg/kg σε σκύλους.

Έχουν αναφερθεί μερικές περιπτώσεις υπερδοσολογίας με εζετιμίμπη: οι περισσότερες δεν έχουν συσχετισθεί με ανεπιθύμητες ενέργειες. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν δεν ήταν σοβαρές. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, θα πρέπει να ληφθούν συμπτωματικά και υποστηρικτικά μέτρα.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Άλλοι παράγοντες που τροποποιούν τα λιπίδια, κωδικός ATC:

C10AX09

Μηχανισμός δράσης Το Ezetimibe/Sandoz ανήκει σε μία νέα κατηγορία σκευασμάτων τα οποία ελαττώνουν τα λιπίδια που αναστέλλουν επιλεκτικά την εντερική απορρόφηση της χοληστερόλης και των συναφών φυτικών στερολών. Το Ezetimibe/Sandoz είναι ενεργό χορηγούμενο από το στόμα και έχει μηχανισμό δράσης που διαφέρει από άλλες κατηγορίες σκευασμάτων που μειώνουν τη χοληστερόλη (π.χ. στατίνες, ενώσεις που δεσμεύουν τα χολικά οξέα [ρητίνες], παράγωγα ινικού οξέος και φυτικές στανόλες). Ο μοριακός στόχος της εζετιμίμπης είναι ο μεταφορέας στερολών, Niemann-Pick Cl-Like 1 (NPC1L1)

που είναι υπεύθυνος για την εντερική απορρόφηση της χοληστερόλης και των φυτοστερολών.

Η εζετιμίμπη εντοπίζεται στις ψηκτροειδείς παρυφές του λεπτού εντέρου και αναστέλλει την απορρόφηση της χοληστερόλης, οδηγώντας σε μείωση της προσαγόμενης εντερικής χοληστερόλης στο ήπαρ. Οι στατίνες μειώνουν τη σύνθεση της χοληστερόλης στο ήπαρ και από κοινού, οι δύο αυτοί διαφορετικοί μηχανισμοί παρέχουν συμπληρωματικά μείωση της χοληστερόλης. Σε μία κλινική μελέτη 2 εβδομάδων σε 18 υπερχοληστερολαιμικούς ασθενείς, η εζετιμίμπη ανέστειλε την απορρόφηση της εντερικής χοληστερόλης κατά 54% σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Έχει διεξαχθεί μία σειρά προκλινικών μελετών για να προσδιορισθεί η εκλεκτικότητα της εζετιμίμπης στην αναστολή της απορρόφησης της χοληστερόλης. Η εζετιμίμπη ανέστειλε την απορρόφηση της [14C] χοληστερόλης χωρίς καθόλου επίδραση στην απορρόφηση των τριγλυκεριδίων, των λιπαρών οξέων, των χολικών οξέων, της προγεστερόνης, της αιθυνυλοιστραδιόλης ή των λιποδιαλυτών βιταμινών Α και D.

Σύμφωνα με επιδημιολογικές μελέτες, έχει τεκμηριωθεί ότι η καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνησιμότητα έχουν ανάλογη συσχέτιση με τα επίπεδα της ολικής χοληστερόλης-C και της LDL-C και αντιστρόφως ανάλογη με τα επίπεδα της HDL-C.

Η χορήγηση εζετιμίμπης με στατίνη είναι αποτελεσματική στη μείωση του κινδύνου καρδιαγγειακών επεισοδίων σε ασθενείς με στεφανιαία νόσο και ιστορικό επεισοδίου ΟΣΣ.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες, η εζετιμίμπη, είτε ως μονοθεραπεία είτε συγχορηγούμενο με στατίνη μείωσε σημαντικά την ολική χοληστερόλη (ολική-C), τη χοληστερόλη χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών (LDL-C), την απολιποπρωτεΐνη Β (Apo B) και τα τριγλυκερίδια (TG) και αύξησε τη χοληστερόλη υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών (HDL-C) σε ασθενείς με υπερχοληστερολαιμία.

Πρωτοπαθής υπερχοληστερολαιμία Σε μία διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη διάρκειας 8 εβδομάδων, 769 ασθενείς με υπερχοληστερολαιμία που ήδη λάμβαναν μονοθεραπεία με στατίνη και δεν είχαν επιτύχει τον στόχο στη μείωση της LDL-C (2,6 έως 4,1 mmol/L [100 ως 160 mg/dL], ανάλογα με τα αρχικά χαρακτηριστικά) σύμφωνα με το πρόγραμμα Νational Cholesterol Education Program (NCEP)

τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν είτε εζετιμίμπη 10 mg είτε placebo επιπροσθέτως στην υπάρχουσα θεραπεία με στατίνη.

Μεταξύ των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με στατίνη, και που δε βρίσκονται στον στόχο LDL-C στην έναρξη της μελέτης (~82%), σημαντικά περισσότεροι ασθενείς, οι οποίοι τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν εζετιμίμπη, πέτυχαν τον στόχο LDL-C στο τέλος της μελέτης, σε σύγκριση με τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν placebo, στο 72% και 19% αντιστοίχως. Οι αντίστοιχες μειώσεις της LDL-C ήταν σημαντικά διαφορετικές (25% και 4% για την εζετιμίμπη έναντι του εικονικού φαρμάκου, αντιστοίχως). Επιπρόσθετα, η εζετιμίμπη προστιθέμενη στην τρέχουσα θεραπεία με στατίνη, μείωσε σημαντικά την ολική χοληστερόλη (ολική-C), την Apo B, τα τριγλυκερίδια (ΤG) και

αύξησε την HDL-C, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Η εζετιμίμπη ή το εικονικό φάρμακο προστιθέμενα στη θεραπεία με στατίνες μείωσαν τη διάμεση C-αντιδρώσα πρωτεΐνη κατά 10% ή κατά 0% από την αρχική τιμή, αντιστοίχως.

Σε δύο διπλά-τυφλές, τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, 12 εβδομάδων μελέτες σε 1.719 ασθενείς με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία, η εζετιμίμπη 10 mg μείωσε σημαντικά την ολική χοληστερόλη (ολική-C (13%)), την LDL-C (19%), την Apo B (14%) και τα TG (8%) και αύξησε την HDL-C (3%) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Επιπρόσθετα, η εζετιμίμπη δεν είχε καμία επίδραση στις συγκεντρώσεις στο πλάσμα των λιποδιαλυτών βιταμινών Α, D και E, καμία επίδραση στον χρόνο προθρομβίνης και, όπως και άλλοι υπολιπιδαιμικοί παράγοντες, δεν επηρέασε την παραγωγή των στεροειδών ορμονών του φλοιού των επινεφριδίων.

Σε μία πολυκεντρική, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη κλινική μελέτη (ENHANCE), 720 ασθενείς με ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν εζετιμίμπη 10 mg σε συνδυασμό με σιμβαστατίνη 80 mg (n = 357) ή σιμβαστατίνη 80 mg (n = 363) για 2 χρόνια. Ο πρωταρχικός σκοπός της μελέτης ήταν να ερευνήσει την επίδραση της θεραπείας συνδυασμού εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη στο πάχος του έσω-μέσου χιτώνα της καρωτιδικής αρτηρίας (IMT) σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία με σιμβαστατίνη. Η επίδραση αυτού του ενδιάμεσου δείκτη στην καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνησιμότητα δεν έχει ακόμα αποδειχθεί.

Το πρωταρχικό τελικό σημείο, η αλλαγή στο μέσο ΙΜΤ των έξι τμημάτων της καρωτίδας, δε διέφερε σημαντικά (p=0,29) μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας όπως μετρήθηκε μέσω του υπερηχογραφήματος B-mode. Με εζετιμίμπη 10 mg σε συνδυασμό με σιμβαστατίνη 80 mg ή μόνο σιμβαστατίνη 80 mg, το πάχος του έσω-μέσου χιτώνα αυξήθηκε κατά 0,0111 mm και 0,0058 mm αντιστοίχως, καθ' όλη τη 2ετή διάρκεια της μελέτης (αρχική μέση τιμή ΙΜΤ της καρωτίδας 0,68 mm και 0,69 mm αντιστοίχως.

Η εζετιμίμπη 10 mg σε συνδυασμό με σιμβαστατίνη 80 mg μείωσε σημαντικά περισσότερο την LDL- C, την ολική-C, την Apo B, και τα TG, από ότι η σιμβαστατίνη 80 mg. Το ποσοστό αύξησης της HDL-C ήταν παρόμοιο και στις δύο θεραπευτικές ομάδες. Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις που αναφέρθηκαν για την εζετιμίμπη 10 mg σε συνδυασμό με σιμβαστατίνη 80 mg ήταν σύμφωνα με το γνωστό προφίλ ασφάλειάς τους.

Παιδιατρικός Πληθυσμός Σε μία πολυκεντρική, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη μελέτη, 138 ασθενείς (59 αγόρια και 79 κορίτσια), ηλικίας 6 έως 10 ετών (μέση ηλικία 8,3 ετών) με ετερόζυγο οικογενή ή μη οικογενή υπερχοληστερολαιμία (ΗeFH) με αρχικά επίπεδα LDL-C μεταξύ 3,74 και 9,92 mmol/L τυχαιοποιήθηκαν είτε σε εζετιμίμπη 10 mg ή σε εικονικό φάρμακο για 12 εβδομάδες.

Κατά την εβδομάδα 12, η εζετιμίμπη μείωσε σημαντικά την ολική-C (-21% έναντι 0%), την LDL-C (- 28 % έναντι -1% ), την Apo B (-22% έναντι -1%) και τη μη HDL-C (-26% έναντι 0%), σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Τα αποτελέσματα για τις δύο ομάδες θεραπείας ήταν παρόμοια για τα TG και την HDL-C (-6% έναντι +8%, και +2% έναντι +1% αντιστοίχως).

Σε μία πολυκεντρική, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη μελέτη, 142 αγόρια (στάδιο Tanner ΙΙ και άνω) και 106 κορίτσια μετά την εμμηναρχή, ηλικίας 10 έως 17 ετών (μέση ηλικία 14,2 ετών) με ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία (ΗeFH) με αρχικά επίπεδα LDL-C μεταξύ 4,1 και 10,4 mmol/L τυχαιοποιήθηκαν είτε σε εζετιμίμπη 10 mg συγχορηγούμενη με σιμβαστατίνη (10, 20 ή 40 mg) ή μόνο σιμβαστατίνη (10, 20 ή 40 mg) για 6 εβδομάδες, με συγχορήγηση εζετιμίμπης και 40 mg σιμβαστατίνης ή μόνο 40 mg σιμβαστατίνης για τις επόμενες 27 εβδομάδες, και σε ανοιχτή μελέτη με συγχορήγηση εζετιμίμπης και σιμβαστατίνης (10, 20 ή 40 mg) για τις 20 επόμενες εβδομάδες.

Κατά την Εβδομάδα 6, η εζετιμίμπη συγχορηγούμενη με σιμβαστατίνη (όλες οι δοσολογίες) μείωσε σημαντικά την ολική-C (38% έναντι 26%), την LDL-C (49% έναντι 34%), την Apo B (39% έναντι

27%) και τη μη HDL-C (47% έναντι 33%), σε σύγκριση με σιμβαστατίνη (όλες οι δοσολογίες) μόνον.

Τα αποτελέσματα για τις δύο ομάδες θεραπείας ήταν παρόμοια για τα TG και την HDL-C (-17% έναντι -12% και +7% έναντι +6% αντιστοίχως ). Κατά την εβδομάδα 33, τα αποτελέσματα ήταν σύμφωνα με αυτά της εβδομάδος 6 και σημαντικά περισσότεροι ασθενείς που έλαβαν εζετιμίμπη και 40 mg σιμβαστατίνης (62%) επέτυχαν τον ιδανικό στόχο σύμφωνα με το πρόγραμμα NCEP AAP (<2,8 mmol/L [110 mg/dL) για την LDL-C σε σύγκριση με αυτούς που έλαβαν 40 mg σιμβαστατίνης (25%). Κατά την εβδομάδα 53, το τέλος της επέκτασης της ανοιχτής μελέτης, οι επιδράσεις στις παραμέτρους λιπιδίων διατηρήθηκαν.

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της εζετιμίμπης συγχορηγούμενης με δόσεις σιμβαστατίνης πάνω από 40 mg ημερησίως δεν έχουν μελετηθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 10 έως 17 ετών.

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της εζετιμίμπης συγχορηγούμενης με σιμβαστατίνη δεν έχει μελετηθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας <10 ετών.

Η μακροχρόνια αποτελεσματικότητα της θεραπείας με εζετιμίμπη σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 17 ετών για τη μείωση της νοσηρότητας και θνησιμότητας κατά την ενήλικη ζωή δεν έχει μελετηθεί.

Πρόληψη Καρδιαγγειακών Επεισοδίων Η IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) ήταν μία πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με ενεργό παράγοντα μελέτη με 18.144 ασθενείς, οι οποίοι εντάχθηκαν εντός 10 ημερών από την εισαγωγή τους σε νοσοκομείο για οξύ στεφανιαίο σύνδρομο (ΟΣΣ, είτε οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου [ΟΕΜ], είτε ασταθής στηθάγχη [ΑΣ]). Οι ασθενείς είχαν LDL-C ≤125 mg/dl (≤3,2 mmol/l) κατά την εκδήλωση του Οξέος Στεφανιαίου Συνδρόμου (ΟΣΣ) εάν δεν λάμβαναν υπολιπιδαιμική θεραπεία ή ≤100 mg/dl (≤2,6 mmol/l) εάν λάμβαναν υπολιπιδαιμική θεραπεία. Όλοι οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε μια αναλογία 1:1 να λάβουν είτε εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη 10/40 mg (n=9.067) είτε σιμβαστατίνη 40 mg (n=9.077) και με διάμεση περίοδο παρακολούθησης 6,0 χρόνων.

Οι ασθενείς είχαν μέση ηλικία 63,6 έτη, το 76 % ήταν άνδρες, το 84 % ήταν Καυκάσιοι και το 27 % ήταν διαβητικοί. Η μέση τιμή της LDL-C κατά τη χρονική στιγμή του συμβάντος ένταξης στη μελέτη ήταν 80 mg/dl (2,1 mmol/L) για εκείνους που λάμβαναν υπολιπιδαιμική θεραπεία (n=6.390) και 101 mg/dl (2,6 mmol/L) για εκείνους που δεν είχαν λάβει προηγούμενη υπολιπιδαιμική θεραπεία (n=11.594). Πριν την εισαγωγή στο νοσοκομείο λόγω επεισοδίου οξέος στεφανιαίου συνδρόμου (ΟΣΣ), το 34 % των ασθενών λάμβαναν θεραπεία με στατίνη. Στον ένα χρόνο, η μέση LDL-C σε ασθενείς που συνέχισαν τη θεραπεία ήταν 53,2 mg/dl (1,4 mmol/L) για την ομάδα της εζετιμίμπης/σιμβαστατίνης και 69,9 mg/dL (1,8 mmol/L) για την ομάδα που έλαβε μονοθεραπεία με σιμβαστατίνη. Τιμές λιπιδίων ελήφθησαν γενικά σε ασθενείς που παρέμειναν στη θεραπεία της μελέτης.

Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν η σύνθεση θανάτου καρδιαγγειακής αιτιολογίας, μειζόνων στεφανιαίων συμβαμάτων (ΜΣΣ, που ορίζονται ως μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου, τεκμηριωμένη ασταθής στηθάγχη που χρειάστηκε εισαγωγή σε νοσοκομείο ή οποιαδήποτε επέμβαση στεφανιαίας επαναγγείωσης που πραγματοποιήθηκε τουλάχιστον 30 ημέρες μετά την τυχαιοποιημένη ανάθεση θεραπείας) και μη θανατηφόρου εγκεφαλικού επεισοδίου. Η μελέτη έδειξε ότι η θεραπεία με εζετιμίμπη όταν προστέθηκε σε σιμβαστατίνη παρείχε επιπρόσθετο όφελος στη μείωση του κύριου σύνθετου καταληκτικού σημείου του θανάτου καρδιαγγειακής αιτιολογίας, των μειζόνων στεφανιαίων συμβαμάτων (ΜΣΣ) και του μη θανατηφόρου εγκεφαλικού επεισοδίου σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία με σιμβαστατίνη (μείωση σχετικού κινδύνου κατά 6,4 %, p=0,016). To κύριο καταληκτικό σημείο συνέβη στους 2.572 από τους 9.067 ασθενείς (ποσοστό Kaplan-Meier [KM] 7- χρόνων 32,72 %) στην ομάδα της εζετιμίμπης/σιμβαστατίνης και στους 2.742 από τους 9.077 ασθενείς (ποσοστό ΚΜ 7-χρόνων 34,67 %) στην ομάδα της μονοθεραπείας με σιμβαστατίνη (βλ. Σχήμα 1 και Πίνακα 1). Αυτό το επιπρόσθετο όφελος αναμένεται να είναι παρόμοιο με αυτό της συγχορήγησης με άλλες στατίνες που φαίνεται να είναι αποτελεσματικές στη μείωση του κινδύνου των καρδιαγγειακών επεισοδίων. Η συνολική θνησιμότητα ήταν αμετάβλητη σε αυτή την ομάδα υψηλού κινδύνου (βλ. Πίνακα 1).

Υπήρξε ένα συνολικό όφελος σε όλα τα εγκεφαλικά επεισόδια. Ωστόσο, υπήρξε μια μικρή μη σημαντική αύξηση στο αιμορραγικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο στην ομάδα της εζετιμίμπης- σιμβαστατίνης σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία με σιμβαστατίνη (βλ. Πίνακα 1). Ο κίνδυνος αιμορραγικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου από τη συγχορήγηση εζετιμίμπης με ισχυρότερες στατίνες σε μακροχρόνιες μελέτες έκβασης δεν έχει αξιολογηθεί.

Τα αποτελέσματα της αγωγής με εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη σε πολλές υποομάδες ασθενών συμπεριλαμβανομένου φύλου, ηλικίας, φυλής, ιατρικού ιστορικού σακχαρώδους διαβήτη, επιπέδων λιπιδίων κατά την ένταξη στη μελέτη, προηγούμενης θεραπείας με στατίνη, προηγούμενου εγκεφαλικού επεισοδίου και υπέρτασης, ήταν γενικά σε συμφωνία με τα συνολικά αποτελέσματα της μελέτης.

Σχήμα 1: Επίδραση της Εζετιμίμπης/Σιμβαστατίνης στο Κύριο Σύνθετο Καταληκτικό Σημείο του Θανάτου Καρδιαγγειακής Αιτιολογίας, του Μείζονος Στεφανιαίου Συμβάματος ή του Μη θανατηφόρου Εγκεφαλικού Επεισοδίου Πίνακας 1 Μείζονα Καρδιαγγειακά Συμβάματα ανά Ομάδα Θεραπείας σε Όλους τους Ασθενείς που Τυχαιοποιήθηκαν στην IMPROVE-IT Εζετιμίμπη/Σιμβαστατίνη Σιμβαστατίνη Σχετικός Κίνδυνος τιμή-p Έκβαση 10/40 mga 40 mgb (95% CI)

(N=9.067) (N=9.077)

n K-M %c n K-M% c Κύριο Σύνθετο Καταληκτικό Σημείο Αποτελεσματικότητας (Θάνατος Καρδιαγγειακής Αιτιολογίας, Μείζονα Στεφανιαία Συμβάματα και 2572 32,72% 2742 34,67% 0,936 (0,887, 0,988) 0,016 μη θανατηφόρο εγκεφαλικό επεισόδιο)

Δευτερεύοντα Σύνθετα Καταληκτικά Σημεία Αποτελεσματικότητας Θάνατος από Στεφανιαία Νόσο, μη θανατηφόρο Έμφραγμα του 1322 17,52% 1448 18,88% 0,912 (0,847, 0,983) 0,016 Μυοκαρδίου, επείγουσα στεφανιαία επαναγγείωση μετά από 30 ημέρες Μείζονα Στεφανιαία Συμβάματα (ΜΣΣ), 3089 38,65% 3246 40,25% 0,948 (0,903, 0,996) 0,035 μη θανατηφόρο εγκεφαλικό επεισόδιο,

θάνατος (όλες οι αιτιολογίες)

Θάνατος Καρδιαγγειακής Αιτιολογίας, μη θανατηφόρο Έμφραγμα του Μυοκαρδίου, ασταθής στηθάγχη που 2716 34,49% 2869 36,20% 0,945 (0,897, 0,996) 0,035 απαιτεί εισαγωγή σε νοσοκομείο, οποιαδήποτε επαναγγείωση, μη θανατηφόρο εγκεφαλικό επεισόδιο Στοιχεία Κύριου Σύνθετου Καταληκτικού Σημείου και Επιλεγμένα Καταληκτικά Σημεία Αποτελεσματικότητας (πρώτη εμφάνιση συγκεκριμένου συμβάματος οποιαδήποτε χρονική στιγμή)

Θάνατος Καρδιαγγειακής Αιτιολογίας 537 6,89% 538 6,84% 1,000 (0,887, 1,127) 0,997 Μείζον Στεφανιαίο Συμβάν:

Μη θανατηφόρο Έμφραγμα Μυοκαρδίου 945 12,77% 1083 14,41% 0,871 (0,798, 0,950) 0,002 Ασταθής στηθάγχη που απαιτεί εισαγωγή 156 2,06% 148 1,92% 1,059 (0,846, 1,326) 0,618 σε νοσοκομείο Στεφανιαία επαναγγείωση μετά από 1690 21,84% 1793 23,36% 0,947 (0,886, 1,012) 0,107 30 ημέρες Μη θανατηφόρο εγκεφαλικό επεισόδιο 245 3,49% 305 4,24% 0,802 (0,678, 0,949) 0,010 Όλα τα Εμφράγματα Μυοκαρδίου 977 13,13% 1118 14,82% 0,872 (0,800, 0,950) 0,002 (θανατηφόρα και μη θανατηφόρα)

Όλα τα εγκεφαλικά επεισόδια (θανατηφόρα 296 4,16% 345 4,77% 0,857 (0,734, 1,001) 0,052 και μη θανατηφόρα)

Μη αιμορραγικό αγγειακό εγκεφαλικό 242 3,48% 305 4,23% 0,793 (0,670, 0,939) 0,007 επεισόδιοd Αιμορραγικό αγγειακό εγκεφαλικό 59 0,77% 43 0,59% 1,377 (0,930, 2,040) 0,110 επεισόδιο Θάνατος από οποιαδήποτε αιτιολογία 1215 15,36% 1231 15,28% 0,989 (0,914, 1,070) 0,782 a Στο 6% έγινε τιτλοποίηση προς τα πάνω σε εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη 10/80 mg.

b Στo 27% έγινε τιτλοποίηση προς τα πάνω σε σιμβαστατίνη 80 mg.

c Εκτίμηση Kaplan-Meier στα 7 χρόνια.

d περιλαμβάνει ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή εγκεφαλικό επεισόδιο μη προσδιορισμένου τύπου Πρόληψη των Μείζονων Αγγειακών Συμβαμάτων στην Χρόνια Νεφρική Νόσο (ΧΝΝ)

Η μελέτη Καρδιακής και Νεφρικής Προστασίας (SHARP) ήταν μια πολυεθνική, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, διπλά-τυφλή μελέτη που διεξήχθη σε 9.438 ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο, το ένα τρίτο των οποίων υποβάλλονταν σε αιμοκάθαρση κατά την έναρξη. Συνολικά 4.650 ασθενείς ορίσθηκε να λάβουν σταθερή δόση συνδυασμού εζετιμίμπης 10 mg με σιμβαστατίνη 20 mg και 4.620 ασθενείς με εικονικό φάρμακο με ένα διάμεσο διάστημα παρακολούθησης 4,9 χρόνων. Οι ασθενείς είχαν ένα μέσο όρο ηλικίας 62 ετών και το 63% ήταν άνδρες, το 72% Καυκάσιοι, το 23% διαβητικοί και, για όσους δεν υποβάλλονταν σε αιμοκάθαρση, ο μέσος εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης (EGFR) ήταν 26,5 mL/min/1.73 m2. Δεν υπήρξαν κριτήρια ένταξης στην μελέτη όσον αφορά τα λιπίδια. Η μέση LDL-C κατά την έναρξη ήταν 108 mg / dL. Μετά από ένα χρόνο η LDL-C μειώθηκε στο 26% σε σχέση με το εικονικό φάρμακο με σιμβαστατίνη 20 mg μόνο και 38% με εζετιμίμπη 10 mg σε συνδυασμό με σιμβαστατίνη 20 mg, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών που δεν λάμβαναν πια την φαρμακευτική αγωγή της μελέτης.

Η καθορισμένη από το πρωτόκολλο της μελέτης SHARP πρωταρχική σύγκριση ήταν μια ανάλυση πρόθεσης για θεραπεία των «μείζονων αγγειακών συμβαμάτων» (MVE, ορίζεται ως μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου ή καρδιακός θάνατος, εγκεφαλικό επεισόδιο ή οποιαδήποτε επέμβαση

επαναγγείωσης) μόνο σε εκείνους τους ασθενείς που αρχικά τυχαιοποιήθηκαν στις ομάδες της εζετιμίμπης σε συνδυασμό με σιμβαστατίνη (n = 4.193) ή του εικονικού φαρμάκου (n = 4.191).

Δευτερεύουσες αναλύσεις συμπεριέλαβαν την ίδια σύνθεση που αναλύθηκε για την πλήρη κοόρτη που τυχαιοποιήθηκε (κατά την έναρξη της μελέτης ή κατά το έτος 1) σε εζετιμίμπη σε συνδυασμό με σιμβαστατίνη (n = 4.650) ή σε εικονικό φάρμακο (n = 4620), όπως επίσης και τα στοιχεία αυτής της σύνθεσης.

Το κύριο τελικό σημείο της ανάλυσης έδειξε ότι η εζετιμίμπη σε συνδυασμό με σιμβαστατίνη μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο μειζόνων αγγειακών συμβαμάτων (749 ασθενείς με συμβάματα στην ομάδα με εικονικό φάρμακο έναντι 639 στην ομάδα της εζετιμίμπης σε συνδυασμό με σιμβαστατίνη) με μείωση του σχετικού κινδύνου κατά 16% (p=0,001).

Ωστόσο ο σχεδιασμός αυτής της μελέτης δεν επέτρεψε μια διακριτή συμβολή της εζετιμίμπης ως μεμονωμένης δραστικής ουσίας στην αποτελεσματικότητα για την σημαντική μείωση του κινδύνου των μείζονων αγγειακών συμβαμάτων σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο (ΧΝΝ).

Τα επιμέρους στοιχεία των Μείζονων Αγγειακών Συμβαμάτων (MVE) σε όλους τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν παρουσιάζονται στον Πίνακα 2. Η εζετιμίμπη σε συνδυασμό με σιμβαστατίνη μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο εγκεφαλικού επεισοδίου και οποιασδήποτε επαναγγείωσης, με μη σημαντικές αριθμητικές διαφορές υπέρ της εζετιμίμπης σε συνδυασμό με σιμβαστατίνη όσον αφορά το μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου και τον καρδιακό θάνατο.

Πίνακας 2 Μείζονα αγγειακά συμβάματα ανά Ομάδα Θεραπείας στους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στην μελέτη SHARPa

Μείζονα 526 (11,3%) 619 (13,4%) 0,83 (0,74-0,94) 0,002 Αθηροσκληρωτικά Συμβάματα (ΜΑΕ)b αΑνάλυση πρόθεσης για θεραπεία σε όλους τους ασθενείς της μελέτης SHARP που τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν εζετιμίμπη σε συνδυασμό με σιμβαστατίνη ή εικονικό φάρμακο, είτε κατά την έναρξη είτε κατά τον χρόνο 1 β MAE, ορίζεται ως σύνθεση μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου, στεφανιαίος θάνατος, μη-αιμορραγικό εγκεφαλικό επεισόδιο, ή οποιαδήποτε επαναγγείωση Η απόλυτη μείωση της LDL χοληστερόλης που επιτεύχθηκε με την εζετιμίμπη σε συνδυασμό με σιμβαστατίνη ήταν χαμηλότερη μεταξύ ασθενών με χαμηλή LDL-C πριν από την έναρξη της αγωγής (<2,5 mmol / l) και ασθενών που υποβάλλονταν σε αιμοκάθαρση κατά την έναρξη απ'ότι σε άλλους ασθενείς, και οι αντίστοιχες μειώσεις κινδύνου σε αυτές τις δύο ομάδες εξασθένησαν.

Ομόζυγος Οικογενής Υπερχοληστερολαιμία (ΗoFH)

Σε μία διπλά-τυφλή, τυχαιοποιημένη μελέτη διάρκειας 12 εβδομάδων εισήχθησαν 50 ασθενείς με κλινική και/ή γονοτυπική διάγνωση της ομόζυγου οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας, οι οποίοι λάμβαναν ατορβαστατίνη ή σιμβαστατίνη (40 mg) με ή χωρίς ταυτόχρονη LDL-αφαίρεση. Η εζετιμίμπη συγχορηγούμενη με ατορβαστατίνη (40 mg ή 80 mg) ή σιμβαστατίνη (40 mg ή 80 mg)

μείωσε σημαντικά την LDL-C κατά 15% σε σύγκριση με την αύξηση της δόσης της μονοθεραπείας με σιμβαστατίνη ή ατορβαστατίνη από 40 σε 80 mg.

Ομόζυγος σιτοστερολαιμία (φυτοστερολαιμία)

Σε μία διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή διάρκειας 8 εβδομάδων, 37 ασθενείς με ομόζυγο σιτοστερολαιμία τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν εζετιμίμπη 10 mg (n=30) ή placebo (n=7).

Κάποιοι ασθενείς λάμβαναν άλλες θεραπείες (π.χ. στατίνες, ρητίνες). Η εζετιμίμπη μείωσε σημαντικά τις δύο κύριες φυτικές στερόλες, σιτοστερόλη και καμπεστερόλη, κατά 21% και 24% σε σχέση με τις αρχικές τιμές, αντιστοίχως. Η επίδραση της μείωσης της σιτοστερόλης στη νοσηρότητα και τη θνησιμότητα σε αυτό τον πληθυσμό δεν είναι γνωστή.

Στένωση Αορτής Η μελέτη Σιμβαστατίνης και Εζετιμίμπης για τη Θεραπεία της Στένωσης της Αορτής (SEAS), ήταν μία πολυκεντρική, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, με μέση διάρκεια 4,4 χρόνια η οποία διεξήχθη σε 1.873 ασθενείς με ασυμπτωματική στένωση αορτής (ΑS), τεκμηριωμένη με Doppler μέτρηση μέγιστης ταχύτητας ροής στην αορτική βαλβίδα εντός του εύρους από 2,5 έως 4,0 m/s. Εντάχθηκαν μόνο οι ασθενείς για τους οποίους θεωρήθηκε ότι δε χρειάζονται θεραπεία με στατίνη για τη μείωση του κινδύνου για αθηροσκληρωτική καρδιαγγειακή νόσο. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 για να λάβουν θεραπεία με εικονικό φάρμακο ή με συγχορήγηση εζετιμίμπης 10 mg και σιμβαστατίνης 40 mg ημερησίως.

Το πρωταρχικό τελικό σημείο ήταν ο συνδυασμός μείζονων καρδιαγγειακών συμβάντων (MCE), που αποτελούνται από καρδιαγγειακό θάνατο, χειρουργική επέμβαση για αντικατάσταση της αορτικής βαλβίδας (AVR), συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια (CHF) ως αποτέλεσμα επιδείνωσης της ΑS, μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου, αορτοστεφανιαία παράκαμψη με μόσχευμα (CABG), διαδερμική στεφανιαία παρέμβαση (PCI), νοσηλεία λόγω ασταθούς στηθάγχης και μη αιμορραγικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου. Τα σημαντικά δευτερεύοντα τελικά σημεία ήταν συνδυασμοί υποομάδων των κατηγοριών συμβάντων των πρωταρχικών τελικών σημείων.

Σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, η εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη 10/40 mg δε μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο MCE. Το πρωταρχικό αποτέλεσμα παρουσιάσθηκε σε 333 ασθενείς (35,3%) στην ομάδα εζετιμίμπη / σιμβαστατίνη και σε 355 ασθενείς (38,2%) στην ομάδα με το εικονικό φάρμακο (αναλογία κινδύνου στην ομάδα εζετιμίμπη / σιμβαστατίνη 0,96, 95% διάστημα εμπιστοσύνης, 0,83 έως 1,12, p=0,59). Η αντικατάσταση της αορτικής βαλβίδας πραγματοποιήθηκε σε 267 ασθενείς

(28,3%) στην ομάδα εζετιμίμπη / σιμβαστατίνη και σε 278 ασθενείς (29.9%) στην ομάδα με το εικονικό φάρμακο (αναλογία κινδύνου 1,00, 95% διάστημα εμπιστοσύνης 0,84 έως 1,18, p=0,97).

Λιγότεροι ασθενείς είχαν ισχαιμικά καρδιαγγειακά επεισόδια στην ομάδα με εζετιμίμπη / σιμβαστατίνη (n=148) από ότι στην ομάδα με το εικονικό φάρμακο (n=187) (αναλογία κινδύνου 0,78, 95% διάστημα εμπιστοσύνης, 0,63 έως 0,97, p=0.02), κυρίως λόγω του μικρότερου αριθμού ασθενών που είχαν υποβληθεί σε επέμβαση αορτοστεφανιαίας παράκαμψης.

Καρκίνος εμφανίστηκε περισσότερο συχνά στην ομάδα εζετιμίμπη / σιμβαστατίνη (105 έναντι 70, p=0,01). Η κλινική σημασία αυτής της παρατήρησης δεν είναι βέβαιη καθώς στη μεγαλύτερη δοκιμή SHARP ο συνολικός αριθμός ασθενών με οποιδήποτε περιστατικό καρκίνου (438 στην ομάδα εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη έναντι 439 στην ομάδα με το εικονικό φάρμακο) δεν διέφερε. Επιπρόσθετα, στην κλινική δοκιμή IMPROVE-IT ο συνολικός αριθμός ασθενών με οποιαδήποτε νέα κακοήθεια (853 στην ομάδα της εζετιμίμπης/σιμβαστατίνης έναντι 863 στην ομάδα της σιμβαστατίνης) δε διέφερε σημαντικά και επομένως το αποτέλεσμα της δοκιμής SEAS δεν μπορούσε να επιβεβαιωθεί από την SHARP ή την IMPROVE-IT.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση Μετά τη χορήγηση από το στόμα, η εζετιμίμπη απορροφάται ταχέως και συζεύγνυται εκτενώς σε ένα φαρμακολογικά ενεργό φαινολικό γλυκουρονίδιο (γλυκουρονίδιο της εζετιμίμπης). Οι μέσες μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (C ) επιτυγχάνονται μέσα σε 1 έως 2 ώρες για το γλυκουρονίδιο της max εζετιμίμπης και 4 έως 12 ώρες για την εζετιμίμπη.H απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της εζετιμίμπης δεν μπορεί να προσδιορισθεί επειδή το συστατικό είναι ουσιαστικά αδιάλυτο σε υδατικά διαλύματα, τα οποία είναι κατάλληλα για ενέσιμα.

Η ταυτόχρονη χορήγηση τροφής (γεύματα πλούσια σε λιπαρά ή χωρίς λιπαρά) δεν έχουν επίδραση στη βιοδιαθεσιμότητα της από στόματος χορηγούμενης εζετιμίμπης, όταν χορηγήθηκε ως Ezetimibe/Sandoz 10 mg δισκία. Το Ezetimibe/Sandoz μπορεί να χορηγηθεί με ή χωρίς τροφή.

Κατανομή Η εζετιμίμπη και το γλυκορουνίδιο της εζετιμίμπης δεσμεύονται στον άνθρωπο με τις πρωτεΐνες του πλάσματος κατά 99,7% και 88 έως 92%, αντιστοίχως.

Βιομετασχηματισμός Η εζετιμίμπη μεταβολίζεται πρωταρχικά στο λεπτό έντερο και στο ήπαρ μέσω σύνδεσης σε γλυκουρονίδιο (αντίδραση φάσης ΙΙ) με επακόλουθη χολική απέκκριση. Παρατηρήθηκε ελάχιστος οξειδωτικός μεταβολισμός (μία αντίδραση φάσης Ι) σε όλα τα είδη που αξιολογήθηκαν. Η εζετιμίμπη και το γλυκορουνίδιο της εζετιμίμπης είναι τα κύρια παράγωγα του φαρμάκου που ανιχνεύθηκαν στο πλάσμα αποτελώντας περίπου 10 έως 20% και 80 έως 90% του συνολικού φαρμάκου στο πλάσμα, αντιστοίχως. Αμφότερα η εζετιμίμπη και το γλυκορουνίδιο της εζετιμίμπης απεκκρίνονται αργά από το πλάσμα με αποδεδειγμένη σημαντική εντεροηπατική ανακύκλωση. Ο χρόνος ημίσειας ζωής της εζετιμίμπης και του γλυκορουνιδίου της εζετιμίμπης είναι περίπου 22 ώρες.

Αποβολή Μετά τη χορήγηση από το στόμα C-14 εζετιμίμπης (20 mg) σε ανθρώπους, η συνολική εζετιμίμπη ανήρχετο περίπου σε 93% της συνολικής ραδιενέργειας στο πλάσμα. Περίπου 78% και 11% της χορηγηθείσας ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα κόπρανα και στα ούρα, αντίστοιχα, κατά τη διάρκεια συλλογής 10 ημερών. Μετά από 48 ώρες, δεν υπήρχαν ανιχνεύσιμα επίπεδα ραδιενέργειας στο πλάσμα.

Ειδικοί Πληθυσμοί Η φαρμακοκινητική της εζετιμίμπης είναι παρόμοια μεταξύ παιδιών ηλικίας ≥6 ετών και ενηλίκων.

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία φαρμακοκινητικής στον παιδιατρικό πληθυσμό ηλικίας <6 ετών. Η κλινική εμπειρία σε παιδιατρικούς και έφηβους ασθενείς περιλαμβάνει ασθενείς με HoFH, HeFH ή σιτοστερολαιμία.

Ηλικιωμένοι Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα της ολικής εζετιμίμπης ήταν περίπου 2 φορές υψηλότερες στους ηλικιωμένους (>65 ετών) από ό,τι στους νέους (18 έως 45 ετών). Η μείωση της LDL-C και το προφίλ ασφάλειας είναι συγκρίσιμα μεταξύ των ηλικιωμένων και νέων ατόμων που έλαβαν θεραπεία με εζετιμίμπη. Επομένως δεν απαιτείται προσαρμογή δοσολογίας στους ηλικιωμένους.

Μετά από μία εφάπαξ δόση εζετιμίμπης 10 mg, η μέση τιμή AUC για την ολική εζετιμίμπη αυξήθηκε περίπου κατά 1,7 φορές σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολόγηση Child-Pugh score 5 ή 6) σε σύγκριση με υγιή άτομα. Σε μία πολλαπλών δόσεων μελέτη διάρκειας 14 ημερών (10 mg ημερησίως) σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh score 7 έως 9), η μέση τιμή ΑUC για την ολική εζετιμίμπη αυξήθηκε περίπου κατά 4 φορές την ημέρα 1 και ημέρα 14 σε σύγκριση με υγιή άτομα. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία. Λόγω των άγνωστων επιδράσεων της αυξημένης έκθεσης στην εζετιμίμπη σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή (βαθμολόγηση Child-Pugh score >9) ηπατική δυσλειτουργία, το Ezetimibe/Sandoz δε συνιστάται σ’ αυτούς τους ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.4).

Νεφρική δυσλειτουργία Μετά από μία εφάπαξ δόση 10 mg εζετιμίμπης σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική νόσο (n=8, μέση κάθαρση κρεατινίνης CrCl ≤30 mL/min/1,73 m2) η μέση τιμή AUC για την ολική εζετιμίμπη αυξήθηκε περίπου κατά 1,5 φορές, σε σύγκριση με υγιή άτομα (n=9). Αυτό το αποτέλεσμα δεν εκτιμάται ως κλινικά σημαντικό. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας για τους ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.

Ένας επιπλέον ασθενής σ’ αυτή τη μελέτη (μετά από μεταμόσχευση νεφρού και ο οποίος λάμβανε πολλαπλές δόσεις φαρμακευτικών προϊόντων, συμπεριλαμβανομένης της κυκλοσπορίνης) είχε 12 φορές μεγαλύτερη έκθεση στην ολική εζετιμίμπη.

Φύλο Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα της ολικής εζετιμίμπης ήταν ελαφρά μεγαλύτερες (περίπου 20%) στις γυναίκες από ό,τι στους άνδρες.

Η μείωση της LDL-C και το προφίλ ασφάλειας είναι συγκρίσιμα μεταξύ των ανδρών και των γυναικών που λαμβάνουν θεραπεία με εζετιμίμπη. Γι’ αυτό δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας βάσει του φύλου.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Μελέτες σε ζώα για χρόνια τοξικότητα της εζετιμίμπης δεν προσδιόρισαν κάποιο όργανο στόχο για τοξικές επιδράσεις. Σε σκύλους που έλαβαν για τέσσερις εβδομάδες εζετιμίμπη (≥0,03 mg/kg/ημέρα)

η συγκέντρωση χοληστερόλης στη χοληδόχο κύστη αυξήθηκε κατά 2,5 έως 3,5 φορές. Ωστόσο, σε μία μελέτη ενός έτους σε σκύλους που έλαβαν δόσεις έως 300 mg/kg/ημέρα, δεν παρατηρήθηκε αυξημένη συχνότητα χολολιθίασης ή άλλες επιδράσεις του ήπατος και των χοληφόρων. Η σημασία αυτών των στοιχείων για τους ανθρώπους δεν είναι γνωστή. Δεν μπορεί να αποκλεισθεί ο κίνδυνος λιθογένεσης που σχετίζεται με τη θεραπευτική χορήγηση του Ezetimibe/Sandoz.

Σε μελέτες συγχορήγησης της εζετιμίμπης με στατίνες οι τοξικές επιδράσεις που παρατηρήθηκαν ήταν ουσιαστικά οι τυπικές αντιδράσεις που σχετίζονται με στατίνες. Μερικές από τις τοξικές επιδράσεις ήταν περισσότερο έντονες από ό,τι είχαν παρατηρηθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας μόνο με στατίνες. Αυτό αποδίδεται σε φαρμακοκινητικές και φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις της θεραπείας συγχορήγησης. Τέτοιες αλληλεπιδράσεις δεν εμφανίσθηκαν στις κλινικές μελέτες.

Μυοπάθειες εμφανίσθηκαν σε αρουραίους μόνο μετά από έκθεση σε δόσεις οι οποίες ήταν αρκετές

φορές υψηλότερες από ότι η θεραπευτική δόση στον άνθρωπο (περίπου 20 φορές της τιμής AUC για στατίνες και 500 ως 2.000 φορές της τιμής AUC για τους ενεργούς μεταβολίτες).

Σε μία σειρά δοκιμασιών in vivo και in vitro με εζετιμίμπη, που χορηγήθηκε μόνη ή συγχορηγήθηκε με στατίνες, δεν παρατηρήθηκε γονοτοξικό δυναμικό. Οι μακροχρόνιοι έλεγχοι καρκινογένεσης με εζετιμίμπη ήταν αρνητικοί.

Η εζετιμίμπη δεν είχε επίδραση στη γονιμότητα αρσενικών ή θηλυκών αρουραίων, ούτε βρέθηκε ότι είναι τερατογόνος σε αρουραίους ή κουνέλια, ούτε ότι είχε επίδραση στην προγεννητική ή στη μεταγεννητική ανάπτυξη. Η εζετιμίμπη διαπερνά τον φραγμό του πλακούντα σε αρουραίους και κουνέλια σε κατάσταση κύησης που έλαβαν πολλαπλές δόσεις των 1.000 mg/kg/ημέρα. Η συγχορήγηση της εζετιμίμπης και των στατινών δεν ήταν τερατογόνος σε αρουραίους. Σε κουνέλια σε κατάσταση κύησης παρατηρήθηκε ένας μικρός αριθμός σκελετικών δυσμορφιών (συγκόλληση θωρακικών και ουραίων σπονδύλων, μειωμένος αριθμός ουραίων σπονδύλων). Η συγχορήγηση της εζετιμίμπης σε συνδυασμό με λοβαστατίνη οδήγησε σε θανατηφόρα αποτελέσματα σε έμβρυα.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Λακτόζη μονοϋδρική Υπρομελλόζη Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη Νάτριο λαουρυλοθειικό Μαγνήσιο στεατικό

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

3 χρόνια Φιάλες:

Μετά το πρώτο άνοιγμα: 9 μήνες. Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 25C.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Κυψέλες (blisters): Φυλάσσεται στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από την υγρασία.

Φιάλες: Διατηρείτε τον περιέκτη καλά κλεισμένο για να προστατεύεται από την υγρασία.

Για συνθήκες διατήρησης του φαρμακευτικού προϊόντος μετά το πρώτο άνοιγμα, βλ. παράγραφο 6.3.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Κυψέλη (blister) από αλουμίνιο/αλουμίνιο (Alu/Alu) ή κυψέλη από πολυβινυλοχλωρίδιο/πολυβινυλυδενο(δι)χλωρίδιο/αλουμίνιο (PVC/PVDC/Alu): 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100 και 100 (νοσοκομειακής συσκευασίας) δισκία.

Λευκός περιέκτης από πολυαιθυλένιο υψηλής πυκνότητας (HDPE) κλεισμένος με λευκό, βιδωτό πώμα ασφαλείας από πολυπροπυλένιο με ενσωματωμένο καψάκιο από πολυαιθυλένιο χαμηλής πυκνότητας (LDPE) με γέλη σιλικόνης: 100 δισκία και 250 δισκία (μόνο για νοσοκομειακή χρήση και φαρμακεία διανομής δόση).

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 A-6250 Kundl Αυστρία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

40421/17/18-05-2018

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 13 Ιουνίου 2014 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 18 Μαΐου 2018

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

29 Σεπτεμβρίου 2020