PATAXEL — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

PATAXEL 6 mg/ml πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση.

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

1 ml πυκνού διαλύματος για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση περιέχει 6 mg πακλιταξέλης.

Κάθε φιαλίδιο των 5 ml περιέχει 30 mg πακλιταξέλης.

Κάθε φιαλίδιο των 16,7 ml περιέχει 100 mg πακλιταξέλης.

Κάθε φιαλίδιο των 50 ml περιέχει 300 mg πακλιταξέλης.

Έκδοχα με γνωστή δράση:

Κάθε φιαλίδιο περιέχει 527 mg/ml πολυοξυλιωμένο κικέλαιο και 395 mg/ml αιθανόλη.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση.

Διαυγές, άχρωμο έως ελαφρώς κίτρινο πυκνόρρευστο διάλυμα.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Καρκίνος της ωοθήκης Σε χημειοθεραπεία πρώτης γραμμής για τον καρκίνο της ωοθήκης, η πακλιταξέλη ενδείκνυται για την αγωγή ασθενών με προχωρημένη ή υπολειμματική νόσο (> 1 εκ. (cm)) μετά από αρχική λαπαροτομία, σε συνδυασμό με τη σισπλατίνη.

Σε χημειοθεραπεία δεύτερης γραμμής για τον καρκίνο της ωοθήκης, η πακλιταξέλη ενδείκνυται για την αγωγή μεταστατικού καρκινώματος της ωοθήκης μετά την αποτυχία τυπικής θεραπευτικής αγωγής με βάση την πλατίνη.

Καρκίνος του μαστού:

Σε περίπτωση ανάγκης επικουρικής αντιμετώπισης, η πακλιταξέλη ενδείκνυται για την αγωγή ασθενών με λεμφαδενο-θετικό καρκίνωμα του μαστού μετά από θεραπεία με ανθρακυκλίνη και κυκλοφωσφαμίδη (AC). Η επικουρική θεραπεία με πακλιταξέλη θα πρέπει να θεωρείται ως εναλλακτική της εκτεταμένης θεραπείας με AC.

Η πακλιταξέλη ενδείκνυται για την αρχική αγωγή του τοπικά προχωρημένου ή μεταστατικού καρκίνου του μαστού είτε σε συνδυασμό με μία ανθρακυκλίνη σε ασθενείς για τους οποίους η θεραπεία με ανθρακυκλίνη είναι κατάλληλη, ή σε συνδυασμό με την τραστουζουμάμπη, σε ασθενείς που υπερ-εκφράζουν τον υποδοχέα του ανθρώπινου επιδερμικού αυξητικού παράγοντα 2 (HER-2) σε 3+ επίπεδο, όπως καθορίζεται από την ανοσοϊστοχημεία και για τους οποίους δεν είναι κατάλληλη η ανθρακυκλίνη (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.1).

Ως μοναδικός παράγοντας, στην αντιμετώπιση μεταστατικού καρκινώματος του μαστού σε ασθενείς οι οποίοι δεν ανταποκρίθηκαν επαρκώς στην τυπική αγωγή με ανθρακυκλίνες ή για τις οποίες η αγωγή με ανθρακυκλίνες δεν ήταν κατάλληλη.

Προχωρημένος μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα (NSCLC):

Η πακλιταξέλη, σε συνδυασμό με τη σισπλατίνη, ενδείκνυται για την αντιμετώπιση του μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα, σε ασθενείς για τους οποίους δεν είναι δυνατή η ενδεχομένως θεραπευτική χειρουργική παρέμβαση και/ή η θεραπεία με ακτινοβολία.

Σάρκωμα Kaposi σχετιζόμενο με AIDS (KS):

Η πακλιταξέλη ενδείκνυται για την αγωγή ασθενών με προχωρημένο σάρκωμα Kaposi σχετιζόμενο με AIDS, οι οποίοι δεν ανταποκρίθηκαν σε προηγούμενη θεραπεία με λιποσωμική ανθρακυκλίνη.

Περιορισμένα δεδομένα αποτελεσματικότητας στηρίζουν αυτή την ένδειξη και στην παράγραφο 5.1 αναφέρεται περίληψη των σχετικών μελετών.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Προκαταρκτική θεραπεία: Σε όλους τους ασθενείς θα πρέπει να χορηγείται προκαταρκτική θεραπεία που θα αποτελείται από κορτικοστεροειδή, αντιισταμινικά και ανταγωνιστές του υποδοχέα Η πριν τη χορήγηση πακλιταξέλης, για να αποτρέπονται σοβαρές αντιδράσεις υπερευαισθησίας. Αυτή η προκαταρκτική θεραπεία μπορεί να αποτελείται από τα εξής:

Πίνακας 1: Δοσολογικό σχήμα προκαταρκτικής θεραπείας

* 8 - 20 mg για ασθενείς με KS ** ενδοφλέβια *** ή ένα ισοδύναμο αντιισταμινικό, π.χ. χλωροφαιναμίνη 10 mg ενδοφλεβίως, χορηγούμενο 30 έως 60 λεπτά πριν από τη πακλιταξέλη.

Η πακλιταξέλη θα πρέπει να χορηγείται μέσω ενός ενσωματωμένου φίλτρου μεμβράνης μικροπόρων διαμέτρου ≤ 0,22 μm.

Λόγω της πιθανότητας εξαγγείωσης, συνιστάται η προσεκτική παρακολούθηση του σημείου έγχυσης για πιθανή διήθηση κατά τη διάρκεια της χορήγησης.

Αγωγή πρώτης γραμμής για τον καρκίνο της ωοθήκης: Παρόλο που προς το παρόν διερευνώνται εναλλακτικά σχήματα θεραπευτικής αγωγής με τη πακλιταξέλη, συνιστάται συνδυασμένη θεραπεία πακλιταξέλης και σισπλατίνης.

Ανάλογα με τη διάρκεια της έγχυσης, συνιστώνται δύο διαφορετικές δοσολογίες για την αγωγή με πακλιταξέλη: Χορηγούνται 175 mg/m2 πακλιταξέλη ως ενδοφλέβια έγχυση για περίοδο τριών ωρών και στη συνέχεια 75 mg/m2 σισπλατίνης και η θεραπευτική αγωγή επαναλαμβάνεται κατά διαστήματα 3 εβδομάδων, ή χορηγούνται 135 mg/m2 πακλιταξέλη ως ενδοφλέβια έγχυση για περίοδο 24 ωρών και στη συνέχεια 75 mg/m2 σισπλατίνης και η θεραπευτική αγωγή επαναλαμβάνεται κατά διαστήματα 3 εβδομάδων (βλ. παράγραφο 5.1).

Αγωγή δεύτερης γραμμής για τον καρκίνο της ωοθήκης: Συνιστάται δόση 175 mg/m2 της πακλιταξέλης χορηγούμενη επί 3 ώρες, με διάστημα 3 εβδομάδων μεταξύ των κύκλων θεραπείας.

Επικουρική χημειοθεραπεία σε καρκίνο του μαστού: Η συνιστώμενη δόση πακλιταξέλης είναι 175 mg/m2 χορηγούμενη για περίοδο τριών ωρών, κάθε 3 εβδομάδες για τέσσερις κύκλους θεραπείας, μετά τη θεραπεία με AC.

Χημειοθεραπεία πρώτης γραμμής για το καρκίνωμα του μαστού: Όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με δοξορουβικίνη (50 mg/m2), η πακλιταξέλη θα πρέπει να χορηγείται 24 ώρες μετά τη δοξορουβικίνη. Η συνιστώμενη δόση της πακλιταξέλης είναι 220 mg/m2 χορηγούμενη ενδοφλεβίως για περίοδο τριών ωρών, με διάστημα 3 εβδομάδων μεταξύ σειρών αγωγής (βλέπε παραγράφους 4.5 και 5.1).

Όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με την τραστουζουμάμπη, η συνιστώμενη δόση πακλιταξέλης είναι 175 mg/m2 χορηγούμενη ενδοφλεβίως για περίοδο τριών ωρών, με διάστημα 3 εβδομάδων μεταξύ σειρών αγωγής. Η έγχυση της πακλιταξέλης μπορεί να ξεκινήσει την επόμενη ημέρα της πρώτης χορήγησης τραστουζουμάμπης ή αμέσως μετά τις επακόλουθες δόσεις τραστουζουμάμπης, εάν η προηγούμενη δόση τραστουζουμάμπης ήταν καλά ανεκτή.

Χημειοθεραπεία δεύτερης γραμμής για το καρκίνωμα του μαστού: Η συνιστώμενη δόση πακλιταξέλης είναι 175 mg/m2 χορηγούμενη για περίοδο τριών ωρών, με διάστημα 3 εβδομάδων μεταξύ σειρών αγωγής.

Προχωρημένος μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα: Η συνιστώμενη δόση της πακλιταξέλης είναι 175 mg/m2 χορηγούμενη επί 3 ώρες και στη συνέχεια 80 mg/m2 σισπλατίνης, με διάστημα 3 εβδομάδων μεταξύ των σειρών αγωγής.

Θεραπεία KS σχετιζόμενου με AIDS: Η συνιστώμενη δόση πακλιταξέλης είναι 100 mg/m2 χορηγούμενη ως ενδοφλέβια έγχυση για περίοδο τριών ωρών κάθε 2 εβδομάδες.

Προσαρμογή δοσολογίας: Επόμενες δόσεις της πακλιταξέλης θα πρέπει να χορηγούνται ανάλογα με την ανοχή του κάθε ασθενούς. Η πακλιταξέλη δεν πρέπει να χορηγείται εκ νέου μέχρι ο αριθμός των ουδετερόφιλων να είναι > 1,5 x 109/l (> 1 x 109/l για ασθενείς με KS) και o αριθμός των αιμοπεταλίων να είναι > 100 x 109/l (> 75 x 109/l για ασθενείς με KS).

Σε ασθενείς στους οποίους σημειώνεται σοβαρή ουδετεροπενία (αριθμός ουδετερόφιλων < 0,5 x 109/l για τουλάχιστον 7 ημέρες) ή σοβαρή περιφερική νευροπάθεια η δόση για τις επόμενες σειρές θα πρέπει να μειώνεται κατά 20% (25% για ασθενείς με KS) (βλ. παράγραφο 4.4).

Ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια: Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για τη σύσταση δοσολογικών μεταβολών σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική ανεπάρκεια (βλ. παραγράφους4.4 και 5.2).

Ασθενείς με σοβαρή ηπατική βλάβη δεν θα πρέπει να θεραπεύονται με πακλιταξέλη.

Παιδιατρικός πληθυσμός Η πακλιταξέλη δεν συνίσταται σε παιδιά κάτω από 18 ετών λόγω της έλλειψης στοιχείων ασφάλειας και αποτελεσματικότητας.

Τρόπος χορήγησης Προφυλάξεις πρέπει να λαμβάνονται πριν από το χειρισμό ή τη χορήγηση του φαρμακευτικού προϊόντος.

Το πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση πρέπει να αραιώνεται πριν τη χρήση (βλ. παράγραφο 6.6) και πρέπει να χορηγείται μόνο ενδοφλέβια.

4.3 Αντενδείξεις

Η πακλιταξέλη αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρές αντιδράσεις υπερευαισθησίας στην πακλιταξέλη, το πολυοξυλιωμένο κικέλαιο (βλ. παράγραφο 4.4) ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Η πακλιταξέλη αντενδείκνυται κατά την κύηση και τη γαλουχία (βλ. παράγραφο 4.6).

Η πακλιταξέλη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με αρχικά ουδετερόφιλα < 1,5 x 109/l (< 1 x 109/l για ασθενείς με KS) ή αιμοπετάλια < 100 x 109/l ( < 75 x 109/l για ασθενείς με KS).

Σε ασθενείς με KS, η πακλιταξέλη αντενδείκνυται όταν συνυπάρχουν, σοβαρές μη ελεγχόμενες μολύνσεις.

Ασθενείς με σοβαρή ηπατική βλάβη δεν θα πρέπει να θεραπεύονται με πακλιταξέλη.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Η πακλιταξέλη θα πρέπει να χορηγείται υπό την επίβλεψη γιατρού έμπειρου στη χρήση χημειοθεραπευτικών παραγόντων κατά του καρκίνου. Καθώς μπορεί να σημειωθούν σημαντικές αντιδράσεις υπερευαισθησίας, θα πρέπει να υπάρχει διαθέσιμος υποστηρικτικός εξοπλισμός.

Λόγω της πιθανότητας εξαγγείωσης, συνιστάται η στενή παρακολούθηση της θέσης έγχυσης για πιθανή υπερδιήθηση όσο διαρκεί η χορήγηση του φαρμάκου.

Στους ασθενείς θα πρέπει να χορηγούνται εκ των προτέρων κορτικοστεροειδή, αντιισταμινικά και ανταγωνιστές των Η υποδοχέων (βλ. παράγραφο 4.2).

Η πακλιταξέλη πρέπει να χορηγείται πριν τη σισπλατίνη όταν τα δύο χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό (βλ. παράγραφο 4.5).

Σημαντικές αντιδράσεις υπερευαισθησίας που χαρακτηρίζονται από δύσπνοια και υπόταση που απαιτούν θεραπευτική αγωγή, αγγειοοίδημα, και γενικευμένη κνίδωση, έχουν σημειωθεί σε <1% των ασθενών στους οποίους χορηγείται πακλιταξέλη μετά από επαρκή προκαταρκτική φαρμακευτική αγωγή. Έχουν παρατηρηθεί θανατηφόρες αντιδράσεις υπερευαισθησίας σε ασθενείς, παρά την προκαταρκτική φαρμακευτική αγωγή. Αυτές οι αντιδράσεις πιθανόν να προκύπτουν από τη μεσολάβηση της ισταμίνης. Σε περίπτωση σοβαρών αντιδράσεων υπερευαισθησίας, η έγχυση της πακλιταξέλης πρέπει να διακόπτεται αμέσως, και να ξεκινά συμπτωματική θεραπεία ενώ στον ασθενή δεν θα πρέπει να επαναλαμβάνεται η χορήγηση της πακλιταξέλης. Το πολυοξυλιωμένο κικέλαιο, ένα από τα έκδοχα του φαρμακευτικού προϊόντος, μπορεί να προκαλέσει τέτοιες αντιδράσεις.

Η καταστολή του μυελού των οστών, πρωτίστως η ουδετεροπενία, είναι η δοσοπεριοριστική τοξικότητα. Τα χαμηλότερα επίπεδα (ναδίρ) ουδετερόφιλων παρατηρήθηκαν σε ενδιάμεσο διάστημα 11 ημερών. Πρέπει να γίνεται συχνός έλεγχος του αίματος. Οι ασθενείς δεν πρέπει να υποβάλλονται σε αγωγή μέχρις ότου ο αριθμός των ουδετεροφίλων να είναι ≥ 1,5 x 109/l (≥ 1 x 109/l για ασθενείς με KS) και τα αιμοπετάλια να αποκατασταθούν στο ≥ 100 x 109/l (≥ 75 x 109/l για ασθενείς με KS). Σε κλινική μελέτη σε ασθενείς με KS, στην πλειοψηφία των ασθενών χορηγήθηκε διεγερτικός παράγοντας αποικιών κοκκιοκυττάρων (G-CSF).

Σοβαρές ανωμαλίες στην καρδιακή αγωγιμότητα έχουν αναφερθεί σπάνια με μοναδικό παράγοντα την πακλιταξέλη. Σε περίπτωση που ο ασθενής αναπτύξει σοβαρές ανωμαλίες αγωγιμότητας κατά τη χορήγηση της πακλιταξέλης, θα πρέπει να χορηγείται κατάλληλη θεραπευτική αγωγή και να πραγματοποιείται συνεχής καρδιακή παρακολούθηση κατά την επόμενη θεραπευτική αγωγή με πακλιταξέλη.

Υπόταση, υπέρταση, και βραδυκαρδία έχουν παρατηρηθεί κατά τη διάρκεια χορήγησης της πακλιταξέλης. Οι ασθενείς συνήθως δεν παρουσιάζουν συμπτώματα και γενικά δεν απαιτείται αγωγή. Συνιστάται τακτική παρακολούθηση των ζωτικών σημείων, ιδιαίτερα κατά την πρώτη ώρα

έγχυσης της πακλιταξέλης. Σοβαρά καρδιαγγειακά συμβάντα πιο συχνά παρατηρήθηκαν σε ασθενείς με μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα παρά σε ασθενείς με καρκίνωμα του μαστού ή της ωοθήκης. Μία μοναδική περίπτωση καρδιακής ανεπάρκειας σχετιζόμενη με την πακλιταξέλη παρατηρήθηκε σε κλινική μελέτη AIDS-KS.

Όταν η πακλιταξέλη χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με την δοξορουβικίνη ή την τραστουζουμάμπη σε αρχική θεραπεία του μεταστατικού καρκίνου του μαστού, θα πρέπει να δίνεται προσοχή στην παρακολούθηση της καρδιακής λειτουργίας. Ασθενείς οι οποίοι μπορούν να λάβουν πακλιταξέλη με αυτό το συνδυασμό, πρέπει να υποβάλλονται σε βασικό καρδιολογικό έλεγχο που περιλαμβάνει ιστορικό, φυσική κατάσταση, ηλεκτροκαρδιογράφημα (ECG), ηχοκαρδιογράφημα και/ή Ραδιοϊσοτοπική κοιλιογραφία ισορροπίας (MUGA). Συνίσταται η παρακολούθηση της καρδιακής λειτουργίας κατά τη διάρκεια της θεραπείας (π.χ. κάθε τρεις μήνες). Η παρακολούθηση μπορεί να βοηθήσει στην αναγνώριση ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια και οι θεράποντες ιατροί θα πρέπει να εξετάζουν προσεκτικά την αθροιστική δόση (mg/m2) της χορηγούμενης ανθρακυκλίνης κατά την λήψη αποφάσεων που αφορούν στην συχνότητα ελέγχου της κοιλιακής λειτουργίας. Όταν ο έλεγχος υποδεικνύει επιδείνωση της καρδιακής λειτουργίας, ακόμα και ασυμπτωματική, οι θεράποντες ιατροί θα πρέπει να εξετάζουν προσεκτικά τα κλινικά οφέλη περαιτέρω θεραπείας έναντι του ενδεχομένου πρόκλησης καρδιακής βλάβης, συμπεριλαμβανομένης και ενδεχόμενης μη-αναστρέψιμης βλάβης. Όταν χορηγείται περαιτέρω θεραπεία, η παρακολούθηση της καρδιακής λειτουργίας θα πρέπει να είναι πιο συχνή(π.χ. κάθε 1 - 2 κύκλους). Για περισσότερες πληροφορίες βλέπε την Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος της τραστουζουμάμπης ή της δοξορουβικίνης.

Περιφερική νευροπάθεια: Σημειώνεται συχνά περιφερική νευροπάθεια αλλά η ανάπτυξη σοβαρών συμπτωμάτων είναι σπάνια. Σε σοβαρές περιπτώσεις, συνιστάται η μείωση της δόσης κατά 20% (25% σε ασθενείς με KS) για όλους τους επόμενους κύκλους της πακλιταξέλης. Σε ασθενείς με μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα η χορήγηση της πακλιταξέλης σε συνδυασμό με τη σισπλατίνη είχε ως αποτέλεσμα μεγαλύτερη συχνότητα σοβαρής νευροτοξικότητας απ’ό,τι η χορήγηση μόνο της πακλιταξέλης. Σε ασθενείς με καρκίνο ωοθήκης πρώτης γραμμής, η χορήγηση της πακλιταξέλης ως έγχυση με διάρκεια 3 ώρες σε συνδυασμό με τη σισπλατίνη είχε ως αποτέλεσμα τη μεγαλύτερη συχνότητα σοβαρής νευροτοξικότητας από ό,τι η χορήγηση του συνδυασμού κυκλοφωσφαμίδης και σισπλατίνης.

Διαταραχή της ηπατικής λειτουργίας: Ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια μπορεί να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο τοξικότητας, ιδιαίτερα μυελοκαταστολής σταδίου ΙΙΙ-IV. Δεν υπάρχουν στοιχεία που να δείχνουν ότι η τοξικότητα της πακλιταξέλης αυξάνεται όταν χορηγείται ως έγχυση για 3 ώρες σε ασθενείς με ελαφρά ανώμαλη ηπατική λειτουργία. Δεν είναι διαθέσιμα στοιχεία για ασθενείς με σοβαρή βασική χολόσταση. Όταν η πακλιταξέλη χορηγείται ως μεγάλης διάρκειας έγχυση, μπορεί να παρατηρηθεί αυξημένη μυελοκαταστολή σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ηπατική διαταραχή. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για την ανάπτυξη σοβαρής μυελοκαταστολής (βλ. παράγραφο 4.2). Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για τη σύσταση μεταβολών στη δοσολογία σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική ανεπάρκεια (βλ. παράγραφο 5.2). Ασθενείς με σοβαρή ηπατική βλάβη δεν θα πρέπει να θεραπεύονται με πακλιταξέλη.

Πληροφορίες για τα έκδοχα: Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 395 mg αλκοόλης (αιθανόλης)

σε κάθε ml (50% v/v). Η ποσότητα ανά δόση αυτού του φαρμάκου είναι ισοδύναμη με 652 mL μπύρας ή 261 mL κρασιού. Μια δόση 220 mg/m2 αυτού του φαρμάκου χορηγούμενο σε έναν ενήλικα 70 kg θα οδηγήσει σε έκθεση 372 mg/kg αιθανόλης η οποία μπορεί να προκαλέσει αύξηση της συγκέντρωσης αλκοόλης στο αίμα (BAC) κατά περίπου 62 mg/100 mL. Προς σύγκριση, για έναν ενήλικα που πίνει ένα ποτήρι κρασιού ή 500 mL μπύρας, η BAC είναι πιθανό να είναι περίπου 50 mg/100 mL. Αυτό μπορεί να είναι επιβλαβές για αλκοολικούς ασθενείς. Πρέπει επίσης να λαμβάνεται υπ΄όψιν όταν εξετάζεται η χρήση του φαρμάκου σε παιδιά και ομάδες υψηλού κινδύνου όπως ασθενείς με ηπατική νόσο ή επιληψία. Η ποσότητα αιθανόλης σε αυτό το φαρμακευτικό προϊόν μπορεί να μεταβάλει τη δράση άλλων φαρμάκων. Συγχορήγηση με φάρμακα που περιέχουν π.χ. προπυλενογλυκόλη ή αιθανόλη μπορεί να οδηγήσει σε συσσώρευση αιθανόλης και να προκληθούν ανεπιθύμητες ενέργειες, σε ασθενείς με χαμηλή ή ανώριμη μεταβολική

ικανότητα. Οι επιδράσεις της αιθανόλης μπορεί να μειωθούν επειδή αυτό το φαρμακευτικό προϊόν χορηγείται συνήθως σε διάστημα 3 ωρών.

Ενδοαρτηριακή χορήγηση: Απαιτείται ιδιαίτερη προσοχή προς αποφυγή ενδοαρτηριακής χορήγησης της πακλιταξέλης. Σε μελέτες σε ζώα κατά τις οποίες μελετήθηκε η τοπική ανοχή, σημειώθηκαν σοβαρές αντιδράσεις ιστών μετά από ενδοαρτηριακή χορήγηση.

Ψευδομεμβρανώδης κολίτιδα έχει επίσης αναφερθεί σπάνια, συμπεριλαμβανομένων και των περιπτώσεων ασθενών που δεν έλαβαν ταυτόχρονη αντιμικροβιακή θεραπεία. Αυτή η αντίδραση θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη στη διαφορική διάγνωση σοβαρών ή επίμονων περιπτώσεων διάρροιας κατά τη διάρκεια ή αμέσως μετά τη θεραπεία με πακλιταξέλη.

Ένας συνδυασμός πνευμονικής ακτινοθεραπείας και θεραπευτικής αγωγής με πακλιταξέλη (ανεξαρτήτως της σειράς της αγωγής) μπορεί να προωθήσει την ανάπτυξη διαμέσου πνευμονίτιδας.

Έχει αποδειχθεί ότι η πακλιταξέλη είναι τερατογόνος, εμβυοτοξική και μεταλλαξιογόνος σε διάφορα πειραματικά συστήματα. Ως εκ τούτου, άνδρες και γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας θα πρέπει να χρησιμοποιούν μέτρα αντισύλληψης για τους ίδιους και/ή τους συντρόφους τους κατά τη διάρκεια και για τουλάχιστον 6 μήνες μετά τη θεραπεία (βλέπε παράγραφο 4.6). Άνδρες ασθενείς θα πρέπει να αναζητήσουν συμβουλή ως προς την διατήρηση του σπέρματος πριν την έναρξη της θεραπείας λόγω της πιθανότητας μη-αναστρέψιμης στειρότητας από την θεραπεία με πακλιταξέλη.

Σε ασθενείς με KS, σοβαρή βλεννογονίτιδα είναι σπάνια. Εάν παρουσιαστούν σοβαρές αντιδράσεις, η δόση πακλιταξέλης θα πρέπει να μειωθεί κατά 25%.

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις μειωμένης οπτικής οξύτητας λόγω Κυστοειδούς Οιδήματος Ωχράς Κηλίδας κατά τη διάρκεια θεραπείας με πακλιταξέλη, καθώς και με άλλες ταξάνες. Ασθενείς με προβλήματα όρασης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με πακλιταξέλη θα πρέπει να αναζητούν άμεση και πλήρη οφθαλμολογική εξέταση. Να διακοπεί η θεραπεία με πακλιταξέλη εάν επιβεβαιωθεί η διάγνωση Κυστοειδούς Οιδήματος Ωχράς Κηλίδας. Οι κλινικοί γιατροί θα πρέπει να εξετάσουν εάν τα οφέλη από την επανέναρξη της θεραπείας με πακλιταξέλη, κατόπιν της αποκατάστασης του Κυστοειδούς Οιδήματος Ωχράς Κηλίδας, αναμένεται να υπερβούν τους κινδύνους της περαιτέρω θεραπείας.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Η κάθαρση της πακλιταξέλης δεν επηρεάζεται από προκαταρκτική θεραπεία με σιμετιδίνη.

Σισπλατίνη: Συνιστάται όπως η πακλιταξέλη χορηγείται πριν από τη σισπλατίνη. Όταν χορηγείται πριν από τη σισπλατίνη, το προφίλ ασφάλειας της πακλιταξέλης συνάδει με αυτό που αναφέρεται για τη χρήση ενός μόνο παράγοντα. Η χορήγηση της πακλιταξέλης μετά τη θεραπευτική αγωγή με σισπλατίνη οδηγεί σε μεγαλύτερη μυελοκαταστολή και μείωση της κάθαρσης της πακλιταξέλης κατά περίπου 20%. Ασθενείς που υπόκεινται σε θεραπεία με πακλιταξέλη και σισπλατίνη μπορεί να έχουν αυξημένο κίνδυνο νεφρικής ανεπάρκειας σε σύγκριση με τη χορήγηση μόνο σισπλατίνης σε περιπτώσεις γυναικολογικών καρκίνων.

Δοξορουβικίνη: Εφόσον η απέκκριση της δοξορουβικίνης και των ενεργών μεταβολιτών της μπορούν να μειωθούν όταν η πακλιταξέλη και η δοξορουβικίνη χορηγούνται σε κοντινά διαστήματα, η πακλιταξέλη, ως αρχική θεραπεία του μεταστατικού καρκίνου του μαστού, θα πρέπει να χορηγείται 24 ώρες μετά τη δοξορουβικίνη (βλ. παράγραφο 5.2).

Επακόλουθες επιδράσεις που χαρακτηρίζονται από πιο εκσεσημασμένα επεισόδια ουδετεροπενίας και στοματίτιδας έχουν παρατηρηθεί με τη συνδυασμένη χρήση πακλιταξέλης και δοξορουβικίνης, όταν η πακλιταξέλη χορηγήθηκε πριν από τη δοξορουβικίνη και κατά την εφαρμογή μεγαλύτερων από τους συνιστώμενους χρόνους έγχυσης (η πακλιταξέλη χορηγήθηκε για 24 ώρες, η δοξορουβικίνη για 48 ώρες).

Δραστικές ουσίες που μεταβολίζονται στο ήπαρ:

Ο μεταβολισμός της πακλιταξέλης καταλύεται, εν μέρει, από τα ισοένζυμα CYP2C8 και CYP3Α4 του κυτοχρώματος Ρ450. Συνεπώς, απουσία μελέτης φαρμακοκινητικής αλληλεπίδρασης φαρμάκου με φάρμακο, θα πρέπει να δίδεται προσοχή κατά την χορήγηση πακλιταξέλης ταυτόχρονα με φάρμακα που είναι γνωστά για την αναστολή είτε του CYP2C8 είτε του CYP3A4 (π.χ. κετοκοναζόλη και άλλα αντιμυκητιασικά με ιμιδαζόλη, ερυθρομυκίνη, φλουοξετίνη, γεμφιβροζίλη, δεφερασιρόξη, τριμεθοπρίμη, κλοπιδογρέλη, σιμετιδίνη, ριτοναβίρη, σακουιναβίρη, ινδιναβίρη και νελφιναβίρη), επειδή η τοξικότητα της πακλιταξέλης μπορεί να αυξηθεί λόγω υψηλότερης έκθεσης σε πακλιταξέλη.

Η συγχορήγηση πακλιταξέλης με φάρμακα για τα οποία είναι γνωστό ότι προκαλούν είτε CYP2C8 είτε CYP3A4 (π.χ. ριφαμπικίνη, καρμπαμαζεπίνη, φαινυτοΐνη, εφαβιρένζη, νεβιραπίνη, St John’s wort), δεν συνιστάται επειδή μπορεί να υποβαθμιστεί η αποτελεσματικότητα λόγω χαμηλότερων εκθέσεων σε πακλιταξέλη.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Η πακλιταξέλη έχει επιδείξει εμβρυοτοξικότητα και μείωση της γονιμότητας στα κουνέλια (βλ.

επίσης παράγραφο 5.3).

Παρόλο που δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για τη χρήση της πακλιταξέλης σε έγκυες γυναίκες όπως, τα άλλα κυτταροτοξικά φάρμακα, η πακλιταξέλη μπορεί να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο εάν χορηγηθεί σε έγκυες γυναίκες.

Το PATAXEL 6 mg/ml πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση δεν πρέπει να χρησιμοποιείται στην εγκυμοσύνη, εκτός και εάν η θεραπεία με πακλιταξέλη υπαγορεύεται από την κλινική κατάσταση της γυναίκας.

Θα πρέπει να συστήνεται στις γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας που λαμβάνουν πακλιταξέλη να αποφεύγουν ενδεχόμενη σύλληψη, και να ενημερώνουν άμεσα τον θεράποντα ιατρό τους σε περίπτωση που συλλάβουν. Οι γυναίκες και οι άνδρες ασθενείς αναπαραγωγικής ηλικίας, και/ή οι σύντροφοί τους θα πρέπει να χρησιμοποιούν μέτρα αντισύλληψης τουλάχιστον 6 μήνες μετά το πέρας της αγωγής της πακλιταξέλης.

Η περιεκτικότητα της αιθανόλης αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη για τις έγκυες γυναίκες.

Θηλασμός Δεν είναι γνωστό αν η πακλιταξέλη απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα στον άνθρωπο. Η πακλιταξέλη αντενδείκνυται κατά τη γαλουχία. Ο θηλασμός θα πρέπει να διακόπτεται για τη διάρκεια της θεραπείας με πακλιταξέλη (βλ. παράγραφο 4.3).

Η περιεκτικότητα της αιθανόλης αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη για τις γυναίκες που θηλάζουν.

Γονιμότητα Η πακλιταξέλη έχει επιδείξει μείωση της γονιμότητας στους αρουραίους (βλ. επίσης παράγραφο 5.3).

Οι άνδρες ασθενείς πρέπει να συμβουλευτούν ειδικό για τη διατήρηση σπέρματος πριν από τη θεραπεία με πακλιταξέλη, λόγω του ενδεχόμενου στειρότητας οφειλόμενης στη θεραπεία με την πακλιταξέλη.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Η ποσότητα της αιθανόλης σε αυτό το φαρμακευτικό προϊόν μπορεί να επηρεάσει την ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων (βλ. παράγραφο 4.4).

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Εκτός αν αναφέρεται κάτι διαφορετικό, οι παρακάτω πληροφορίες αναφέρονται στα συνολικά δεδομένα ασφάλειας 812 ασθενών με συμπαγή όγκο οι οποίοι έλαβαν ως μοναδικό παράγοντα την πακλιταξέλη σε κλινικές μελέτες. Καθώς ο πληθυσμός με KS είναι πολύ συγκεκριμένος, ένα ειδικό κεφάλαιο με κλινική μελέτη 107 ασθενών παρουσιάζεται στο τέλος αυτού του εδαφίου.

Εκτός αν αναφέρεται το αντίθετο, η συχνότητα και ο βαθμός σοβαρότητας των ανεπιθύμητων ενεργειών είναι γενικά παρόμοια σε ασθενείς με καρκίνωμα της ωοθήκης, του μαστού και μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα στους οποίους χορηγείται η πακλιταξέλη. Καμία από τις αναφερόμενες τοξικές δράσεις δεν επηρεάστηκε σαφώς από την ηλικία.

Η πιο συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια ήταν η καταστολή του μυελού των οστών. Σοβαρή ουδετεροπενία (<0,5 x 109/l) παρατηρήθηκε στο 28% των ασθενών, αλλά δε συνδέθηκε με εμπύρετα επεισόδια. Μόνο στο 1% των ασθενών παρατηρήθηκε σοβαρή ουδετεροπενία για ≥ από 7 ημέρες. Θρομβοκυτοπενία παρατηρήθηκε στο 11% των ασθενών. Τρία τοις εκατό των ασθενών είχαν αριθμό αιμοπεταλίων στο χαμηλότερο επίπεδο (ναδίρ) <50 x 109/l τουλάχιστον μία φορά κατά τη διάρκεια της μελέτης. Αναιμία βρέθηκε σε 64% των ασθενών, αλλά ήταν σοβαρή (Ηb <8,1 g/dl) μόνο σε 6% των ασθενών. Η συχνότητα και σοβαρότητα της αναιμίας έχουν σχέση με τη βασική κατάσταση της αιμοσφαιρίνης.

Nευροτοξικότητα, κυρίως περιφερική νευροπάθεια, εμφανίστηκε να σημειώνεται πιο συχνά και σε πιο σοβαρό βαθμό όταν χορηγήθηκαν 175 mg/m2 πακλιταξέλη ως 3ωρη έγχυση (νευροτοξικότητα 85%, σοβαρού βαθμού 15%) παρά όταν χορηγήθηκε δόση 135 mg/m2 σε 24ωρη έγχυση (περιφερική νευροπάθεια 25%, σοβαρού βαθμού 3%) όταν η πακλιταξέλη συγχορηγήθηκε με σισπλατίνη. Aσθενείς με μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα και καρκίνο της ωοθήκης στους οποίους χορηγήθηκε πακλιταξέλη για περίοδο 3 ωρών και στη συνέχεια χορηγήθηκε σισπλατίνη, εμφανίστηκαν να έχουν αυξημένα περιστατικά σοβαρής νευροτοξικότητας. Μπορεί να σημειωθεί περιφερική νευροπάθεια μετά την πρώτη σειρά αγωγής η οποία μπορεί να επιδεινωθεί ενώ συνεχίζεται η έκθεση στην πακλιταξέλη. Η αγωγή της πακλιταξέλης χρειάστηκε να διακοπεί σε λίγες περιπτώσεις λόγω περιφερικής νευροπάθειας. Τα αισθητικά συμπτώματα συνήθως ανακουφίστηκαν ή εξαφανίστηκαν μερικούς μήνες μετά τη διακοπή της αγωγής με πακλιταξέλη.

Επιπλέον, έχει καταδειχθεί ότι οι περιφερικές νευροπάθειες μπορεί να εμμένουν για πάνω από 6 μήνες μετά τη διακοπή της πακλιταξέλης. Νευροπάθειες οι οποίες προκλήθηκαν από προηγούμενες θεραπευτικές αγωγές δεν αποτελούν αντενδείξεις για θεραπευτική αγωγή με την πακλιταξέλη.

60% των ασθενών είχαν αρθραλγία ή μυαλγία η οποία ήταν σοβαρή σε 13% των ασθενών.

Σημαντική αντίδραση υπερευαισθησίας με πιθανή μοιραία κατάληξη (οριζόμενη ως υπόταση για την οποία απαιτείται αγωγή, αγγειοοίδημα, αναπνευστική δυσχέρεια για την οποία απαιτήθηκε βρογχοδιασταλτική θεραπεία, ή γενικευμένη κνίδωση) σημειώθηκαν σε δύο ασθενείς (<1%).

Συνολικά 34% των ασθενών (17% όλων των σειρών θεραπευτικής αγωγής) παρουσίασαν ελαφρές αντιδράσεις υπερευαισθησίας. Οι ελαφρές αντιδράσεις ήταν κυρίως έξαψη και εξάνθημα και δεν απαιτήθηκε θεραπευτική παρέμβαση ούτε και εμπόδισαν τη συνέχιση της αγωγής της πακλιταξέλης.

Κυστοειδές Οίδημα Ωχράς Κηλίδας: Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις μειωμένης οπτικής οξύτητας λόγω Κυστοειδούς Οιδήματος Ωχράς Κηλίδας κατά τη διάρκεια της θεραπείας με πακλιταξέλη, καθώς και με άλλες ταξάνες. Ασθενείς με προβλήματα όρασης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με πακλιταξέλη θα πρέπει να αναζητούν άμεση και πλήρη οφθαλμολογική εξέταση.

Οι αντιδράσεις στο σημείο της ένεσης σε ενδοφλέβια χορήγηση μπορεί να προκαλέσουν τοπικό οίδημα, άλγος, ερυθρότητα του δέρματος και σκλήρυνση. Η εξαγγείωση μπορεί επίσης περιστασιακά να προκαλέσει κυτταρίτιδα. Έχουν αναφερθεί δερματικό εξάνθημα ή/και απολέπιση δέρματος, περιστασιακά σχετιζόμενα με την εξαγγείωση. Μπορεί επίσης να σημειωθεί αποχρωματισμός του δέρματος. Έχουν επίσης αναφερθεί μεμονωμένες περιπτώσεις υποτροπής των δερματικών αντιδράσεων σε σημείο προηγούμενης εξαγγείωσης μετά τη χορήγηση της

πακλιταξέλης σε διαφορετικό σημείο, δηλαδή, «φαινόμενο υποτροπής». Δεν υπάρχει γνωστή συγκεκριμένη θεραπευτική αγωγή για αντιδράσεις εξαγγείωσης.

Σε μερικές περιπτώσεις, η έναρξη της αντίδρασης στη θέση ένεσης είτε σημειώθηκε κατά τη διάρκεια μιας παρατεταμένης έγχυσης ή καθυστέρησε κατά μια εβδομάδα έως 10 ημέρες.

Έχει αναφερθεί διάχυτη ενδοαγγειακή πήξη (DIC) που σχετίζεται συχνά με τη σήψη ή με την πολυοργανική ανεπάρκεια.

Αλωπεκία: Η αλωπεκία παρατηρήθηκε στο 87% των ασθενών και ήταν απότομη κατά την εμφάνισή της. Η ανακοινωθείσα απώλεια μαλλιών ≥50% αναμένεται για την πλειονότητα των ασθενών που βιώνουν αλωπεκία.

Στον παρακάτω πίνακα αναφέρονται ανεπιθύμητες ενέργειες, ανεξάρτητα από τη σοβαρότητα που σχετίζονται με τη χορήγηση πακλιταξέλης ως μοναδικού παράγοντα σε 3ωρη έγχυση σε περιπτώσεις μεταστάσεων (χορηγήθηκε θεραπεία σε 812 ασθενείς κατά τη διάρκεια κλινικών μελετών), όπως αναφέρθηκε κατά τη διάρκεια μετεγκριτικής παρακολούθησης της πακλιταξέλης.

Η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών που παρατίθενται παρακάτω, καθορίζεται σύμφωνα με το ακόλουθο σχήμα:

Πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100, <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000, <1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000, <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

* Ανεπιθύμητες ενέργειες από την μετεγκριτική κυκλοφορία που μπορεί να αποδοθούν στην πακλιταξέλη ανεξάρτητα από το σχήμα θεραπείας.

**Ενδέχεται να εμμένει για πέρα από 6 μήνες μετά τη διακοπή της πακλιταξέλης, όπως αναφέρεται στην παρακολούθηση μετά την εμπορική κυκλοφορία της πακλιταξέλης.

Ασθενείς με καρκίνο του μαστού που τους χορηγήθηκε πακλιταξέλη ως επικουρική αγωγή μετά από θεραπεία με ανθρακυκλίνη και κυκλοφωσφαμίδη (AC), παρουσίασαν μεγαλύτερη τοξικότητα του αισθητικού νεύρου, αντιδράσεις υπερευαισθησίας, αρθραλγία/μυαλγία, αναιμία, λοίμωξη, πυρετό, ναυτία/έμετο και διάρροια από τους ασθενείς που έλαβαν μόνο ανθρακυκλίνη και κυκλοφωσφαμίδη.

Ωστόσο, η συχνότητα αυτών των περιστατικών ήταν σύμφωνη με τη χρήση μονοθεραπείας με πακλιταξέλη, όπως αναφέρθηκε παραπάνω.

Συνδυαστική θεραπεία Οι παρακάτω πληροφορίες αναφέρονται σε δύο σημαντικές κλινικές μελέτες στη χημειοθεραπεία πρώτης γραμμής για το καρκίνωμα της ωοθήκης (πακλιταξέλη + σισπλατίνη: περισσότεροι από 1.050 ασθενείς) δύο κλινικές μελέτες φάσης ΙΙΙ για τη θεραπευτική αγωγή πρώτης γραμμής του μεταστατικού καρκίνου του μαστού: μία μελέτη που μελετούσε το συνδυασμό με δοξορουβικίνη (πακλιταξέλη + δοξορουβικίνη 267 ασθενείς) και μία άλλη που μελετούσε τον συνδυασμό με τραστουζουμάμπη (σχεδιασμένη ανάλυση με υπο-ομάδες, πακλιταξέλη + τραστουζουμάμπη: 188 ασθενείς) και δύο κλινικές μελέτες φάσης ΙΙΙ για τη θεραπεία προχωρημένου μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα (NSCLC) (πακλιταξέλη + σισπλατίνη: περισσότεροι από 360 ασθενείς)

(βλ. παράγραφο 5.1).

Όταν χορηγήθηκε ως 3ωρη έγχυση για τη χημειοθεραπεία πρώτης γραμμής για τον καρκίνο της ωοθήκης, η νευροτοξικότητα, η αρθραλγία/μυαλγία και η υπερευαισθησία αναφέρθηκαν ως πιο συχνές και σοβαρές σε ασθενείς στις οποίες χορηγήθηκε πακλιταξέλη ακολουθούμενο από σισπλατίνη παρά σε ασθενείς στις οποίες χορηγήθηκε κυκλοφωσφαμίδη ακολουθούμενη από σισπλατίνη. Η μυελοκαταστολή είναι λιγότερο συχνή και λιγότερο σοβαρή με την 3ωρη έγχυση πακλιταξέλης ακολουθούμενη από σισπλατίνη παρά με κυκλοφωσφαμίδη ακολουθούμενη από σισπλατίνη.

Όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με δοξορουβικίνη, η πακλιταξέλη θα πρέπει να χορηγείται 24 ώρες μετά τη δοξορουβικίνη. Για τη θεραπευτική αγωγή πρώτης γραμμής του μεταστατικού καρκίνου του μαστού, αναφέρθηκαν ουδετεροπενία, αναιμία, περιφερική νευροπάθεια, αρθραλγία/μυαλγία, εξασθένιση, πυρετός και διάρροια πιο συχνά και με μεγαλύτερη σοβαρότητα όταν η πακλιταξέλη (220 mg/m2) χορηγήθηκε ως 3ωρη έγχυση 24 ώρες μετά τη δοξορουβικίνη (50 mg/m2) σε σύγκριση με τη συνήθη θεραπεία με FAC (5-FU 500 mg/m2, δοξορουβικίνη 50 mg/m2, κυκλοφωσφαμίδη 500 mg/m2).

Τα περιστατικά ναυτίας και εμετού ήταν λιγότερο συχνά και σοβαρά με τη χορήγηση πακλιταξέλη (220 mg/m2) / δοξορουβικίνη (50 mg/m2) σε σύγκριση με τη συνήθη θεραπεία με FAC. Η χρήση κορτικοστεροειδών πιθανώς να συνέβαλε στη χαμηλότερη συχνότητα και σοβαρότητα των περιστατικών ναυτίας και εμετού κατά τη χορήγηση πακλιταξέλης/δοξορουβικίνης.

Όταν η πακλιταξέλη χορηγήθηκε σε 3ωρη έγχυση σε συνδυασμό με την τραστουζουμάμπη για την θεραπεία πρώτης γραμμής ασθενών με μεταστατικό καρκίνο του μαστού, αναφέρθηκαν οι παρακάτω ανεπιθύμητες ενέργειες (ανεξάρτητα από τη σχέση με πακλιταξέλη ή τραστουζουμάμπη) πιο συχνά σε σχέση με την πακλιταξέλη ως μοναδικό παράγοντα: καρδιακή ανεπάρκεια (8% έναντι 1%), λοίμωξη (46% έναντι 27%), ρίγη (42% έναντι 4%), πυρετός (47% έναντι 23%), βήχας (42% έναντι 22%), εξάνθημα (39% έναντι 18%), αρθραλγία (37% έναντι 21%), ταχυκαρδία (12% έναντι 4%), διάρροια (45% έναντι 30%), υπερτονία (11% έναντι 3%), επίσταξη (18% έναντι 4%), ακμή (11% έναντι 3%), απλός έρπητας (12% έναντι 3%), ακούσιο τραύμα (13% έναντι 3%), αϋπνία (25% έναντι 13%), ρινίτιδα (22% έναντι 5%), παραρρινοκολπίτιδα (21% έναντι 7%) και αντίδραση στο σημείο της ένεσης (7% έναντι 1%). Κάποιες από αυτές τις διαφορές στη συχνότητα μπορεί να οφείλονται στον αυξημένο αριθμό και διάρκεια των αγωγών με το συνδυασμό πακλιταξέλη/τραστουζουμάμπη έναντι της πακλιταξέλης ως μοναδικό παράγοντα. Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρθηκαν σε παρόμοια ποσοστά για το συνδυασμό πακλιταξέλη/τραστουζουμάμπη και την πακλιταξέλη ως μοναδικό παράγοντα.

Όταν η δοξορουβικίνη χορηγήθηκε σε συνδυασμό με την πακλιταξέλη σε μεταστατικό καρκίνο του μαστού, παρατηρήθηκαν διαταραχές καρδιακής συστολής (≥ 20% μείωση του κλάσματος εξώθησης της αριστερής κοιλίας) σε 15% των ασθενών σε σύγκριση με 10% με τη συνήθη θεραπεία με FAC.

Παρατηρήθηκε συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια σε <1% σε ασθενείς που τους χορηγήθηκε τόσο πακλιταξέλη/δοξορουβικίνη όσο και συνήθης FAC θεραπεία. Χορήγηση τραστουζουμάμπης σε συνδυασμό με πακλιταξέλη σε ασθενείς που τους είχαν προηγουμένως χορηγηθεί ανθρακυκλίνες οδήγησε σε αυξημένη συχνότητα και σοβαρότητα καρδιακής δυσλειτουργίας σε σύγκριση με ασθενείς που τους είχε χορηγηθεί πακλιταξέλη ως μοναδικός παράγοντας (New York Heart Association -NYHA- Class I / II 10% έναντι 0%, NYHA Class ΙΙΙ / ΙV 2% έναντι 1%) και σπάνια έχει συσχετιστεί με θάνατο (βλέπε Περίληψη Χαρακτηριστικών του Προϊόντος για την τραστουζουμάμπη). Εκτός από τις σπάνιες αυτές περιπτώσεις, οι ασθενείς ανταποκρίθηκαν στην κατάλληλη θεραπεία.

Έχει αναφερθεί πνευμονίτιδα από ακτινοβολία σε ασθενείς που τους συγχορηγήθηκε ακτινοθεραπεία.

Σάρκωμα Kaposi σχετιζόμενο με AIDS Εκτός από αιματολογικές και ηπατικές ανεπιθύμητες ενέργειες (βλέπε παρακάτω), η συχνότητα και η σοβαρότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών είναι γενικά παρόμοια μεταξύ ασθενών με KS και ασθενών που τους χορηγείται μονοθεραπεία με πακλιταξέλη για άλλους συμπαγείς όγκους, βάσει κλινικής μελέτης με 107 ασθενείς.

Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος: Η μυελοκαταστολή ήταν η πιο σημαντική δοσοπεριοριστική τοξική δράση. Η ουδετεροπενία αποτελεί την πιο σημαντική αιματολογική τοξική δράση. Κατά τη διάρκεια της πρώτης γραμμής θεραπείας, σοβαρή ουδετεροπενία (<0,5 x 109/l) παρατηρήθηκε σε 20% των ασθενών. Κατά τη διάρκεια ολόκληρης της περιόδου θεραπείας, σοβαρή ουδετεροπενία παρατηρήθηκε σε ποσοστό 39% των ασθενών.

Ουδετεροπενία παρατηρήθηκε για > 7 ημέρες σε 41% και για 30 - 35 ημέρες σε 8% των ασθενών.

Υποχώρησε σε 35 ημέρες σε όλους τους ασθενείς. Τα περιστατικά ουδετεροπενίας Κλίμακας 4 που διήρκεσε για ≥ από 7 ημέρες ήταν 22%.

Ουδετεροπενικός πυρετός που σχετίζεται με την πακλιταξέλη αναφέρθηκε σε 14% των ασθενών και σε 1,3% των θεραπευτικών κύκλων. Σημειώθηκαν τρία περιστατικά σηψαιμίας (2,8%) κατά τη διάρκεια της χορήγησης πακλιταξέλης που σχετίστηκαν με το φαρμακευτικό προϊόν και τα οποία ήταν θανατηφόρα.

Θρομβοκυτοπενία παρατηρήθηκε στο 50% των ασθενών και ήταν σοβαρής μορφής (<50 x 109/l)

στο 9% των ασθενών. Μόνο το 14% παρουσίασε πτώση στον αριθμό των αιμοπεταλίων κάτω από 75 x 109/l, τουλάχιστον μία φορά κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Αναφέρθηκαν επεισόδια αιμορραγίας σχετιζόμενα με την πακλιταξέλη σε < 3% των ασθενών, αλλά τα αιμορραγικά επεισόδια ήταν εντοπισμένα.

Παρατηρήθηκε αναιμία (Hb<11 g/dl) στο 61% των ασθενών και ήταν σοβαρής μορφής (Hb < 8 g/dl) στο 10%. Απαιτήθηκαν μεταγγίσεις ερυθρών αιμοσφαιρίων στο 21% των ασθενών.

Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων: Μεταξύ των ασθενών (με > 50% σε αναστολείς πρωτεάσης) με φυσιολογική βασική ηπατική λειτουργία, 28%, 43% και 44% παρουσίασαν αύξηση της χολερυθρίνης, της αλκαλικής φωσφατάσης και του AST (SGOT), αντίστοιχα. Για κάθε μία από αυτές τις παραμέτρους, οι αυξήσεις ήταν σημαντικές στο 1% των περιπτώσεων.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους -κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040380/337, Φαξ: + 30 21 06549585, Ιστότοπος: http://www.eof.gr

4.9 Υπερδοσολογία

Δεν υπάρχει γνωστό αντίδοτο σε περίπτωση υπερδοσολογίας με πακλιταξέλη.

Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται στενά. Η θεραπεία θα πρέπει να κατευθύνεται στις πρωτεύουσες προβλεπόμενες επιπλοκές της υπερδοσολογίας, οι οποίες συνίσταται σε καταστολή του μυελού των οστών, περιφερική νευροπάθεια και βλεννογονίτιδα.

Τα περιστατικά υπερδοσολογίας σε παιδιατρικούς ασθενείς ενδέχεται να συσχετίζονται με οξεία τοξικότητα λόγω αιθανόλης.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες / ταξάνες, κωδικός ATC: L01C D01 Μηχανισμός δράσης Η πακλιταξέλη είναι ένας ανταγωνιστής των μικροσωληνίσκων ο οποίος προωθεί τη συνάθροιση των μικροσωληνίσκων από τα διμερή τουβουλίνης και σταθεροποιεί τους μικροσωληνίσκους εμποδίζοντας τη διάσπαση των πολυμερών. Αυτή η σταθερότητα αναστέλλει τη φυσιολογική δυναμική εκ νέου οργάνωση του δικτύου μικροσωληνίσκων, πράγμα που είναι ουσιώδες για τις ζωτικές λειτουργίες της μεσοφάσης και τις μιτωτικές κυτταρικές λειτουργίες. Επιπλέον, η πακλιταξέλη επάγει το σχηματισμό μη φυσιολογικών συσσωματωμάτων ή δεσμών μικροσωληνίσκων καθ’ όλο τον κυτταρικό κύκλο και το σχηματισμό πολλαπλών ατράκτων μικροσωληνίσκων κατά τη μίτωση.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Στην θεραπεία πρώτης γραμμής του καρκίνου της ωοθήκης, η ασφάλεια και δραστικότητα της πακλιταξέλης αξιολογήθηκαν με δύο μείζονες τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες (σε σύγκριση με θεραπευτική αγωγή με κυκλοφωσφαμίδη 750 mg /m2 + σισπλατίνη 75 mg/m2).

Στη Δια-ομαδική μελέτη (BMS CA 139-209), σε περισσότερους από 650 ασθενείς με στάδιο ΙΙ , III b-c ή IV πρωτογενούς καρκίνου της ωοθήκης χορηγήθηκαν κατά το μέγιστο 9 κύκλοι θεραπευτικής αγωγής με πακλιταξέλη (175 mg/m2 σε 3ωρη έγχυση) ακολουθούμενη από σισπλατίνη (75 mg/m2) ή ελεγχόμενη αγωγή. Σε μία άλλη μείζονα μελέτη (GΟG 111/B-MS CA 139-022), χορηγήθηκαν κατά το μέγιστο 6 σειρές αγωγής με πακλιταξέλη (135 mg/m2, κατά τη διάρκεια 24ωρης έγχυσης) σε συνδυασμό με σισπλατίνη (75 mg/m2) ή αγωγή ελέγχου. Στη μελέτη έλαβαν μέρος 400 ασθενείς με πρωτοπαθή καρκίνο της ωοθήκης σταδίου ΙΙΙ ή IV με υπολειπόμενο όγκο >1 εκ. (cm) μετά από λαπαροτομία σταδιοποίησης, ή με απομακρυσμένες μεταστάσεις. Αν και οι δύο διαφορετικές δοσολογίες δεν συγκρίθηκαν μεταξύ τους άμεσα, και στις δύο μελέτες οι ασθενείς στις οποίες χορηγήθηκε πακλιταξέλη και σισπλατίνη είχαν σημαντικά υψηλότερο βαθμό ανταπόκρισης, πιο καθυστερημένη επιδείνωση της νόσου και μεγαλύτερο χρόνο επιβίωσης από ασθενείς στις οποίες χορηγήθηκε τυπική θεραπευτική αγωγή. Παρουσιάστηκε αυξημένη νευροτοξικότητα, αρθραλγία/μυαλγία αλλά μειωμένη μυελοκαταστολή σε ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο της ωοθήκης οι οποίοι έλαβαν 3ωρες εγχύσεις πακλιταξέλης/σισπλατίνης, σε σύγκριση με ασθενείς οι οποίοι έλαβαν αγωγή κυκλοφωσφαμίδης/ σισπλατίνης.

Κατά την επικουρική αντιμετώπιση του καρκινώματος του μαστού, 3121 ασθενείς με λεμφαδενο - θετικό καρκίνωμα του μαστού έλαβαν επικουρική αγωγή με πακλιταξέλης ή δεν υπέστησαν χημειοθεραπεία μετά από τέσσερις κύκλους αγωγής με δοξορουβικίνη και κυκλοφωσφαμίδη (CALGB 9344, BMS CA 139-223). Ο διάμεσος χρόνος παρακολούθησης ήταν 69 μήνες. Συνολικά, ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε πακλιταξέλη παρουσίασαν σημαντική μείωση κατά 18% του κινδύνου υποτροπής σε σύγκριση με ασθενείς οι οποίοι έλαβαν μόνο αγωγή ανθρακυκλίνης - κυκλοφωσφαμίδης p=0,0014), και σημαντική μείωση κατά 19% του κινδύνου θανάτου (p=0,0044)

σε σύγκριση με ασθενείς που έλαβαν μόνο αγωγή ανθρακυκλίνης - κυκλοφωσφαμίδης. Αναλύσεις προηγούμενων δεδομένων δείχνουν όφελος σε όλες τις υπο-ομάδες ασθενών. Σε ασθενείς με αρνητικούς για ορμονικό υποδοχέα/αταξινόμητους όγκους, η μείωση του κινδύνου υποτροπής ήταν 28% (95% CI: 0,59-0,86). Στην υποομάδα ασθενών με θετικούς για ορμονικό υποδοχέα όγκους, η μείωση του κινδύνου υποτροπής ήταν 9% (95% CI: 0,78-1,07). Ωστόσο, ο σχεδιασμός της μελέτης δεν εξέταζε την επίδραση της εκτεταμένης αγωγής ανθρακυκλίνης - κυκλοφωσφαμίδης για περισσότερους από 4 κύκλους. Με βάση τη μελέτη αυτή μόνο, δεν μπορεί να αποκλειστεί το γεγονός ότι τα αποτελέσματα οφείλονται μερικώς στη διαφορά της διάρκειας της χημειοθεραπείας μεταξύ των δύο βραχιόνων (AC 4 κύκλους, AC + πακλιταξέλη 8 κύκλους). Επομένως, η επικουρική αγωγή με πακλιταξέλη θα πρέπει να θεωρείται ως εναλλακτική της εκτεταμένης αγωγής ανθρακυκλίνης - κυκλοφωσφαμίδης.

Σε μία δεύτερη μεγάλου εύρους κλινική μελέτη για επικουρική θεραπεία λεμφαδενο-θετικού καρκίνου του μαστού με παρόμοιο σχεδιασμό, 3060 ασθενείς επελέγησαν τυχαία για να λάβουν ή να μην λάβουν τέσσερις κύκλους αγωγής με πακλιταξέλη σε δόση υψηλότερη των 225 mg/m2 ύστερα από τέσσερις σειρές αγωγής με ανθρακυκλίνη - κυκλοφωσφαμίδη (NSABP B-28, BMS CA 139-270). Σε διάμεσο χρόνο παρακολούθησης 64 μηνών, οι ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε πακλιταξέλη παρουσίασαν σημαντική μείωση κατά 17% του κινδύνου υποτροπής σε σύγκριση με ασθενείς οι οποίοι έλαβαν μόνο αγωγή ανθρακυκλίνης - κυκλοφωσφαμίδης (p= 0,006). Η αγωγή με πακλιταξέλη συνδέθηκε με τη μείωση του κινδύνου θανάτου της τάξεως του 7% (95% CI:

0,78-1,12). Όλες οι αναλύσεις υπο-ομάδων υποστήριξαν το βραχίονα της πακλιταξέλης. Σε αυτή τη μελέτη, ασθενείς με θετικούς για ορμονικό υποδοχέα όγκους παρουσίασαν μείωση του κινδύνου υποτροπής κατά 23% (95% CI: 0,6-0,92). Στην υπο-ομάδα των ασθενών με αρνητικούς για ορμονικό υποδοχέα όγκους η μείωση του κινδύνου υποτροπής ήταν 10% (95% CI: 0,7-1,11).

Στη θεραπεία πρώτης γραμμής του μεταστατικού καρκίνου του μαστού, η δραστικότητα και η ασφάλεια της θεραπείας με πακλιταξέλη αξιολογήθηκε σε δύο πιλοτικές μελέτες, Φάσης ΙΙΙ, τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες ανοιχτής-σήμανσης μελέτες.

Στην πρώτη μελέτη (BMS CA139-278), ο συνδυασμός αγωγής με bolus δοξορουβικίνης (50 mg/m2) ακολουθούμενη ύστερα από 24 ώρες με χορήγηση πακλιταξέλης (220 mg/m2 με τρίωρη έγχυση) (ΑΤ), συγκρίθηκε με τη συνήθη αγωγή με FAC (5-FU 500 mg/m2, δοξορουβικίνη 50 mg/m2, κυκλοφωσφαμίδη 500 mg/m2). Και οι δύο αγωγές χορηγήθηκαν κάθε τρεις εβδομάδες για οκτώ κύκλους. Σε αυτήν την τυχαιοποιημένη μελέτη, έλαβαν μέρος 267 ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του μαστού, οι οποίοι δεν είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε χημειοθεραπεία ή είχαν κάνει μόνο χημειοθεραπεία χωρίς ανθρακυκλίνη ως επικουρική θεραπεία. Τα αποτελέσματα έδειξαν σημαντική διαφορά ως προς τον χρόνο εξέλιξης της νόσου για ασθενείς οι οποίοι έλαβαν αγωγή με ΑΤ σε σύγκριση με αυτούς οι οποίοι έλαβαν αγωγή με FAC (8,2 έναντι 6,2 μήνες, p= 0,029). Ο διάμεσος χρόνος επιβίωσης ήταν υπέρ της αγωγής με πακλιταξέλη/δοξορουβικίνη έναντι της αγωγής με FAC (23,0 έναντι 18,3 μήνες, p=0,004). Στους βραχίονες αγωγής με ΑΤ και FAC, 44% και 48% αντίστοιχα έλαβαν επαναληπτική χημειοθεραπεία η οποία περιλάμβανε 7% και 50% ταξάνες αντίστοιχα. Ο συνολικός ρυθμός ανταπόκρισης ήταν επίσης σημαντικά υψηλότερος στον ΑΤ βραχίονα αγωγής σε σύγκριση με τον FAC βραχίονα αγωγής (68% έναντι 55%). Ολικές ανταποκρίσεις παρατηρήθηκαν σε 19% των ασθενών οι οποίοι έλαβαν αγωγή με πακλιταξέλη/δοξορουβικίνη έναντι 8% των ασθενών οι οποίοι έλαβαν αγωγή με FAC. Όλα τα αποτελέσματα δραστικότητας έχουν επακόλουθα επιβεβαιωθεί από μία ανεξάρτητη τυφλή μελέτη.

Σε μία δεύτερη μελέτη, η δραστικότητα και η ασφάλεια της συνδυαστικής θεραπείας με πακλιταξέλη και τραστουζουμάμπη αξιολογήθηκε σε μία σχεδιασμένη ανάλυση με υπο-ομάδες (ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του μαστού που τους είχαν προηγουμένως χορηγηθεί επικουρικά ανθρακυκλίνες) της μελέτης ΗΟ648g. Δεν έχει αποδειχθεί η δραστικότητα της τραστουζουμάμπης σε συνδυασμό με το πακλιταξέλη σε ασθενείς που δεν τους είχαν προηγουμένως χορηγηθεί επικουρικές ανθρακυκλίνες. Ο συνδυασμός της τραστουζουμάμπης (4 mg/kg δόση εφόδου και ύστερα 2 mg/kg την εβδομάδα) και της 3-ωρης έγχυσης με πακλιταξέλη (175 mg/m2) κάθε 3 εβδομάδες, συγκρίθηκε με 3ωρη έγχυση πακλιταξέλης (175 mg/m2) με ως μοναδικού παράγοντα κάθε 3 εβδομάδες σε 188 ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του μαστού με υπερέκφραση του ΗΕR2 (σε βαθμό 2+ ή 3+, όπως καθορίστηκε από την ανοσοϊστοχημεία), στους οποίους είχαν προηγουμένως χορηγηθεί ανθρακυκλίνες. Η πακλιταξέλη χορηγήθηκε κάθε τρεις εβδομάδες για τουλάχιστον έξι κύκλους ενώ η τραστουζουμάμπη χορηγήθηκε εβδομαδιαία έως την εξέλιξη της νόσου. Η μελέτη έδειξε σημαντικό πλεονέκτημα του συνδυασμού πακλιταξέλη / τραστουζουμάμπη σχετικά με το χρόνο μέχρι την εξέλιξη της νόσου (6,9 έναντι 3,0 μήνες), το δείκτη ανταπόκρισης (41% έναντι 17%) και τη διάρκεια ανταπόκρισης (10,5 έναντι 4,5 μήνες), όταν συγκρίθηκε με τη πακλιταξέλη μόνο. Η μοναδική σημαντική τοξικότητα που παρατηρήθηκε με το συνδυασμό πακλιταξέλη/τραστουζουμάμπη ήταν καρδιακές διαταραχές (βλέπε παράγραφο 4.8).

Κατά τη θεραπεία πολύ προχωρημένου μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα, ο συνδυασμός 175 mg/m2 πακλιταξέλης και 80 mg/m2 σισπλατίνης (χορηγούμενης μετά από την πακλιταξέλη) μελετήθηκε σε δύο μελέτες φάσης ΙΙΙ (367 ασθενείς σε αγωγή με πακλιταξέλη). Και οι δύο μελέτες τυχαιοποιήθηκαν. Στη μία μελέτη η ομάδα ελέγχου έλαβε σισπλατίνη (100 mg/m2)

και στην άλλη, 100 mg/m2 τενιποσίδης ακολουθούμενης από 80 mg/m2 σισπλατίνης (367 ασθενείς στην ομάδα ελέγχου). Τα αποτελέσματα των μελετών ήταν παρόμοια. Δεν υπήρξαν σημαντικές διαφορές μεταξύ της θεραπείας με πακλιταξέλης και της θεραπείας ελέγχου ως προς τη θνησιμότητα, το κύριο τελικό συμβάν ο διάμεσος χρόνος επιβίωσης στις ομάδες της πακλιταξέλης ήταν 8,1 και 9,5 μήνες και στις ομάδες ελέγχου 8,6 και 9,9 μήνες). Ούτε και υπήρξαν σημαντικές διαφορές στο διάμεσο χρόνο μέχρι την επιδείνωση της νόσου μεταξύ των δύο αγωγών. Το όφελος ήταν σημαντικό ως προς την κλινική ανταπόκριση. Μελέτες για την ποιότητα ζωής υποδηλώνουν ότι ήταν μικρότερη η απουσία όρεξης που προκαλείται από την συνδυασμένη θεραπεία μέρος της οποίας ήταν η πακλιταξέλη, αλλά προκύπτει επίσης αυξημένη συχνότητα περιφερικής νευροπάθειας (p<0,008) με τη θεραπεία συνδυασμού.

Στη θεραπεία KS σχετιζόμενο με AIDS, η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της πακλιταξέλης ερευνήθηκαν σε μια μη συγκριτική μελέτη σε ασθενείς με προχωρημένο στάδιο KS, που είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε συστημική χημειοθεραπεία. Το πρωτεύον τελικό σημείο ήταν η βέλτιστη αντιμετώπιση του όγκου. Από τους 107 ασθενείς, οι 63 θεωρήθηκαν μη δεκτικοί στη χορήγηση λιποσωμικής ανθρακυκλίνης. H υπο-ομάδα αυτή των ασθενών θεωρείται ότι αποτελεί τον κεντρικό

δραστικό πληθυσμό. Το συνολικό ποσοστό επιτυχίας (πλήρης/μερική ανταπόκριση) ύστερα από 15 κύκλους θεραπείας ήταν 57% (διάστημα εμπιστοσύνης (CI) 44-70%) σε ασθενείς οι οποίοι ήταν μη δεκτικοί στη λιποσωμική ανθρακυκλίνη. Περισσότερες από 50% των αντιδράσεων ήταν εμφανείς μετά από 3 κύκλους. Το ποσοστό αντίδρασης των ασθενών οι οποίοι ήταν μη δεκτικοί στη χορήγηση λιποσωμικής ανθρακυκλίνης συγκρινόταν με αυτό των ασθενών οι οποίοι δεν είχαν λάβει ποτέ αναστολέα πρωτεάσης (55,6%) και εκείνων οι οποίοι είχαν λάβει έναν τουλάχιστον 2 μήνες πριν από τη θεραπεία με πακλιταξέλη (60,9%). Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την εξέλιξη της νόσου του κύριου πληθυσμού ήταν 468 ημέρες (95% CI=257-μη εκτιμήσιμοι). Δεν ήταν δυνατόν να υπολογιστεί ο διάμεσος χρόνος επιβίωσης, όμως το χαμηλότερο όριο του 95% του κεντρικού πληθυσμού των ασθενών ήταν 617 ημέρες.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, η πακλιταξέλη επιδεικνύει διφασική μείωση στις συγκεντρώσεις στο πλάσμα.

Η φαρμακοκινητική της πακλιταξέλης καθορίστηκε μετά από 3ωρες και 24ωρες εγχύσεις σε δόσεις 135 και 175 mg/m2. Η μέση ημιζωή ήταν μεταξύ 3,0 και 52,7 ωρών και η μέση τιμή μη διαμερισματικής προέλευσης για την ολική κάθαρση σώματος ήταν μεταξύ 11,6 και 24,0 l/ώρα/m2. Η ολική κάθαρση σώματος φάνηκε να μειώνεται με υψηλότερες συγκεντρώσεις στο πλάσμα. Ο μέσος όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση ήταν μεταξύ 198 και 688 l/m2, γεγονός που αποτελεί ένδειξη εκτεταμένης εξωαγγειακής κατανομής ή και δέσμευσης στους ιστούς.

Αυξήσεις στις δόσεις σχετιζόμενες με 3ωρη έγχυση είχαν ως αποτέλεσμα μη γραμμική φαρμακοκινητική. Όταν η δόση αυξήθηκε κατά 30% από 135 mg/m2 σε 175 mg/m2, οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (C ) αυξήθηκαν κατά 75% και η επιφάνεια που διαγράφεται κάτω max από την καμπύλη (AUC ) κατά 81%.

0-∞ Η διακύμανση της συστηματικής έκθεσης στη πακλιταξέλη στον ίδιο ασθενή βρέθηκε να είναι ελάχιστη. Δεν βρέθηκαν σημεία αθροιστικών δράσεων για την πακλιταξέλη σε σχέση με πολλαπλούς κύκλους θεραπευτικής αγωγής.

Κατανομή Μελέτες in vitro της δέσμευσης με τις πρωτεΐνες του ορού δείχνουν ότι το –89 - 98% της πακλιταξέλης δεσμεύεται με πρωτεΐνες. Η σιμετιδίνη, ρανιτιδίνη, δεξαμεθαζόνη ή διφαινυδραμίνη δεν βρέθηκαν να επηρεάζουν τη δέσμευση της πακλιταξέλης με τις πρωτεΐνες.

Βιομετασχηματισμός και αποβολή Η κατανομή και ο μεταβολισμός της πακλιταξέλης στον άνθρωπο δεν έχουν ερευνηθεί πλήρως. Η αθροιστική απέκκριση της αμετάβλητης πακλιταξέλης στα ούρα ήταν κατά μέσο όρο μεταξύ 1,3% και 12,6% της δόσης, πράγμα που αποτελεί ένδειξη εκτεταμένης μη νεφρικής κάθαρσης. Ο ηπατικός μεταβολισμός και η χολική κάθαρση είναι πιθανώς οι κύριοι μηχανισμοί για την αποβολή της πακλιταξέλης. Η πακλιταξέλη μεταβολίζεται κυρίως με τη δράση του ενζύμου CYΡ450. Κατά μέσο όρο 26% της ραδιοσημασμένης δόσης της πακλιταξέλης απεβλήθη στα κόπρανα ως 6α- hydroxypaclitaxel, 2% ως 3’-p-hydroxypaclitaxel και 6% ως 6α-3’-p-dihydroxypaclitaxel. 6α - dihydroxypaclitaxel σχηματίζεται με την δράση του CYP2C8, 3’-p-hydroxypaclitaxel με του CYP3Α4 και 6α-3’-p-dihydroxypaclitaxel με των CYP2C8 και CYP3Α4. Δεν έχει μελετηθεί η ενέργεια της νεφρικής ή ηπατικής βλάβης στην αποβολή της πακλιταξέλης μετά από 3 ώρες εγχύσεις. Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι ενός ασθενούς σε αιμοκάθαρση είχαν τιμές παρόμοιες με εκείνες ασθενών που δεν λάμβαναν αιμοκάθαρση όταν ο ρυθμός χορήγησης ήταν 135 mg/m2 πακλιταξέλη ως 3ωρη έγχυση.

Μετά από μία ενδοφλέβια δόση 100 mg/m2 η οποία χορηγήθηκε ως 3-ωρη έγχυση σε 19 ασθενείς με KS, η μέση μέγιστη συγκέντρωση C ήταν 1.530 ng/ml (εύρος από 761 έως 2.860 ng/ml) και max το εμβαδό κάτω από την καμπύλη AUC ήταν 5.619 ng.hr/ml (εύρος από 2.609 έως 9.428 ng.hr/ml).

Η κάθαρση ήταν 20,6 l/h/ m2 (εύρος 11 έως 38) και ο όγκος κατανομής ήταν 291 l/ m2 (εύρος 121 έως 638). Ο χρόνος ημιζωής τελικής απέκκρισης ήταν κατά μέσο όρο 23,7 ώρες (εύρος 12 έως 33).

Σε κλινικές μελέτες στις οποίες η πακλιταξέλη και η δοξορουβικίνη χορηγήθηκαν ταυτόχρονα, η κατανομή και αποβολή της δοξορουβικίνης και των μεταβολιτών της παρατάθηκαν. Η ολική έκθεση του πλάσματος στη δοξορουβικίνη ήταν κατά 30% υψηλότερη όταν η χορήγηση της πακλιταξέλης ακολούθησε αμέσως μετά τη χορήγηση της δοξορουβικίνης σε σύγκριση με την περίπτωση που υπήρξε 24 ώρες διάστημα ανάμεσα στη χορήγηση των φαρμάκων.

Σχετικά με την χρήση της πακλιταξέλης με άλλους παράγοντες, συμβουλευτείτε την Περίληψη Χαρακτηριστικών του Προϊόντος των σισπλατίνη, δοξορουβικίνη ή τραστουζουμάμπη για πληροφορίες ως προς την χρήση των φαρμακευτικών προϊόντων.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Η χορήγηση πριν ή κατά τη διάρκεια του ζευγαρώματος είχε ως αποτέλεσμα διαταραχή της γονιμότητας σε αρσενικούς και θηλυκούς αρουραίους. Επιπλέον, η πακλιταξέλη προκάλεσε μειωμένους δείκτες γονιμότητας και αναπαραγωγής και αύξησε την εμβρυοτοξικότητα.

Δεν έχει μελετηθεί η καρκινογόνος δυνητικότητα της πακλιταξέλης. Όμως, η πακλιταξέλη αποτελεί δυνητικό καρκινογόνο και γονοτοξικό παράγοντα με βάση το φαρμακοδυναμικό του μηχανισμό δράσης. Η πακλιταξέλη έχει αποδειχθεί να είναι μεταλλαξιογόνος σε in vitro και in vivo δοκιμασίες σε θηλαστικά.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚEΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

πολυοξυλιωμένο κικέλαιο αιθανόλη άνυδρη κιτρικό οξύ άνυδρο

6.2 Ασυμβατότητες

Τo πολυοξυλιωμένο κικέλαιο μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα έκλυση δι-(2-αιθυλεξυλ)φθαλικού εστέρα [DEHP] από περιέκτες από πλαστικοποιημένο χλωριούχο πολυβινύλιο (PVC), σε επίπεδα τα οποία αυξάνονται με το χρόνο και τη συγκέντρωση. Επομένως, η παρασκευή, φύλαξη και χορήγηση της πακλιταξέλης θα πρέπει να γίνεται σε εξοπλισμό ο οποίος δεν περιέχει χλωριούχο πολυβινύλιο (PVC), όπως γυαλί, πολυπροπυλένιο ή πολυολεφίνη.

6.3 Διάρκεια ζωής

2 χρόνια.

Mετά την αραίωση, έχει αποδειχθεί χημική και φυσική σταθερότητα σε μορφή έτοιμη για χρήση για:

Παρότι το προϊόν αυτό περιέχει αιθανόλη, δεν μπορεί να θεωρηθεί ως διασφάλιση της μικροβιολογικής ακεραιότητας. Από μικροβιολογικής πλευράς, το αραιωμένο προϊόν πρέπει να χρησιμοποιηθεί αμέσως. Σε περίπτωση που το προϊόν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, το διάστημα φύλαξης εν χρήσει και οι συνθήκες φύλαξης πριν από τη χρήση είναι ευθύνη του χρήστη και δεν θα πρέπει φυσιολογικά να ξεπερνούν το 24ωρο σε συνθήκες θερμοκρασίας ανάμεσα σε 2° και 8°C, εκτός αν η ανασύσταση/αραίωση γίνεται σε ελεγχόμενες και αποδεδειγμένα άσηπτες συνθήκες.

Μετά την πρώτη χρήση και μετά από πολλαπλές εισαγωγές της σύριγγας και αναρρόφηση του προϊόντος, κάθε αχρησιμοποίητο συμπυκνωμένο διάλυμα διατηρεί τη μικροβιολογική, χημική και φυσική σταθερότητα όταν φυλάσσεται σε θερμοκρασία κάτω των 25°C, προστατευμένο από το φως έως και 28 ημέρες. Άλλοι χρόνοι και συνθήκες διατήρησης είναι υπευθυνότητα του χρήστη.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε σε θερμοκρασία μικρότερη των 250C. Φυλάσσετε το φιαλίδιο στο εξωτερικό κουτί για να προστατεύεται από το φως.

Η κατάψυξη δεν έχει ανεπιθύμητη επίδραση στο σκεύασμα. Το προϊόν στην ψύξη μπορεί να υποστεί καθίζηση αλλά, με λίγη ή καθόλου ανάδευση, θα διαλυθεί εκ νέου όταν φτάσει σε θερμοκρασία δωματίου. Εάν το διάλυμα παραμένει νεφελώδες ή εάν παρατηρηθεί ίζημα το οποίο δεν έχει διαλυθεί, το φιαλίδιο πρέπει να απορρίπτεται.

Μετά την πρώτη χρήση ή την πρώτη αραίωση, βλ. παράγραφο 6.3.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Γυάλινα φιαλίδια τύπου Ι (με ελαστικό πώμα) που περιέχουν 30 mg, 100 mg ή 300 mg πακλιταξέλης σε 5 ml, 16,7 ml ή 50 ml διαλύματος, αντίστοιχα.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Χειρισμός: Το PATAXEL είναι κυτταροτοξικό αντικαρκινικό φαρμακευτικό προϊόν και απαιτείται προσοχή κατά το χειρισμό του. Η αραίωση θα πρέπει να γίνεται υπό άσηπτες συνθήκες από εκπαιδευμένο προσωπικό σε χώρο ειδικά για την περίπτωση. Πρέπει να χρησιμοποιούνται κατάλληλα γάντια. Πρέπει να αποφεύγεται η επαφή με το δέρμα και τους βλεννογόνους.

Εάν το διάλυμα της πακλιταξέλης έρθει σε επαφή με το δέρμα, αμέσως πλύνετε το δέρμα καλά με σαπούνι και νερό. Μετά από τοπική έκθεση, ανάμεσα στις ενέργειες περιλαμβάνονται μυρμηκίαση, καύσος και ερυθρότητα. Εάν η πακλιταξέλη έρθει σε επαφή με τους βλεννογόνους, οι βλεννογόνοι θα πρέπει να ξεπλυθούν καλά με νερό. Σε περίπτωση εισπνοής έχουν αναφερθεί δύσπνοια, θωρακικό άλγος, καύσος στο λαιμό και ναυτία.

Προετοιμασία για ενδοφλέβια χορήγηση: Κατά την αραίωση του πυκνού διαλύματος για έγχυση, δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται κυτταροστατικές βελόνες ούτε και παρόμοιες συσκευές με ακίδες με φιαλίδια του PATAXEL καθώς αυτές μπορούν να προκαλέσουν την κατάρρευση του πώματος με αποτέλεσμα την απώλεια της στειρότητας του διαλύματος.

Πριν από την έγχυση, το PATAXEL πρέπει να αραιώνεται σε έτοιμο προς χρήση διάλυμα προς έγχυση (0,3 έως 1,2 mg/ml) χρησιμοποιώντας άσηπτες τεχνικές με ένα από τα παρακάτω διαλύματα:

• Διάλυμα για έγχυση χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%)

• Διάλυμα για έγχυση γλυκόζης 50 mg/ml (5%)

• Διάλυμα για έγχυση γλυκόζης 50 mg/ml (5%) και χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) ή

• Διάλυμα Ringer’s που περιέχει γλυκόζη 50 mg/ml (5%).

Μετά την αραίωση, οι έτοιμες προς χρήση εγχύσεις μπορούν να χρησιμοποιηθούν μόνο μία φορά.

Για τη φύλαξη του έτοιμου προς χρήση διαλύματος, βλέπε παράγραφο 6.3.

Η έτοιμη προς χρήση έγχυση πρέπει να υποβάλλεται σε οπτικό έλεγχο για σωματιδιακή ύλη και αποχρωματισμό.

Όταν ετοιμαστεί, το διάλυμα μπορεί να έχει θαμπή εμφάνιση, πράγμα που αποδίδεται στο μέσο του σκευάσματος και δεν απαλείφεται με διήθηση. Η θαμπή, όμως, εμφάνιση δεν επηρεάζει την ισχύ του προϊόντος. Το διάλυμα για έγχυση θα πρέπει να χορηγείται μέσω ενός ενσωματωμένου φίλτρου μεμβράνης μικροπόρων όχι μεγαλύτερων από 0,22 μm. Δεν έχει σημειωθεί σημαντική απώλεια ισχύος μετά από προσομοιωμένη χορήγηση του διαλύματος μέσω ενδοφλέβιου καθετήρα ο οποίος διέθετε ενσωματωμένο φίλτρο (0,22 μm).

Υπήρξαν μερικές αναφορές καθίζησης κατά τη διάρκεια εγχύσεων με πακλιταξέλη, με την καθίζηση συνήθως να σημειώνεται προς το τέλος της 24ωρης περιόδου της έγχυσης. Για να μειωθεί ο κίνδυνος καθίζησης, η πακλιταξέλη πρέπει να χρησιμοποιείται το συντομότερο δυνατό μετά την αραίωση και πρέπει να αποφεύγεται η υπερβολική ανάδευση ή ανακίνηση. Το διάλυμα της έγχυσης πρέπει να ελέγχεται τακτικά κατά την έγχυση και σε περίπτωση που σημειώνεται καθίζηση η έγχυση πρέπει να διακόπτεται.

Προκειμένου να ελαχιστοποιηθεί η έκθεση του ασθενή στο DEHP που μπορεί να εκλυθεί από τους πλαστικοποιημένους με PVC σάκους έγχυσης, τα κιτ, ή άλλα ιατρικά όργανα από PVC, τα αραιωμένα διαλύματα πακλιταξέλης θα πρέπει να φυλάσσονται σε φιάλες χωρίς PVC (γυαλί, πολυπροπυλένιο), ή πλαστικούς σάκους (πολυπροπυλένιο, πολυολεφίνη) και να χορηγούνται μέσω επικαλυμμένων με πολυαιθυλένιο συσκευών χορήγησης. Η χρήση φίλτρων με ενσωματωμένες μικρού μήκους σωληνώσεις εισόδου και εξόδου με επικάλυψη από χλωριούχο πολυβινύλιο (PVC)

δεν είχε ως αποτέλεσμα σημαντική έκλυση DEHP.

Οδηγίες προστασίας για την παρασκευή διαλύματος πακλιταξέλης για έγχυση 1. Πρέπει να χρησιμοποιείται προστατευτικός θάλαμος και πρέπει να φορώνται προστατευτικά γάντια καθώς και προστατευτική ρόμπα. Εάν δεν υπάρχει προστατευτικός θάλαμος διαθέσιμος, πρέπει να χρησιμοποιείται κάλυμμα για το στόμα και γυαλιά.

2. Οι έγκυες γυναίκες ή οι γυναίκες που μπορεί να μείνουν έγκυες, δεν πρέπει να χειρίζονται αυτό το προϊόν.

3. Τα ανοιγμένα δοχεία, όπως τα φιαλίδια ένεσης και οι φιάλες έγχυσης και οι χρησιμοποιούμενες κάνουλες, σύριγγες, καθετήρες, σωλήνες και υπολείμματα κυτταροστατικών θα πρέπει να θεωρούνται ΕΠΙΚΙΝΔΥΝΑ ΑΠΟΒΛΗΤΑ και να αποβάλλονται σε απόρριψη σύμφωνα με τις τοπικές οδηγίες για το χειρισμό ΕΠΙΚΙΝΔΥΝΩΝ ΑΠΟΒΛΗΤΩΝ.

4. Ακολουθήστε τις παρακάτω οδηγίες σε περίπτωση διαρροής:

- να φοράτε προστατευτικό ρουχισμό

- τα σπασμένα γυαλιά πρέπει να συλλέγονται και να τοποθετούνται στο δοχείο για τα ΕΠΙΚΙΝΔΥΝΑ ΑΠΟΒΛΗΤΑ

- οι μολυσμένες επιφάνειες πρέπει να καθαρίζονται σχολαστικά με άφθονες ποσότητες κρύου νερού

- οι πλυμένες επιφάνειες θα πρέπει στη συνέχεια να σκουπίζονται καλά και τα υλικά που χρησιμοποιούνται για το σκούπισμα θα πρέπει να απορρίπτονται ως ΕΠΙΚΙΝΔΥΝΑ ΑΠΟΒΛΗΤΑ 5. Σε περίπτωση επαφής της πακλιταξέλης με το δέρμα, η περιοχή θα πρέπει να ξεπλυθεί με άφθονο τρεχούμενο νερό και μετά να πλυθεί με σαπούνι και νερό. Σε περίπτωση επαφής με βλεννογόνους, πλύνετε προσεκτικά την περιοχή επαφής με νερό. Εάν έχετε οποιαδήποτε δυσφορία, επικοινωνήστε με έναν γιατρό.

6. Σε περίπτωση επαφής της πακλιταξέλης με τα μάτια, τα πλένετε καλά με άφθονο κρύο νερό.

Επικοινωνήστε αμέσως με έναν οφθαλμίατρο.

Απόρριψη: Όλα τα αντικείμενα που χρησιμοποιούνται για την παρασκευή, χορήγηση, έγχυση ή που έρχονται σε επαφή με οποιοδήποτε άλλο τρόπο με την πακλιταξέλη, πρέπει να τοποθετούνται σε κατάλληλο περιέκτη ασφάλειας και να απορρίπτονται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις που αφορούν στο χειρισμό κυτταροτοξικών ενώσεων.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

ΒΙΑΝΕΞ Α.Ε – Οδός Τατοΐου, 146 71 Νέα Ερυθραία Τηλ. 210 8009111

8. ΑΡΙΘΜΟΣ (ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

54693/03-09-2013

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 22 Νοεμβρίου 2005

Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 31 Μαΐου 2011

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ