RIVAROXABAN-SANDOZ — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Rivaroxaban/Sandoz 15 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 15 mg rivaroxaban.

Έκδοχα με γνωστή δράση Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 42,749 mg λακτόζης (ως μονοϋδρική) και 0,114 mg sunset yellow FCF aluminium lake (E 110).

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο.

Aνοιχτού πορτοκαλί χρώματος, στρογγυλό, αμφίκυρτο επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο, επισημασμένο με το «15» στη μία όψη, με διάμετρο 6 mm.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Ενήλικες Πρόληψη του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και της συστηματικής εμβολής σε ενήλικες ασθενείς με μη βαλβιδική κολπική μαρμαρυγή με έναν ή περισσότερους παράγοντες κινδύνου, όπως συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, υπέρταση, ηλικία ≥ 75 ετών, σακχαρώδη διαβήτη, προηγούμενο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο.

Θεραπεία της εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης (ΕΒΦΘ) και της πνευμονικής εμβολής (ΠΕ), και πρόληψη της επανεμφάνισης της ΕΒΦΘ και της ΠΕ σε ενήλικες. (Βλ. παράγραφο 4.4 για τους αιμοδυναμικά ασταθείς ασθενείς με ΠΕ.)

Θεραπεία της φλεβικής θρομβοεμβολής (ΦΘΕ) και πρόληψη της επανεμφάνισης της ΦΘΕ σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών και βάρους από 30 kg έως 50 kg μετά από τουλάχιστον 5 ημέρες της αρχικής παρεντερικής αντιπηκτικής θεραπείας.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Πρόληψη του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και της συστηματικής εμβολής σε ενήλικες Η συνιστώμενη δόση είναι 20 mg άπαξ ημερησίως, η οποία είναι επίσης η συνιστώμενη μέγιστη δόση.

Η θεραπεία με το rivaroxaban πρέπει να συνεχιστεί μακροπρόθεσμα, εφόσον το όφελος της πρόληψης του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και της συστηματικής εμβολής υπερισχύει του κινδύνου αιμορραγίας (βλ. παράγραφο 4.4).

Εάν παραλειφθεί μια δόση, ο ασθενής πρέπει να πάρει το rivaroxaban αμέσως και να συνεχίσει την επόμενη ημέρα με τη λήψη άπαξ ημερησίως, όπως συνιστάται. Η δόση δεν πρέπει να διπλασιαστεί εντός της ίδιας ημέρας για να αναπληρωθεί η δόση που παραλείφθηκε.

Θεραπεία της ΕΒΦΘ, θεραπεία της ΠΕ και πρόληψη της επανεμφάνισης της ΕΒΦΘ και της ΠΕ σε ενήλικες

Η συνιστώμενη δόση για την αρχική θεραπεία της οξείας ΕΒΦΘ ή ΠΕ είναι 15 mg δύο φορές ημερησίως για τις πρώτες τρεις εβδομάδες, ακολουθούμενη από 20 mg άπαξ ημερησίως για τη συνέχιση της θεραπείας και την πρόληψη της επανεμφάνισης της ΕΒΦΘ και της ΠΕ.

Η μικρή διάρκεια θεραπείας (για τουλάχιστον 3 μήνες) θα πρέπει να εξετάζεται σε ασθενείς με ΕΒΦΘ ή ΠΕ που προκαλείται από μείζονες παροδικούς παράγοντες κινδύνου (δηλ. πρόσφατη μείζονα χειρουργική επέμβαση ή τραύμα). Η μεγαλύτερη διάρκεια θεραπείας θα πρέπει να εξετάζεται σε ασθενείς με προκλητή ΕΒΦΘ ή ΠΕ που δε σχετίζεται με μείζονες παροδικούς παράγοντες κινδύνου, απρόκλητη ΕΒΦΘ ή ΠΕ, ή ιστορικό επανεμφάνισης ΕΒΦΘ ή ΠΕ.

Όταν ενδείκνυται παρατεταμένη πρόληψη της επανεμφάνισης ΕΒΦΘ και ΠΕ (μετά την ολοκλήρωση τουλάχιστον 6 μηνών θεραπείας για ΕΒΦΘ ή ΠΕ), η συνιστώμενη δόση είναι 10 mg άπαξ ημερησίως.

Σε ασθενείς στους οποίους ο κίνδυνος επανεμφάνισης ΕΒΦΘ ή ΠΕ θεωρείται υψηλός, όπως σε εκείνους με επιπεπλεγμένες συννοσηρότητες, ή εκείνοι που έχουν αναπτύξει επανεμφάνιση ΕΒΦΘ ή ΠΕ σε παρατεταμένη πρόληψη με rivaroxaban 10 mg άπαξ ημερησίως, θα πρέπει να εξετάζεται μια δόση rivaroxaban 20 mg άπαξ ημερησίως.

Η διάρκεια της θεραπείας και η επιλογή της δόσης πρέπει να εξατομικεύονται μετά από προσεκτική αξιολόγηση του οφέλους της θεραπείας έναντι του κινδύνου αιμορραγίας (βλ. παράγραφο 4.4).

Εάν παραλειφθεί μια δόση κατά τη διάρκεια της φάσης θεραπείας των 15 mg δύο φορές ημερησίως (ημέρα 1 - 21), ο ασθενής πρέπει να πάρει το rivaroxaban αμέσως για να διασφαλιστεί η λήψη 30 mg rivaroxaban την ημέρα. Στην περίπτωση αυτή, μπορούν να ληφθούν δύο δισκία των 15 mg ταυτόχρονα.

Ο ασθενής πρέπει να συνεχίσει την επόμενη ημέρα με την κανονική λήψη των 15 mg δύο φορές ημερησίως, όπως συνιστάται.

Εάν παραλειφθεί μια δόση κατά τη διάρκεια της φάσης θεραπείας άπαξ ημερησίως, ο ασθενής πρέπει να πάρει το rivaroxaban αμέσως και να συνεχίσει την επόμενη ημέρα με τη λήψη άπαξ ημερησίως, όπως συνιστάται. Η δόση δεν πρέπει να διπλασιαστεί εντός της ίδιας ημέρας για να αναπληρωθεί η δόση που παραλείφθηκε.

Θεραπεία της ΦΘΕ και πρόληψη της επανεμφάνισης της ΦΘΕ σε παιδιά και εφήβους Η θεραπεία με rivaroxaban σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών θα πρέπει να ξεκινά μετά από τουλάχιστον 5 ημέρες αρχικής παρεντερικής αντιπηκτικής θεραπείας (βλ. παράγραφο 5.1).

Η δόση για τα παιδιά και τους εφήβους υπολογίζεται με βάση το σωματικό βάρος.

• Σωματικό βάρος από 30 έως 50 kg: συνιστάται μια δόση 15 mg rivaroxaban άπαξ ημερησίως.

Αυτή είναι η μέγιστη ημερήσια δόση.

• Σωματικό βάρος 50 kg ή περισσότερο: συνιστάται μια δόση 20 mg rivaroxaban άπαξ ημερησίως. Αυτή είναι η μέγιστη ημερήσια δόση.

• Για ασθενείς με σωματικό βάρος μικρότερο από 30 kg, ανατρέξτε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος των κοκκίων rivaroxaban για πόσιμο εναιώρημα.

Το βάρος ενός παιδιού θα πρέπει να παρακολουθείται και η δόση να επανεξετάζεται τακτικά. Αυτό γίνεται για να διασφαλιστεί η διατήρηση της θεραπευτικής δόσης. Οι προσαρμογές της δόσης θα πρέπει να γίνονται μόνο με βάση τις μεταβολές στο σωματικό βάρος.

Η θεραπεία θα πρέπει να συνεχίζεται για τουλάχιστον 3 μήνες σε παιδιά και εφήβους. Η θεραπεία μπορεί να παραταθεί έως και 12 μήνες, όταν είναι κλινικά απαραίτητο. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σε παιδιά που να υποστηρίζουν μείωση της δόσης μετά από 6 μήνες θεραπείας. Η σχέση οφέλους-κινδύνου από τη συνέχιση της θεραπείας μετά από 3 μήνες θα πρέπει να αξιολογείται σε ατομική βάση, λαμβάνοντας υπόψη τον κίνδυνο επανεμφάνισης της θρόμβωσης έναντι του δυνητικού κινδύνου αιμορραγίας.

Εάν παραλειφθεί μια δόση, η δόση που παραλείφθηκε θα πρέπει να λαμβάνεται το συντομότερο δυνατό μετά την παρατήρησή της, αλλά μόνο την ίδια ημέρα. Εάν αυτό δεν είναι δυνατό, ο ασθενής θα πρέπει να παραλείψει τη δόση και να συνεχίσει με την επόμενη δόση, όπως έχει συνταγογραφηθεί. Ο ασθενής δεν πρέπει να λάβει δύο δόσεις για να αναπληρώσει μια δόση που παραλείφθηκε.

Αλλαγή από Ανταγωνιστές της Bιταμίνης K (ΑΒΚ) στο rivaroxaban

• Πρόληψη του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και της συστηματικής εμβολής: η θεραπεία με ΑΒΚ πρέπει να διακοπεί και να ξεκινήσει η θεραπεία με το rivaroxaban όταν η τιμή Διεθνούς Ομαλοποιημένης Σχέσης (INR) είναι ≤ 3,0.

• Θεραπεία για ΕΒΦΘ, ΠΕ και πρόληψη της επανεμφάνισης σε ενήλικες και θεραπεία της ΦΘΕ και πρόληψη της επανεμφάνισης σε παιδιατρικούς ασθενείς: η θεραπεία με ΑΒΚ πρέπει να διακοπεί και να ξεκινήσει η θεραπεία με το rivaroxaban όταν η τιμή INR είναι ≤ 2,5.

Κατά την αλλαγή ασθενών από ΑΒΚ στο rivaroxaban, οι τιμές INR θα είναι ψευδώς αυξημένες μετά τη λήψη του rivaroxaban. Η τιμή INR δεν είναι έγκυρη για τη μέτρηση της αντιπηκτικής δράσης του rivaroxaban και, συνεπώς, δεν πρέπει να χρησιμοποιείται (βλ. παράγραφο 4.5).

Αλλαγή από το rivaroxaban σε ανταγωνιστές της Bιταμίνης K (ΑΒΚ)

Υπάρχει πιθανότητα ανεπαρκούς αντιπηκτικότητας κατά τη μετάβαση από το rivaroxaban σε ΑΒΚ. Η συνεχής επαρκής αντιπηκτικότητα πρέπει να διασφαλίζεται κατά τη διάρκεια οποιασδήποτε μετάβασης σε ένα εναλλακτικό αντιπηκτικό. Πρέπει να σημειωθεί ότι το rivaroxaban μπορεί να συμβάλλει σε αυξημένη τιμή INR. Κατά την αλλαγή ασθενών από το rivaroxaban σε ΑΒΚ, οι ΑΒΚ πρέπει να χορηγούνται ταυτόχρονα μέχρι η τιμή INR να είναι ≥ 2,0. Για τις πρώτες δύο ημέρες της μεταβατικής περιόδου, πρέπει να χρησιμοποιηθεί η καθιερωμένη αρχική δοσολογία των ΑΒΚ, ακολουθούμενη από τη δοσολογία ΑΒΚ, όπως υποδεικνύεται από τις εξετάσεις INR. Ενόσω οι ασθενείς λαμβάνουν παράλληλα rivaroxaban και ΑΒΚ, η τιμή INR δεν πρέπει να ελέγχεται νωρίτερα από 24 ώρες μετά από την προηγούμενη δόση, αλλά πριν από την επόμενη δόση του rivaroxaban. Όταν το rivaroxaban διακοπεί, οι εξετάσεις INR μπορούν να γίνουν αξιόπιστα τουλάχιστον 24 ώρες μετά από την τελευταία δόση (βλ. παραγράφους 4.5 και 5.2).

Παιδιατρικοί ασθενείς Παιδιά που αλλάζουν από το rivaroxaban σε ΑΒΚ, πρέπει να συνεχίζουν το rivaroxaban για 48 ώρες μετά την πρώτη δόση ΑΒΚ. Μετά από 2 ημέρες συγχορήγησης, θα πρέπει να λαμβάνεται INR πριν από την επόμενη προγραμματισμένη δόση του rivaroxaban. Η συγχορήγηση του rivaroxaban και των ΑΒΚ συνιστάται να συνεχίζεται έως ότου η τιμή INR είναι ≥ 2,0. Μετά τη διακοπή του rivaroxaban, ο έλεγχος INR μπορεί να γίνει αξιόπιστα 24 ώρες μετά την τελευταία δόση (βλ. ανωτέρω και παράγραφο 4.5).

Αλλαγή από παρεντερικά αντιπηκτικά στο rivaroxaban Για ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς που ήδη λαμβάνουν ένα παρεντερικό αντιπηκτικό, να διακόπτεται το παρεντερικό αντιπηκτικό και να ξεκινά το rivaroxaban 0 έως 2 ώρες πριν από τον χρόνο που θα έπρεπε να γίνει η επόμενη προγραμματισμένη χορήγηση του παρεντερικού φαρμακευτικού προϊόντος (π.χ. ηπαρίνες χαμηλού μοριακού βάρους) ή κατά τον χρόνο της διακοπής ενός συνεχώς χορηγούμενου παρεντερικού φαρμακευτικού προϊόντος (π.χ. ενδοφλέβια μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη).

Αλλαγή από το rivaroxaban σε παρεντερικά αντιπηκτικά Διακοπή του rivaroxaban και χορήγηση της πρώτης δόσης του παρεντερικού αντιπηκτικού κατά τον χρόνο που θα λαμβανόταν η επόμενη δόση του rivaroxaban.

Ειδικοί πληθυσμοί Νεφρική δυσλειτουργία σε Ενήλικες

Περιορισμένα κλινικά δεδομένα για ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 15 - 29 ml/min) υποδεικνύουν ότι οι συγκεντρώσεις rivaroxaban στο πλάσμα είναι σημαντικά αυξημένες. Συνεπώς, το rivaroxaban πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς.

Η χρήση δε συνιστάται σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης < 15 ml/min (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).

Σε ασθενείς με μέτρια (κάθαρση κρεατινίνης 30 - 49 ml/min) ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 15 - 29 ml/min), εφαρμόζονται οι ακόλουθες δοσολογικές συστάσεις:

• Για την πρόληψη του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και της συστηματικής εμβολής σε ασθενείς με μη βαλβιδική κολπική μαρμαρυγή, η συνιστώμενη δόση είναι 15 mg άπαξ ημερησίως

• Για τη θεραπεία της ΕΒΦΘ, τη θεραπεία της ΠΕ και την πρόληψη της επανεμφάνισης της ΕΒΦΘ και της ΠΕ: οι ασθενείς πρέπει να λαμβάνουν θεραπεία με 15 mg δύο φορές ημερησίως για τις πρώτες 3 εβδομάδες.

• Στη συνέχεια, όταν η συνιστώμενη δόση είναι 20 mg άπαξ ημερησίως, εάν η αξιολόγηση κινδύνου του ασθενούς για αιμορραγία υπερτερεί του κινδύνου επανεμφάνισης της ΠΕ και της ΕΒΦΘ, θα πρέπει να εξετάζεται μείωση της δόσης από 20 mg άπαξ ημερησίως σε 15 mg άπαξ ημερησίως.

Η σύσταση για τη χρήση των 15 mg βασίζεται σε φαρμακοκινητική μοντελοποίηση και δεν έχει μελετηθεί σε αυτό το κλινικό περιβάλλον (βλ. παραγράφους 4.4, 5.1 και 5.2).

Όταν η συνιστώμενη δόση είναι 10 mg άπαξ ημερησίως, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε σχέση με τη συνιστώμενη δόση.

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 50 - 80 ml/min) (βλ. παράγραφο 5.2).

• Παιδιά και έφηβοι με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (ρυθμός σπειραματικής διήθησης 50 - 80 ml/min/1,73 m2): δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης, με βάση δεδομένα σε ενήλικες και περιορισμένα δεδομένα σε παιδιατρικούς ασθενείς (βλ. παράγραφο 5.2).

• Παιδιά και έφηβοι με μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (ρυθμός σπειραματικής διήθησης <50 ml/min/1,73 m2): το rivaroxaban δεν συνιστάται, καθώς δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα (βλ. παράγραφο 4.4).

Ηπατική δυσλειτουργία Το rivaroxaban αντενδείκνυται σε ασθενείς με ηπατική νόσο σχετιζόμενη με διαταραχή της πήξης του αίματος και κλινικά σχετικό κίνδυνο αιμορραγίας, συμπεριλαμβανομένων των κιρρωτικών ασθενών κατηγορίας B και C κατά Child Pugh (βλ. παραγράφους 4.3 και 5.2). Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα σε παιδιά με ηπατική δυσλειτουργία.

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης (βλ. παράγραφο 5.2).

Σωματικό βάρος Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ενήλικες (βλ. παράγραφο 5.2).

Για τους παιδιατρικούς ασθενείς, η δόση καθορίζεται με βάση το σωματικό βάρος.

Φύλο Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης (βλ. παράγραφο 5.2).

Ασθενείς που υποβάλλονται σε καρδιοανάταξη Το rivaroxaban μπορεί να ξεκινήσει ή να συνεχιστεί σε ασθενείς, οι οποίοι μπορεί να απαιτούν καρδιοανάταξη. Για καρδιοανάταξη καθοδηγούμενη από διοισοφάγειο ηχοκαρδιογράφημα (TEE) σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με αντιπηκτικά, η θεραπεία με rivaroxaban πρέπει να ξεκινήσει τουλάχιστον 4 ώρες πριν την καρδιοανάταξη ώστε να εξασφαλιστεί επαρκής αντιπηκτικότητα (βλ. παραγράφους 5.1 και 5.2). Για όλους τους ασθενείς, πριν από την καρδιοανάταξη θα πρέπει να αναζητηθεί επιβεβαίωση ότι ο ασθενής έχει λάβει το rivaroxaban όπως του συνταγογραφήθηκε. Oι αποφάσεις για την έναρξη και διάρκεια της θεραπείας θα πρέπει να λαμβάνουν

υπόψη τις καθιερωμένες κατευθυντήριες συστάσεις για την αντιπηκτική θεραπεία στους ασθενείς που υποβάλλονται σε καρδιοανάταξη.

Ασθενείς με μη βαλβιδική κολπική μαρμαρυγή που υποβάλλονται σε PCI (διαδερμική στεφανιαία παρέμβαση) με τοποθέτηση stent Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία με τη μειωμένη δόση των 15 mg rivaroxaban άπαξ ημερησίως (ή των 10 mg rivaroxaban άπαξ ημερησίως σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία [κάθαρση κρεατινίνης 30 – 49 ml/min] επιπρόσθετα σε έναν αναστολέα του P2Y12 για μέγιστο διάστημα 12 μηνών σε ασθενείς με μη βαλβιδική κολπική μαρμαρυγή που χρήζουν από του στόματος αντιπηκτικής αγωγής και υποβάλλονται σε PCI με τοποθέτηση stent (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1).

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του rivaroxaban σε παιδιά ηλικίας 0 έως < 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί στην ένδειξη της πρόληψης του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και της συστηματικής εμβολής σε ασθενείς με μη βαλβιδική κολπική μαρμαρυγή. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα. Ως εκ τούτου, δεν συνιστάται για χρήση σε παιδιά ηλικίας κάτω των 18 ετών σε ενδείξεις άλλες από τη θεραπεία της ΦΘΕ και την πρόληψη της επανεμφάνισης της ΦΘΕ.

Τρόπος χορήγησης Ενήλικες Από του στόματος χρήση.

Τα δισκία πρέπει να λαμβάνονται με τροφή (βλ. παράγραφο 5.2).

Θρυμματισμός δισκίων Για ασθενείς που δεν μπορούν να καταπιούν ολόκληρα δισκία, το δισκίο rivaroxaban μπορεί να θρυμματιστεί και να αναμειχθεί με νερό ή πολτό μήλου αμέσως πριν από τη χρήση και να χορηγηθεί από του στόματος. Μετά τη χορήγηση των θρυμματισμένων επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων rivaroxaban 15 mg ή 20 mg, η δόση θα πρέπει να ακολουθείται αμέσως από τροφή.

Το θρυμματισμένο δισκίο μπορεί επίσης να χορηγηθεί μέσω γαστρικών σωλήνων (βλ. παραγράφους 5.2 και 6.6).

Παιδιά και έφηβοι με βάρος από 30 έως 50 kg Από του στόματος χρήση.

Ο ασθενής πρέπει να συμβουλεύεται να καταπίνει το δισκίο με υγρό. Θα πρέπει επίσης να λαμβάνεται με τροφή (βλ. παράγραφο 5.2). Τα δισκία θα πρέπει να λαμβάνονται με διαφορά περίπου 24 ωρών μεταξύ τους.

Σε περίπτωση που ο ασθενής φτύσει αμέσως τη δόση ή κάνει έμετο εντός 30 λεπτών μετά τη λήψη της δόσης, θα πρέπει να χορηγηθεί νέα δόση. Ωστόσο, εάν ο ασθενής κάνει έμετο σε περισσότερο από 30 λεπτά μετά τη δόση, η δόση δεν πρέπει να χορηγηθεί εκ νέου και η επόμενη δόση πρέπει να ληφθεί σύμφωνα με το πρόγραμμα.

Το δισκίο δεν πρέπει να διαχωρίζεται σε μια προσπάθεια να δοθεί ένα μέρος της δόσης του δισκίου.

Θρυμματισμός των δισκίων Για τους ασθενείς που δεν είναι σε θέση να καταπιούν ολόκληρα δισκία, θα πρέπει να χρησιμοποιούνται κοκκία rivaroxaban για πόσιμο εναιώρημα.

Εάν το πόσιμο εναιώρημα δεν είναι άμεσα διαθέσιμο, όταν συνταγογραφούνται δόσεις των 15 mg ή 20 mg rivaroxaban, αυτές θα μπορούσαν να παρέχονται με το θρυμματισμό του δισκίου των 15 mg ή 20 mg και την ανάμειξή του με νερό ή πολτό μήλου αμέσως πριν από τη χρήση και τη χορήγησή του από του στόματος.

Το θρυμματισμένο δισκίο μπορεί να χορηγηθεί μέσω ρινογαστρικού ή γαστρικού σωλήνα σίτισης (βλ.

παραγράφους 5.2. και 6.6).

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Ενεργός κλινικά σημαντική αιμορραγία.

Βλάβη ή κατάσταση, εάν θεωρείται ότι αποτελεί σημαντικό κίνδυνο για μείζονα αιμορραγία. Αυτό μπορεί να περιλαμβάνει παρούσα ή πρόσφατη γαστρεντερική εξέλκωση, παρουσία κακοήθων νεοπλασιών σε υψηλό κίνδυνο αιμορραγίας, πρόσφατη κάκωση του εγκεφάλου ή της σπονδυλικής στήλης, πρόσφατη χειρουργική επέμβαση εγκεφάλου, σπονδυλικής στήλης ή οφθαλμών, πρόσφατη ενδοκρανιακή αιμορραγία, γνωστούς οισοφαγικούς κιρσούς ή υπόνοια ύπαρξης τους, αρτηριοφλεβώδεις δυσπλασίες, αγγειακά ανευρύσματα ή μείζονες ενδορραχιαίες ή ενδοεγκεφαλικές αγγειακές ανωμαλίες.

Ταυτόχρονη θεραπεία μαζί με οποιαδήποτε άλλα αντιπηκτικά π.χ. μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη (ΜΚΗ), ηπαρίνες χαμηλού μοριακού βάρους (ενοξαπαρίνη, δαλτεπαρίνη κτλ.), παράγωγα ηπαρίνης (φονταπαρινόξη κτλ.), από του στόματος αντιπηκτικά (βαρφαρίνη, ετεξιλική δαβιγατράνη, απιξαμπάνη κτλ.) εκτός ειδικών συνθηκών αλλαγής αντιπηκτικής θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.2) ή όταν η ΜΚΗ δίνεται σε δόσεις απαραίτητες για τη διατήρηση ενός ανοικτού κεντρικού φλεβικού ή αρτηριακού καθετήρα (βλ. παράγραφο 4.5).

Ηπατική νόσος σχετιζόμενη με διαταραχή της πήξης του αίματος και κλινικά σχετικό κίνδυνο αιμορραγίας, συμπεριλαμβανομένων των κιρρωτικών ασθενών κατηγορίας B και C κατά Child Pugh Κύηση και θηλασμός (βλ. παράγραφο 4.6).

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Συνιστάται κλινική παρακολούθηση σύμφωνα με την αντιπηκτική πρακτική καθ' όλη τη διάρκεια της θεραπείας.

Αιμορραγικός κίνδυνος Όπως και με άλλα αντιπηκτικά, οι ασθενείς που λαμβάνουν rivaroxaban θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για σημεία αιμορραγίας. Συνιστάται να χρησιμοποιείται με προσοχή σε καταστάσεις με αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας. Η χορήγηση του rivaroxaban θα πρέπει να διακόπτεται εάν παρουσιαστεί σοβαρή αιμορραγία (βλ. παράγραφο 4.9).

Στις κλινικές μελέτες, αιμορραγίες από τους βλεννογόνους (δηλ. επίσταξη, αιμορραγία από τα ούλα, το γαστρεντερικό, το ουρογεννητικό, συμπεριλαμβανομένης μη φυσιολογικής κολπικής αιμορραγίας ή αυξημένης έμμηνου ρύσης) και αναιμία παρατηρήθηκαν πιο συχνά κατά τη διάρκεια της μακροχρόνιας θεραπείας με rivaroxaban σε σύγκριση με τη θεραπεία με ΑΒΚ. Συνεπώς, επιπρόσθετα στην επαρκή κλινική παρακολούθηση, εργαστηριακές εξετάσεις της αιμοσφαιρίνης/του αιματοκρίτη θα μπορούσαν να έχουν αξία για την ανίχνευση λανθάνουσας αιμορραγίας και την ποσοτικοποίηση της κλινικής συνάφειας της έκδηλης αιμορραγίας, όπως κρίνεται κατάλληλο.

Ορισμένες υποομάδες ασθενών, όπως αναγράφεται παρακάτω, έχουν αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας.

Αυτοί οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για σημεία και συμπτώματα αιμορραγικών επιπλοκών και αναιμίας μετά την έναρξη της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.8).

Οποιαδήποτε ανεξήγητη πτώση της αιμοσφαιρίνης ή της αρτηριακής πίεσης πρέπει να οδηγήσει σε διερεύνηση για αιμορραγική εστία.

Αν και η θεραπεία με rivaroxaban δεν απαιτεί παρακολούθηση ρουτίνας της έκθεσης, η μέτρηση των επιπέδων rivaroxaban με μια βαθμονομημένη ποσοτική δοκιμασία έναντι του παράγοντα Xa μπορεί να είναι χρήσιμη σε εξαιρετικές περιπτώσεις, όταν η γνώση της έκθεσης στο rivaroxaban μπορεί να βοηθήσει στη λήψη κλινικών αποφάσεων, π.χ., υπερδοσολογία και επείγουσα χειρουργική επέμβαση (βλ. παραγράφους 5.1 και 5.2).

Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα σε παιδιά με θρόμβωση των εγκεφαλικών φλεβών και των κόλπων που έχουν λοίμωξη του ΚΝΣ (βλ. παράγραφο 5.1). Ο κίνδυνος αιμορραγίας θα πρέπει να αξιολογείται προσεκτικά πριν και κατά τη διάρκεια της θεραπείας με rivaroxaban.

Νεφρική δυσλειτουργία Σε ενήλικες ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/min), τα επίπεδα του rivaroxaban στο πλάσμα μπορεί να αυξηθούν σημαντικά (1,6 φορές κατά μέσο όρο), το οποίο μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας.

Το rivaroxaban πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης 15 - 29 ml/min. Η χρήση δε συνιστάται σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης < 15 ml/min (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).

Το rivaroxaban θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία που λαμβάνουν ταυτόχρονα άλλα φαρμακευτικά προϊόντα, τα οποία αυξάνουν τις συγκεντρώσεις rivaroxaban στο πλάσμα (βλ. παράγραφο 4.5).

Το rivaroxaban δεν συνιστάται σε παιδιά και εφήβους με μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (ρυθμός σπειραματικής διήθησης < 50 ml/min/1,73 m2), καθώς δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα.

Αλληλεπίδραση με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα Η χρήση του rivaroxaban δε συνιστάται σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα συστηματική θεραπεία με αντιμυκητιασικές αζόλες (όπως κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, βορικοναζόλη και ποσακοναζόλη) ή αναστολείς πρωτεάσης του HIV (π.χ. ριτοναβίρη). Αυτές οι δραστικές ουσίες είναι ισχυροί αναστολείς τόσο του CYP3A4 όσο και της P-gp και συνεπώς, μπορεί να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις του rivaroxaban στο πλάσμα σε κλινικά σχετικό βαθμό (2,6 φορές κατά μέσο όρο), το οποίο μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα σε παιδιά που λαμβάνουν ταυτόχρονη συστηματική θεραπεία με ισχυρούς αναστολείς τόσο του CYP3A4 όσο και της P-gp (βλ. παράγραφο 4.5).

Πρέπει να δίνεται προσοχή εάν οι ασθενείς υποβάλλονται ταυτόχρονα σε θεραπεία με φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν την αιμόσταση, όπως μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φαρμακευτικά προϊόντα (ΜΣΑΦ), ακετυλοσαλικυλικό οξύ και αναστολείς της συσσωμάτωσης αιμοπεταλίων ή εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRIs), και αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης νορεπινεφρίνης (SNRIs). Για ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο ελκωτικής γαστρεντερικής νόσου, μπορεί να εξεταστεί μια κατάλληλη προφυλακτική θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.5).

Άλλοι παράγοντες αιμορραγικού κινδύνου Όπως και με άλλα αντιθρομβωτικά, το rivaroxaban δε συνιστάται σε ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας, όπως:

• συγγενείς ή επίκτητες αιμορραγικές διαταραχές

• μη ελεγχόμενη σοβαρή αρτηριακή υπέρταση

• άλλη γαστρεντερική νόσο χωρίς ενεργό εξέλκωση που δυνητικά μπορεί να οδηγήσει σε επιπλοκές αιμορραγίας (π.χ. φλεγμονώδης νόσος του εντέρου, οισοφαγίτιδα, γαστρίτιδα και γαστροοισοφαγική παλινδρομική νόσος)

• αγγειακή αμφιβληστροειδοπάθεια

• βρογχεκτασία ή ιστορικό πνευμονικής αιμορραγίας Ασθενείς με καρκίνο Οι ασθενείς με κακοήθη νόσο μπορεί να διατρέχουν ταυτόχρονα υψηλότερο κίνδυνο αιμορραγίας και θρόμβωσης. Το ατομικό όφελος της αντιθρομβωτικής θεραπείας θα πρέπει να σταθμίζεται έναντι του κινδύνου αιμορραγίας σε ασθενείς με ενεργό καρκίνο ανάλογα με την εντόπιση του όγκου, την αντινεοπλασματική θεραπεία και το στάδιο της νόσου. Οι όγκοι που εντοπίζονται στο γαστρεντερικό ή ουρογεννητικό σύστημα έχουν συσχετιστεί με αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας κατά τη διάρκεια της θεραπείας με rivaroxaban.

Σε ασθενείς με κακοήθη νεοπλάσματα με υψηλό κίνδυνο αιμορραγίας, η χρήση του rivaroxaban αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3).

Ασθενείς με προσθετικές βαλβίδες Το rivaroxaban δε θα πρέπει να χρησιμοποιείται για θρομβοπροφύλαξη σε ασθενείς που έχουν πρόσφατα υποβληθεί σε διακαθετηριακή αντικατάσταση της αορτικής βαλβίδας (TAVR). Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του rivaroxaban δεν έχουν μελετηθεί σε ασθενείς με προσθετικές καρδιακές βαλβίδες. Ως εκ τούτου, δεν υπάρχουν δεδομένα που να υποστηρίζουν ότι το rivaroxaban παρέχει επαρκή αντιπηκτικότητα σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών. Η θεραπεία με rivaroxaban δε συνιστάται για αυτούς τους ασθενείς.

Ασθενείς με αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο Τα άμεσης δράσης από του Στόματος Αντιπηκτικά (DOACs), συμπεριλαμβανομένου του rivaroxaban, δε συνιστώνται σε ασθενείς με ιστορικό θρόμβωσης, οι οποίοι έχουν διαγνωστεί με αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο. Ιδίως στους ασθενείς που είναι τριπλά θετικοί (για αντιπηκτικό λύκου, αντικαρδιολιπινικά αντισώματα, και αντισώματα έναντι της βήτα 2-γλυκοπρωτεΐνης Ι), η θεραπεία με DOACs μπορεί να σχετίζεται με αυξημένα ποσοστά επανεμφάνισης θρομβωτικών συμβάντων σε σύγκριση με τη θεραπεία με ανταγωνιστές της βιταμίνης K.

Ασθενείς με μη βαλβιδική κολπική μαρμαρυγή που υποβάλλονται σε PCI με τοποθέτηση stent Υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα από μια παρεμβατική μελέτη με πρωταρχικό στόχο την αξιολόγηση της ασφάλειας σε ασθενείς με μη βαλβιδική κολπική μαρμαρυγή που υποβάλλονται σε PCI με τοποθέτηση stent. Τα δεδομένα σχετικά με την αποτελεσματικότητα σε αυτόν τον πληθυσμό είναι περιορισμένα (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.1). Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για τέτοιους ασθενείς με ιστορικό αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου/παροδικού ισχαιμικού επεισοδίου (ΤΙΑ).

Αιμοδυναμικώς ασταθείς ασθενείς με ΠΕ ή ασθενείς στους οποίους απαιτείται θρομβόλυση ή πνευμονική εμβολεκτομή To rivaroxaban δε συνιστάται ως εναλλακτικό της μη κλασματοποιημένης ηπαρίνης σε ασθενείς με πνευμονική εμβολή, οι οποίοι είναι αιμοδυναμικώς ασταθείς ή που μπορεί να λάβουν θρομβόλυση ή να υποβληθούν σε πνευμονική εμβολεκτομή, καθώς η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του rivaroxaban δεν έχουν τεκμηριωθεί σε αυτές τις κλινικές καταστάσεις.

Ραχιαία/επισκληρίδιος αναισθησία ή παρακέντηση Όταν χρησιμοποιείται νευραξονική αναισθησία (ραχιαία/επισκληρίδιος αναισθησία) ή ραχιαία/επισκληρίδιος παρακέντηση, οι ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με αντιθρομβωτικούς παράγοντες για την πρόληψη θρομβοεμβολικών επιπλοκών, διατρέχουν κίνδυνο ανάπτυξης επισκληρίδιου ή ραχιαίου αιματώματος, το οποίο μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα μακροχρόνια ή μόνιμη παράλυση. Ο κίνδυνος αυτών των συμβάντων μπορεί να είναι αυξημένος από τη μετεγχειρητική χρήση ενσωματωμένων επισκληρίδιων καθετήρων ή από την ταυτόχρονη χρήση φαρμακευτικών προϊόντων που επηρεάζουν την αιμόσταση. Ο κίνδυνος μπορεί επίσης να είναι αυξημένος από τραυματική ή επαναλαμβανόμενη επισκληρίδιο ή ραχιαία παρακέντηση. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται συχνά για σημεία και συμπτώματα νευρολογικής δυσλειτουργίας (π.χ. αιμωδία ή αδυναμία των ποδιών, δυσλειτουργία του εντέρου ή της ουροδόχου κύστεως). Εάν παρατηρηθούν νευρολογικές βλάβες, απαιτείται επείγουσα διάγνωση και θεραπεία. Πριν από τη νευραξονική παρέμβαση, ο ιατρός πρέπει να εξετάσει το ενδεχόμενο όφελος έναντι του κινδύνου σε ασθενείς υπό αντιπηκτική αγωγή ή σε ασθενείς που πρόκειται να υποβληθούν σε αντιπηκτική αγωγή για θρομβοπροφύλαξη. Δεν υπάρχει κλινική εμπειρία με τη χρήση του rivaroxaban 15 mg σε αυτές τις καταστάσεις.

Για τη μείωση πιθανού κινδύνου αιμορραγίας σχετιζόμενης με την ταυτόχρονη χρήση του rivaroxaban και νευραξονικής (επισκληρίδιου/ραχιαίας) αναισθησίας ή ραχιαίας παρακέντησης, θα πρέπει να εξετάζεται το φαρμακοκινητικό προφίλ του rivaroxaban. Η τοποθέτηση ή η αφαίρεση ενός επισκληρίδιου καθετήρα ή η οσφυονωτιαία παρακέντηση διενεργείται καλύτερα όταν η αντιπηκτική επίδραση του rivaroxaban εκτιμάται ότι είναι χαμηλή. Ωστόσο, δεν είναι γνωστός ο ακριβής χρόνος για την επίτευξη μιας επαρκώς χαμηλής αντιπηκτικής επίδρασης σε κάθε ασθενή και θα πρέπει να σταθμίζεται έναντι του επείγοντος χαρακτήρα μιας διαγνωστικής διαδικασίας.

Για την αφαίρεση ενός επισκληρίδιου καθετήρα και βάσει των γενικών φαρμακοκινητικών χαρακτηριστικών, τουλάχιστον 2 χρόνοι ημιζωής, δηλαδή τουλάχιστον 18 ώρες σε νέους ενήλικες ασθενείς και 26 ώρες σε ηλικιωμένους ασθενείς, πρέπει να περάσουν μετα την τελευταία χορήγηση του rivaroxaban (βλ. παράγραφο 5.2). Μετά από την αφαίρεση του καθετήρα, πρέπει να περάσουν

τουλάχιστον 6 ώρες πριν χορηγηθεί η επόμενη δόση του rivaroxaban.

Εάν συμβεί τραυματική παρακέντηση, η χορήγηση του rivaroxaban πρέπει να καθυστερήσει για 24 ώρες. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με τον χρόνο τοποθέτησης ή αφαίρεσης του νευραξονικού καθετήρα σε παιδιά που λαμβάνουν rivaroxaban. Σε αυτές τις περιπτώσεις, διακόψτε το rivaroxaban και εξετάστε το ενδεχόμενο χορήγησης ενός παρεντερικού αντιπηκτικού βραχείας δράσης.

Δοσολογικές συστάσεις πριν και μετά από επεμβατικές διαδικασίες και χειρουργική παρέμβαση Εάν απαιτείται επεμβατική διαδικασία ή χειρουργική παρέμβαση, το rivaroxaban 15 mg πρέπει να διακοπεί τουλάχιστον 24 ώρες πριν την παρέμβαση, εάν είναι δυνατόν, και με βάση την κλινική κρίση του ιατρού.

Εάν η διαδικασία δεν μπορεί να καθυστερήσει, ο αυξημένος κίνδυνος αιμορραγίας πρέπει να αξιολογηθεί έναντι του επείγοντος της παρέμβασης.

Το rivaroxaban πρέπει να αρχίσει ξανά το συντομότερο δυνατόν μετά την επεμβατική διαδικασία ή τη χειρουργική παρέμβαση, εφόσον η κλινική κατάσταση το επιτρέπει και έχει διαπιστωθεί επαρκής αιμόσταση όπως καθορίζεται από τον θεράποντα ιατρό (βλ. παράγραφο 5.2).

Η αυξανόμενη ηλικία ενδέχεται να αυξήσει τον αιμορραγικό κίνδυνο (βλ. παράγραφο 5.2).

Δερματολογικές αντιδράσεις Κατά τη διάρκεια παρακολούθησης μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου, έχουν αναφερθεί σοβαρές δερματικές αντιδράσεις σε συσχέτιση με τη χρήση του rivaroxaban, συμπεριλαμβανομένων του συνδρόμου Stevens-Johnson/τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης και φαρμακευτικής αντίδρασης με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα (DRESS) (βλ. παράγραφο 4.8). Φαίνεται ότι οι ασθενείς διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο για αυτές τις αντιδράσεις νωρίς κατά τη διάρκεια της θεραπείας: η έναρξη της αντίδρασης παρουσιάζεται μέσα στις πρώτες εβδομάδες της θεραπείας στην πλειοψηφία των περιπτώσεων. Το rivaroxaban πρέπει να διακόπτεται στην πρώτη εμφάνιση ενός σοβαρού δερματικού εξανθήματος (π.χ. επεκτείνεται, είναι έντονο και/ή φυσαλιδώδες), ή κάποιου άλλου σημείου υπερευαισθησίας σε συνδυασμό με βλάβες στους βλεννογόνους.

Πληροφορίες σχετικά με τα έκδοχα Το Rivaroxaban/Sandoz περιέχει λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.

Το Rivaroxaban/Sandoz περιέχει sunset yellow FCF aluminium lake (E 110). Το έκδοχο αυτό μπορεί να προκαλέσει αλλεργικές αντιδράσεις.

Το Rivaroxaban/Sandoz περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Η έκταση των αλληλεπιδράσεων στον παιδιατρικό πληθυσμό δεν είναι γνωστή. Τα παρακάτω αναφερόμενα δεδομένα αλληλεπιδράσεων ελήφθησαν σε ενήλικες και οι προειδοποιήσεις στην παράγραφο 4.4 θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη για τον παιδιατρικό πληθυσμό.

Αναστολείς του CYP3A4 και της P-gp Η συγχορήγηση του rivaroxaban με κετοκοναζόλη (400 mg μία φορά την ημέρα) ή ριτοναβίρη (600 mg δύο φορές την ημέρα) οδήγησε σε αύξηση κατά 2,6 φορές/2,5 φορές της μέσης AUC του rivaroxaban και σε αύξηση κατά 1,7 φορές/1,6 φορές της μέσης C του rivaroxaban, με σημαντικές αυξήσεις στις max φαρμακοδυναμικές επιδράσεις που μπορεί να οδηγήσουν σε αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας. Συνεπώς, η χρήση του rivaroxaban δε συνιστάται σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα συστηματική θεραπεία με αντιμυκητιασικές αζόλες, όπως κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, βορικοναζόλη και ποσακοναζόλη ή αναστολείς πρωτεάσης του HIV. Αυτές οι δραστικές ουσίες είναι ισχυροί αναστολείς τόσο του CYP3A4 όσο και της P-gp (βλ. παράγραφο 4.4).

Δραστικές ουσίες που αναστέλλουν ισχυρά μόνο μία από τις οδούς αποβολής του rivaroxaban, είτε του CYP3A4 είτε της P-gp, αναμένεται να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις του rivaroxaban στο πλάσμα σε μικρότερο βαθμό. Η κλαριθρομυκίνη (500 mg δύο φορές την ημέρα), για παράδειγμα, η οποία θεωρείται ένας ισχυρός αναστολέας του CYP3A4 και μέτριος αναστολέας της P-gp, οδήγησε σε αύξηση κατά 1,5 φορά της μέσης AUC του rivaroxaban και κατά 1,4 φορά της C . Η αλληλεπίδραση με την max κλαριθρομυκίνη είναι πιθανόν μη κλινικά σχετική στους περισσότερους ασθενείς, αλλά μπορεί να είναι δυνητικά σημαντική σε ασθενείς υψηλού κινδύνου. (Για ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία: βλ.

παράγραφο 4.4).

Η ερυθρομυκίνη (500 mg τρεις φορές την ημέρα), η οποία αναστέλλει μετρίως το CYP3A4 και την P-gp, οδήγησε σε αύξηση κατά 1,3 φορές της μέσης AUC και C του rivaroxaban. Η αλληλεπίδραση max με την ερυθρομυκίνη είναι πιθανόν μη κλινικά σχετική στους περισσότερους ασθενείς, αλλά μπορεί να είναι δυνητικά σημαντική σε ασθενείς υψηλού κινδύνου.

Σε άτομα με ήπια νεφρική δυσλειτουργία, η ερυθρομυκίνη (500 mg τρεις φορές την ημέρα) οδήγησε σε αύξηση κατά 1,8 φορές της μέσης AUC του rivaroxaban και σε αύξηση κατά 1,6 φορές της C σε max σύγκριση με άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Σε άτομα με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία, η ερυθρομυκίνη οδήγησε σε αύξηση κατά 2,0 φορές της μέσης AUC του rivaroxaban και σε αύξηση κατά 1,6 φορές της C σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Η επίδραση της max ερυθρομυκίνης είναι αθροιστική σε εκείνη της νεφρικής δυσλειτουργίας (βλ. παράγραφο 4.4).

Η φλουκοναζόλη (400 mg άπαξ ημερησίως), η οποία θεωρείται μέτριος αναστολέας του CYP3A4, οδήγησε σε αύξηση κατά 1,4 φορές της μέσης AUC του rivaroxaban και σε αύξηση κατά 1,3 φορές της μέσης C .

max Η αλληλεπίδραση με την φλουκοναζόλη είναι πιθανόν μη κλινικά σχετική στους περισσότερους ασθενείς, αλλά μπορεί να είναι δυνητικά σημαντική σε ασθενείς υψηλού κινδύνου. (Για ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία: βλ. παράγραφο 4.4).

Δεδομένων των περιορισμένων διαθέσιμων κλινικών δεδομένων με τη δρονεδαρόνη, η συγχορήγηση με το rivaroxaban θα πρέπει να αποφεύγεται.

Αντιπηκτικά Μετά από τη συνδυασμένη χορήγηση της ενοξαπαρίνης (40 mg εφάπαξ δόση) με το rivaroxaban (10 mg εφάπαξ δόση), παρατηρήθηκε αθροιστική επίδραση στη δραστικότητα έναντι του παράγοντα Xa χωρίς επιπρόσθετες επιδράσεις στις δοκιμασίες πήξης (PT, aPTT). Η ενοξαπαρίνη δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική του rivaroxaban.

Λόγω του αυξημένου κινδύνου αιμορραγίας, πρέπει να δίνεται προσοχή εάν οι ασθενείς υποβάλλονται ταυτόχρονα σε θεραπεία με οποιαδήποτε άλλα αντιπηκτικά (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).

ΜΣΑΦ/αναστολείς συσσωμάτωσης αιμοπεταλίων Δεν παρατηρήθηκε κλινικά σχετική παράταση του χρόνου ροής μετά από ταυτόχρονη χορήγηση rivaroxaban (15 mg) και 500 mg ναπροξένης. Εντούτοις, ενδέχεται να υπάρχουν άτομα με περισσότερο έντονη φαρμακοδυναμική απόκριση.

Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές φαρμακοκινητικές ή φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις όταν το rivaroxaban συγχορηγήθηκε με 500 mg ακετυλοσαλικυλικού οξέος.

Η κλοπιδογρέλη (300 mg δόση φόρτισης ακολουθούμενη από 75 mg δόση συντήρησης) δεν έδειξε φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση με το rivaroxaban (15 mg), αλλά παρατηρήθηκε σχετική αύξηση στον χρόνο ροής σε μία υποομάδα ασθενών, η οποία δε συσχετιζόταν με συσσωμάτωση αιμοπεταλίων, τα επίπεδα P-σελεκτίνης ή τα επίπεδα των υποδοχέων της GPIIb/IIIa.

Πρέπει να δίνεται προσοχή εάν οι ασθενείς υποβάλλονται ταυτόχρονα σε θεραπεία με ΜΣΑΦ (συμπεριλαμβανομένου του ακετυλοσαλικυλικού οξέος) και αναστολείς συσσωμάτωσης αιμοπεταλίων, διότι αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα τυπικά αυξάνουν τον κίνδυνο αιμορραγίας (βλ. παράγραφο 4.4).

SSRIs/SNRIs Όπως και με άλλα αντιπηκτικά, μπορεί να υπάρχει η πιθανότητα οι ασθενείς να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας σε περίπτωση ταυτόχρονης χρήσης με SSRIs ή SNRIs λόγω της αναφερθείσας

επίδρασής τους στα αιμοπετάλια. Όταν χρησιμοποιήθηκαν ταυτόχρονα στο κλινικό πρόγραμμα του rivaroxaban, αριθμητικά υψηλότερα ποσοστά μείζονος ή μη μείζονος κλινικά σχετικής αιμορραγίας παρατηρήθηκαν σε όλες τις ομάδες θεραπείας.

Η αλλαγή των ασθενών από τον ανταγωνιστή της βιταμίνης K βαρφαρίνη (INR 2,0 έως 3,0) σε rivaroxaban (20 mg) ή από το rivaroxaban (20 mg) σε βαρφαρίνη (INR 2,0 έως 3,0) αύξησε τον χρόνο προθρομβίνης/INR (Νεοπλαστίνη) περισσότερο από αθροιστικά (μπορεί να παρατηρηθούν μεμονωμένες τιμές INR έως και 12), ενώ οι επιδράσεις στο aPTT, στην αναστολή της δραστικότητας του παράγοντα Xa και στο ενδογενές δυναμικό θρομβίνης ήταν αθροιστικές.

Εάν είναι επιθυμητός ο έλεγχος των φαρμακοδυναμικών επιδράσεων του rivaroxaban κατά τη διάρκεια της μεταβατικής περιόδου, μπορούν να χρησιμοποιηθούν οι δοκιμασίες μέτρησης της δραστικότητας έναντι του παράγοντα Xa, PiCT και Heptest, καθώς αυτές οι δοκιμασίες δεν επηρεάστηκαν από τη βαρφαρίνη. Κατά την τέταρτη ημέρα μετά την τελευταία δόση της βαρφαρίνης, όλες οι δοκιμασίες (συμπεριλαμβανομένων των PT, aPTT, αναστολής της δραστικότητας του παράγοντα Xa και ETP)

απεικόνιζαν μόνο την επίδραση του rivaroxaban.

Εάν είναι επιθυμητός ο έλεγχος των φαρμακοδυναμικών επιδράσεων της βαρφαρίνης κατά τη διάρκεια της μεταβατικής περιόδου, η μέτρηση INR μπορεί να χρησιμοποιηθεί στο C του rivaroxaban (24 trough ώρες μετά την προηγούμενη λήψη του rivaroxaban), καθώς αυτή η δοκιμασία επηρεάζεται ελάχιστα από το rivaroxaban σε αυτό το χρονικό σημείο.

Δεν παρατηρήθηκε φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση μεταξύ της βαρφαρίνης και του rivaroxaban.

Επαγωγείς του CYP3A4 Η συγχορήγηση του rivaroxaban με τον ισχυρό επαγωγέα του CYP3A4 ριφαμπικίνη οδήγησε σε κατά προσέγγιση 50% μείωση στη μέση AUC του rivaroxaban, με παράλληλες μειώσεις στις φαρμακοδυναμικές επδράσεις της. Η ταυτόχρονη χρήση του rivaroxaban με άλλους ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A4 (π.χ. φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη ή υπερικό (Hypericum perforatum, St.

John’s Wort) μπορεί επίσης να οδηγήσει σε μειωμένες συγκεντρώσεις του rivaroxaban στο πλάσμα.

Συνεπώς, η ταυτόχρονη χορήγηση με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A4 πρέπει να αποφεύγεται εκτός εάν ο ασθενής παρακολουθείται στενά για σημεία και συμπτώματα θρόμβωσης.

Άλλες ταυτόχρονες θεραπείες Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές φαρμακοκινητικές ή φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις όταν το rivaroxaban συγχορηγήθηκε με μιδαζολάμη (υπόστρωμα του CYP3A4), διγοξίνη (υπόστρωμα της P-gp), ατορβαστατίνη (υπόστρωμα του CYP3A4 και της P-gp) ή ομεπραζόλη (αναστολέας της αντλίας πρωτονίων). Το rivaroxaban ούτε αναστέλλει ούτε επάγει καμία κύρια ισομορφή του CYP, όπως το CYP3A4.

Εργαστηριακές παράμετροι Οι παράμετροι πήξης (π.χ. PT, aPTT, HepTest) επηρεάζονται όπως είναι αναμενόμενο από τον τρόπο δράσης του rivaroxaban (βλ. παράγραφο 5.1).

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του rivaroxaban δεν έχουν τεκμηριωθεί στις έγκυες γυναίκες.

Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Λόγω της ενδεχόμενης αναπαραγωγικής τοξικότητας, του ενδογενούς κινδύνου αιμορραγίας και της ένδειξης ότι το rivaroxaban διέρχεται τον πλακούντα, το rivaroxaban αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της κύησης (βλ.

παράγραφο 4.3).

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να αποφεύγουν να μείνουν έγκυες κατά τη διάρκεια της θεραπείας με rivaroxaban.

Θηλασμός Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του rivaroxaban δεν έχουν τεκμηριωθεί σε γυναίκες που θηλάζουν. Δεδομένα από ζώα υποδεικνύουν ότι το rivaroxaban εκκρίνεται στο γάλα. Συνεπώς, το rivaroxaban αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια του θηλασμού (βλ. παράγραφο 4.3). Πρέπει να

αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί/θα αποφευχθεί η θεραπεία.

Γονιμότητα Δεν έχουν διεξαχθεί ειδικές μελέτες με το rivaroxaban στους ανθρώπους για την αξιολόγηση των επιδράσεων στη γονιμότητα. Σε μια μελέτη για τη γονιμότητα αρρένων και θηλέων σε αρουραίους, δεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις (βλ. παράγραφο 5.3).

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το rivaroxaban έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Έχουν αναφερθεί ανεπιθύμητες ενέργειες, όπως συγκοπή (συχνότητα: όχι συχνή) και ζάλη (συχνότητα: συχνή)

(βλ. παράγραφο 4.8).

Οι ασθενείς που παρουσιάζουν αυτές τις ανεπιθύμητες ενέργειες δεν πρέπει να οδηγούν ή να χειρίζονται μηχανήματα.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας Η ασφάλεια του rivaroxaban αξιολογήθηκε σε δεκατρείς βασικές μελέτες φάσης III (βλ. Πίνακα 1).

Συνολικά, 69.608 ενήλικες ασθενείς σε δεκαεννιά μελέτες φάσης ΙΙΙ και 488 παιδιατρικοί ασθενείς σε δύο μελέτες φάσης ΙΙ και δύο μελέτες φάσης ΙΙΙ εκτέθηκαν στο rivaroxaban.

Πίνακας 1: Αριθμός ασθενών που μελετήθηκαν, συνολική ημερήσια δόση και μέγιστη διάρκεια θεραπείας σε μελέτες φάσης III σε ενήλικες και παιδιά

*Ασθενείς που εκτέθηκαν τουλάχιστον σε μία δόση rivaroxaban **Από τη μελέτη VOYAGER PAD Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες σε ασθενείς που έλαβαν rivaroxaban ήταν αιμορραγίες (βλ. παράγραφο 4.4. και «Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών» παρακάτω)

(Πίνακας 2). Οι πιο συχνά αναφερόμενες αιμορραγίες ήταν επίσταξη (4,5%) και αιμορραγία από το γαστρεντερικό σωλήνα (3,8%).

Πίνακας 2: Ποσοστά αιμορραγικών* συμβάντων και συμβάντων αναιμίας σε ασθενείς που εκτέθηκαν σε rivaroxaban σε όλες τις ολοκληρωμένες μελέτες φάσης III σε ενήλικες και παιδιά

* Για όλες τις μελέτες με το rivaroxaban, όλα τα αιμορραγικά συμβάντα συλλέγονται, αναφέρονται και κατακυρώνονται.

** Στη μελέτη COMPASS, υπάρχει χαμηλή επίπτωση αναιμίας, καθώς εφαρμόστηκε μια επιλεκτική

προσέγγιση στη συλλογή ανεπιθύμητων συμβάντων.

*** Εφαρμόστηκε επιλεκτική προσέγγιση στη συλλογή ανεπιθύμητων συμβάντων # Από τη μελέτη VOYAGER PAD Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών Οι συχνότητες των ανεπιθύμητων ενεργειών που αναφέρθηκαν με το rivaroxaban σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς συνοψίζονται στον Πίνακα 3 παρακάτω ανά κατηγορία οργανικού συστήματος (σύμφωνα με τη βάση δεδομένων MedDRA) και ανά συχνότητα.

Οι συχνότητες ορίζονται ως:

πολύ συχνές (≥ 1/10)

συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10)

όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100)

σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000)

πολύ σπάνιες (< 1/10.000)

μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα)

Πίνακας 3: Όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε ενήλικες ασθενείς σε κλινικές μελέτες φάσης ΙΙΙ ή μέσω χρήσης μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου* και σε δύο μελέτες φάσης ΙΙ και δύο μελέτες φάσης ΙΙΙ σε παιδιατρικούς ασθενείς

A: παρατηρήθηκε στην πρόληψη της ΦΘΕ σε ασθενείς που υποβάλλονται σε εκλεκτική χειρουργική επέμβαση αντικατάστασης γόνατος ή ισχίου B: παρατηρήθηκε στη θεραπεία της ΕΒΦΘ, ΠΕ και πρόληψη της επανεμφάνισης ως πολύ συχνή σε γυναίκες ηλικίας < 55 ετών Γ: παρατηρήθηκε ως όχι συχνή στην πρόληψη των αθηροθρομβωτικών συμβάντων σε ασθενείς μετά από ACS (μετά από διαδερμική στεφανιαία παρέμβαση)

* Εφαρμόστηκε μια προκαθορισμένη επιλεκτική προσέγγιση στη συλλογή ανεπιθύμητων συμβάντων σε επιλεγμένες μελέτες φάσης ΙΙΙ. Η επίπτωση των ανεπιθύμητων ενεργειών δεν αυξήθηκε και δεν αναγνωρίστηκε καμία νέα ανεπιθύμητη ενέργεια, μετά από ανάλυση αυτών των μελετών.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Λόγω του φαρμακολογικού τρόπου δράσης, η χρήση του rivaroxaban μπορεί να συσχετιστεί με αυξημένο κίνδυνο λανθάνουσας ή έκδηλης αιμορραγίας από οποιονδήποτε ιστό ή όργανο, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε μεθαιμορραγική αναιμία. Τα σημεία, συμπτώματα, και η σοβαρότητα (συμπεριλαμβανομένης της θανατηφόρας έκβασης) ποικίλλουν ανάλογα με την εστία, το βαθμό ή την έκταση της αιμορραγίας και/ή αναιμίας (βλ. παράγραφο 4.9 «Αντιμετώπιση της αιμορραγίας»). Σε κλινικές μελέτες, αιμορραγία των βλεννογόνων (δηλαδή επίσταξη, αιμορραγία από τα ούλα, το

γαστρεντερικό, το ουρογεννητικό, συμπεριλαμβανομένης μη φυσιολογικής κολπικής αιμορραγίας ή αυξημένης έμμηνου ρύσης) και αναιμία παρατηρήθηκαν πιο συχνά κατά τη διάρκεια μακροχρόνιας θεραπείας με rivaroxaban σε σύγκριση με θεραπεία ΑΒΚ. Συνεπώς, επιπρόσθετα στην επαρκή κλινική παρατήρηση, η εργαστηριακή εξέταση της αιμοσφαιρίνης/του αιματοκρίτη θα μπορούσε να έχει αξία για την ανίχνευση λανθάνουσας αιμορραγίας και την ποσοτικοποίηση της κλινικής συνάφειας της έκδηλης αιμορραγίας, όπως κρίνεται κατάλληλο. Ο κίνδυνος αιμορραγιών μπορεί να είναι αυξημένος σε ορισμένες ομάδες ασθενών, π.χ. σε εκείνους τους ασθενείς με μη ελεγχόμενη σοβαρή αρτηριακή υπέρταση και/ή ταυτόχρονη θεραπεία που επηρεάζει την αιμόσταση (βλ. παράγραφο 4.4 «Αιμορραγικός κίνδυνος»). Η έμμηνος ρύση μπορεί να αυξηθεί ή/και να παραταθεί. Οι αιμορραγικές επιπλοκές μπορεί να εμφανιστούν ως αδυναμία, ωχρότητα, ζάλη, κεφαλαλγία ή ανεξήγητο οίδημα, δύσπνοια και ανεξήγητο σοκ. Σε ορισμένες περιπτώσεις, ως συνέπεια της αναιμίας, έχουν παρατηρηθεί συμπτώματα καρδιακής ισχαιμίας, όπως θωρακικός πόνος ή στηθάγχη.

Για το rivaroxaban έχουν αναφερθεί γνωστές επιπλοκές απότοκοι σοβαρής αιμορραγίας, όπως σύνδρομο διαμερίσματος και νεφρική ανεπάρκεια λόγω υποαιμάτωσης, ή νεφροπάθεια σχετιζόμενη με αντιπηκτικά. Συνεπώς, κατά την αξιολόγηση της κατάστασης οποιουδήποτε ασθενούς υπό αντιπηκτική αγωγή, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο αιμορραγίας.

Θεραπεία της ΦΘΕ και πρόληψη της επανεμφάνισης της ΦΘΕ Η αξιολόγηση της ασφάλειας σε παιδιά και εφήβους βασίζεται στα δεδομένα ασφάλειας από δύο μελέτες φάσης ΙΙ και μία μελέτη φάσης ΙΙΙ ανοικτής επισήμανσης, ελεγχόμενες με δραστικό φάρμακο σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας από τη γέννηση έως κάτω των 18 ετών. Τα ευρήματα σχετικά με την ασφάλεια ήταν γενικά παρόμοια μεταξύ του rivaroxaban και του συγκριτικού φαρμάκου στις διάφορες παιδιατρικές ηλικιακές ομάδες. Συνολικά, το προφίλ ασφάλειας στα 412 παιδιά και εφήβους που έλαβαν θεραπεία με rivaroxaban ήταν παρόμοιο με αυτό που παρατηρήθηκε στον πληθυσμό των ενηλίκων και σταθερό σε όλες τις ηλικιακές υποομάδες, παρότι η αξιολόγηση περιορίζεται από τον μικρό αριθμό ασθενών.

Στους παιδιατρικούς ασθενείς, αναφέρθηκαν συχνότερα σε σύγκριση με τους ενήλικες κεφαλαλγία (πολύ συχνές, 16,7%), πυρετός (πολύ συχνές, 11,7%), επίσταξη (πολύ συχνές, 11,2%), έμετος (πολύ συχνές, 10,7%), ταχυκαρδία (συχνές, 1,5%), αύξηση της χολερυθρίνης (συχνές, 1,5%) και αυξημένη συζευγμένη χολερυθρίνη (όχι συχνές, 0,7%). Σε συμφωνία με τον ενήλικο πληθυσμό, παρατηρήθηκε μηνορραγία στο 6,6% (συχνές) των εφήβων κοριτσιών μετά την εμμηναρχή. Η θρομβοπενία, όπως παρατηρήθηκε κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία στον ενήλικο πληθυσμό, ήταν συχνή (4,6%)

στις παιδιατρικές κλινικές μελέτες. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου στους παιδιατρικούς ασθενείς ήταν κυρίως ήπιας έως μέτριας σοβαρότητας.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040337, Ιστότοπος: http://www.eof.gr, http://www.kitrinikarta.gr.

4.9 Υπερδοσολογία

Σε ενήλικες, έχουν αναφερθεί σπάνιες περιπτώσεις υπερδοσολογίας έως και 1.960 mg. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, ο ασθενής πρέπει να παρακολουθείται με προσοχή για αιμορραγικές επιπλοκές ή άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες (βλ. παράγραφο «Αντιμετώπιση της αιμορραγίας»). Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα διαθέσιμα στα παιδιά. Λόγω περιορισμένης απορρόφησης, αναμένεται ένα φαινόμενο οροφής χωρίς περαιτέρω αύξηση της μέσης έκθεσης στο πλάσμα σε υπερθεραπευτικές δόσεις των 50 mg rivaroxaban ή μεγαλύτερες στους ενήλικες, ωστόσο, δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σε υπερθεραπευτικές δόσεις στα παιδιά.

Yπάρχει διαθέσιμος ειδικός παράγοντας αναστροφής (andexanet alfa) που ανταγωνίζεται τη φαρμακοδυναμική επίδραση του rivaroxaban για τους ενήλικες, αλλά δεν έχει τεκμηριωθεί στα παιδιά (ανατρέξτε στην Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος του andexanet alfa). Μπορεί να εξεταστεί η

χρήση ενεργού άνθρακα για τη μείωση της απορρόφησης σε περίπτωση υπερδοσολογίας του rivaroxaban.

Αντιμετώπιση της αιμορραγίας Σε περίπτωση εμφάνισης αιμορραγικής επιπλοκής σε ασθενή που λαμβάνει rivaroxaban, η επόμενη χορήγηση του rivaroxaban πρέπει να καθυστερήσει ή η θεραπεία πρέπει να διακοπεί, ως αρμόζει. Το rivaroxaban έχει χρόνο ημιζωής περίπου 5 έως 13 ώρες σε ενήλικες. Ο χρόνος ημιζωής στα παιδιά, όπως εκτιμήθηκε με τη χρήση προσεγγίσεων φαρμακοκινητικής μοντελοποίησης πληθυσμού (popPK), είναι μικρότερος (βλ. παράγραφο 5.2). Η αντιμετώπιση πρέπει να εξατομικεύεται σύμφωνα με τη σοβαρότητα και την εστία της αιμορραγίας. Κατάλληλη συμπτωματική θεραπεία θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί ανάλογα με τις ανάγκες, όπως μηχανική συμπίεση (π.χ. για σοβαρή επίσταξη), χειρουργική αιμόσταση με διαδικασίες ελέγχου της αιμορραγίας, αναπλήρωση υγρών και αιμοδυναμική υποστήριξη, παράγωγα αίματος (συμπυκνωμένα ερυθρά αιμοσφαίρια ή φρέσκο κατεψυγμένο πλάσμα, ανάλογα με τη σχετιζόμενη αναιμία ή τη διαταραχή της πήξης του αίματος) ή αιμοπετάλια.

Εάν η αιμορραγία δεν μπορεί να ελεγχθεί με τα ανωτέρω μέτρα, πρέπει να εξεταστεί η χορήγηση είτε ενός ειδικού παράγοντα αναστροφής αναστολέα του παράγοντα Xa (andexanet alfa), ο οποίος ανταγωνίζεται τη φαρμακοδυναμική επίδραση του rivaroxaban, είτε ενός ειδικού προπηκτικού παράγοντα, όπως το συμπύκνωμα συμπλόκου προθρομβίνης (PCC), το συμπύκνωμα ενεργοποιημένου συμπλόκου προθρομβίνης (APCC) ή ο ανασυνδυασμένος παράγοντας VIIa (r-FVIIa). Εντούτοις, υπάρχει προς το παρόν πολύ περιορισμένη κλινική εμπειρία σχετικά με τη χρήση αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων σε ενήλικες και παιδιά που λαμβάνουν rivaroxaban. Η σύσταση βασίζεται επίσης σε περιορισμένα μη-κλινικά δεδομένα. Πρέπει να εξεταστεί η επαναδοσολόγηση του ανασυνδυασμένου παράγοντα VIIa και να τιτλοποιηθεί ανάλογα με τη βελτίωση της αιμορραγίας.

Ανάλογα με την τοπική διαθεσιμότητα, θα πρέπει να εξετάζεται η συμβουλή ενός ιατρού εξειδικευμένου σε διαταραχές της πήξης του αίματος σε περίπτωση μειζόνων αιμορραγιών (βλ.

παράγραφο 5.1).

Η θειική πρωταμίνη και η βιταμίνη K δεν αναμένεται να επηρεάσουν την αντιπηκτική δράση του rivaroxaban. Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία με το τρανεξαμικό οξύ και καθόλου εμπειρία με το αμινοκαπροϊκό οξύ και την απροτινίνη σε ενήλικες που λαμβάνουν rivaroxaban. Δεν υπάρχει εμπειρία από τη χρήση αυτών των παραγόντων σε παιδιά που λαμβάνουν rivaroxaban. Δεν υπάρχει ούτε επιστημονικό σκεπτικό για το όφελος ούτε εμπειρία σχετικά με τη χρήση του συστηματικού αιμοστατικού δεσμοπρεσίνη σε άτομα που λαμβάνουν rivaroxaban. Λόγω της υψηλής δέσμευσης σε πρωτεΐνες του πλάσματος, το rivaroxaban δεν αναμένεται να είναι αιμοδιυλίσιμο.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιθρομβωτικοί παράγοντες, άμεσοι αναστολείς του παράγοντα Xa, κωδικός ATC: B01AF01 Μηχανισμός δράσης Το rivaroxaban είναι ένας εξαιρετικά εκλεκτικός άμεσος αναστολέας του παράγοντα Xa με από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα. Η αναστολή του παράγοντα Xa διακόπτει την ενδογενή και εξωγενή οδό του καταρράκτη της πήξης του αίματος, αναστέλλοντας τόσο το σχηματισμό θρομβίνης όσο και την ανάπτυξη θρόμβων. Το rivaroxaban δεν αναστέλλει τη θρομβίνη (ενεργοποιημένος παράγοντας II) και δεν έχει καταδειχθεί καμία επίδραση στα αιμοπετάλια.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Παρατηρήθηκε δοσοεξαρτώμενη αναστολή της δραστικότητας του παράγοντα Xa στον άνθρωπο. Ο χρόνος προθρομβίνης (PT) επηρεάζεται από το rivaroxaban με δοσοεξαρτώμενο τρόπο με στενή συσχέτιση ως προς τις συγκεντρώσεις πλάσματος (τιμή r ισούται με 0,98) εάν χρησιμοποιείται Νεοπλαστίνη για τη δοκιμασία. Άλλα αντιδραστήρια θα μπορούσαν να δώσουν διαφορετικά αποτελέσματα. Η ένδειξη για PT πρέπει να παραχθεί σε δευτερόλεπτα, διότι το INR έχει βαθμονομηθεί και επικυρωθεί μόνο για τα κουμαρινικά αντιπηκτικά και δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί για

οποιοδήποτε άλλο αντιπηκτικό.

Σε ασθενείς που λαμβάνουν rivaroxaban για τη θεραπεία της ΕΒΦΘ και της ΠΕ και την πρόληψη της επανεμφάνισης, τα 5/95 εκατοστημόρια για PT (Νεοπλαστίνη) 2 - 4 ώρες μετά τη λήψη του δισκίου (δηλ. κατά τον χρόνο της μέγιστης επίδρασης) για 15 mg rivaroxaban δύο φορές ημερησίως κυμαίνονταν από 17 έως 32 δευτερόλεπτα και για 20 mg rivaroxaban άπαξ ημερησίως από 15 έως 30 δευτερόλεπτα. Στο κατώτερο σημείο συγκέντρωσης (8 – 16 ώρες μετά τη λήψη του δισκίου), τα 5/95 εκατοστημόρια για 15 mg δυο φορές ημερησίως κυμαίνονταν από 14 έως 24 δευτερόλεπτα και για τα 20 mg άπαξ ημερησίως (18 – 30 ώρες μετά τη λήψη του δισκίου) από 13 έως 20 δευτερόλεπτα.

Σε ασθενείς με μη βαλβιδική κολπική μαρμαρυγή που λαμβάνουν rivaroxaban για την πρόληψη του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και της συστηματικής εμβολής, τα 5/95 εκατοστημόρια για PT (Νεοπλαστίνη) 1 - 4 ώρες μετά τη λήψη του δισκίου (δηλ. κατά τον χρόνο της μέγιστης επίδρασης) σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με 20 mg άπαξ ημερησίως κυμαίνονταν από 14 έως 40 δευτερόλεπτα και σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία που έλαβαν θεραπεία με 15 mg άπαξ ημερησίως από 10 έως 50 δευτερόλεπτα Στο κατώτερο σημείο συγκέντρωσης (16 – 36 ώρες μετά τη λήψη του δισκίου), τα 5/95 εκατοστημόρια σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με 20 mg άπαξ ημερησίως κυμαίνονταν από 12 έως 26 δευτερόλεπτα και σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία που έλαβαν θεραπεία με 15 mg άπαξ ημερησίως από 12 έως 26 δευτερόλεπτα.

Σε μία κλινική φαρμακολογική μελέτη για την αναστροφή της φαρμακοδυναμικής του rivaroxaban σε υγιή ενήλικα άτομα (n=22), αξιολογήθηκαν οι επιδράσεις εφάπαξ δόσεων (50 IU/kg) από δύο διαφορετικούς τύπους PCCs, ενός PCC 3 παραγόντων (Παράγοντες II, IX και Χ) και ενός PCC 4 παραγόντων (Παράγοντες II, VII, IX και Χ). Το PCC 3 παραγόντων μείωσε τις μέσες τιμές Νεοπλαστίνης ΡΤ κατά περίπου 1,0 δευτερόλεπτο μέσα σε 30 λεπτά, σε σύγκριση με τις μειώσεις των περίπου 3,5 δευτερολέπτων που παρατηρήθηκαν με το PCC 4 παραγόντων. Σε αντίθεση, το PCC 3 παραγόντων είχε μεγαλύτερη και ταχύτερη συνολική επίδραση στην αναστροφή μεταβολών στην ενδογενή παραγωγή θρομβίνης από ό,τι το PCC 4 παραγόντων (βλ. παράγραφο 4.9).

Ο χρόνος ενεργοποιημένης μερικής θρομβοπλαστίνης (aPTT) και HepTest παρατείνονται επίσης με δοσοεξαρτώμενο τρόπο. Ωστόσο, δε συνιστώνται για την εκτίμηση της φαρμακοδυναμικής επίδρασης του rivaroxaban. Δεν υπάρχει ανάγκη παρακολούθησης των παραμέτρων πήξης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με rivaroxaban στην καθημερινή κλινική πρακτική. Ωστόσο, εάν ενδείκνυται κλινικά, τα επίπεδα του rivaroxaban μπορούν να μετρηθούν με βαθμονομημένες ποσοτικές μετρήσεις έναντι του παράγοντα Xa (βλ. παράγραφο 5.2).

Το PT (αντιδραστήριο νεοπλαστίνης), το aPTT, και η δοκιμασία anti-Xa (με βαθμονομημένη ποσοτική δοκιμασία) παρουσιάζουν στενή συσχέτιση με τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα στα παιδιά. Η συσχέτιση μεταξύ του anti-Xa και των συγκεντρώσεων στο πλάσμα είναι γραμμική με κλίση κοντά στο 1. Μπορεί να εμφανιστούν μεμονωμένες αποκλίσεις με υψηλότερες ή χαμηλότερες τιμές anti-Xa σε σύγκριση με τις αντίστοιχες συγκεντρώσεις στο πλάσμα. Δεν υπάρχει ανάγκη για τακτική παρακολούθηση των παραμέτρων πήξης κατά τη διάρκεια της κλινικής θεραπείας με rivaroxaban. Ωστόσο, εάν ενδείκνυται κλινικά, οι συγκεντρώσεις του rivaroxaban μπορούν να μετρηθούν με βαθμονομημένες ποσοτικές δοκιμασίες έναντι του παράγοντα Xa σε mcg/L (βλ. πίνακα 13 στην παράγραφο 5.2 για τα εύρη των παρατηρούμενων συγκεντρώσεων του rivaroxaban στο πλάσμα σε παιδιά). Πρέπει να λαμβάνεται υπόψη το κατώτερο όριο ποσοτικοποίησης όταν χρησιμοποιείται η δοκιμασία anti-Xa για τον ποσοτικό προσδιορισμό των συγκεντρώσεων του rivaroxaban στο πλάσμα σε παιδιά. Δεν έχει καθοριστεί κατώτατο όριο για συμβάντα αποτελεσματικότητας ή ασφάλειας.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Πρόληψη του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και της συστηματικής εμβολής σε ασθενείς με μη βαλβιδική κολπική μαρμαρυγή Το κλινικό πρόγραμμα του rivaroxaban σχεδιάστηκε για να καταδείξει την αποτελεσματικότητα του rivaroxaban για την πρόληψη του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και της συστηματικής εμβολής σε ασθενείς με μη βαλβιδική κολπική μαρμαρυγή.

Στη βασική διπλά-τυφλή μελέτη ROCKET AF, 14.264 ασθενείς κατανεμήθηκαν είτε στο rivaroxaban 20 mg άπαξ ημερησίως (15 mg άπαξ ημερησίως σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης 30 - 49 ml/min)

είτε σε βαρφαρίνη τιτλοποιημένη σε INR-στόχο 2,5 (θεραπευτικό εύρος 2,0 έως 3,0). Ο διάμεσος χρόνος σε θεραπεία ήταν 19 μήνες και η συνολική διάρκεια της θεραπείας ήταν έως 41 μήνες.

34,9% των ασθενών έλαβε θεραπεία με ακετυλοσαλικυλικό οξύ και 11,4% έλαβε θεραπεία με αντιαρρυθμικά κατηγορίας III, συμπεριλαμβανομένης της αμιωδαρόνης.

Το rivaroxaban ήταν μη κατώτερο της βαρφαρίνης στο πρωτεύον σύνθετο τελικό σημείο του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και της συστηματικής εμβολής εκτός του ΚΝΣ. Στον ανά πρωτόκολλο πληθυσμό θεραπείας, εμφανίστηκε αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή συστηματική εμβολή σε 188 ασθενείς που έλαβαν rivaroxaban (1,71% ανά έτος) και σε 241 που έλαβαν βαρφαρίνη (2,16% ανά έτος)

(ΗR 0,79, 95% CI 0,66 - 0,96, P<0,001 για μη κατωτερότητα). Ανάμεσα σε όλους τους τυχαιοποιημένους ασθενείς που αναλύθηκαν σύμφωνα με την πρόθεση για θεραπεία (ITT), προέκυψαν πρωτεύοντα συμβάντα σε 269 που έλαβαν rivaroxaban (2,12% ανά έτος) και σε 306 που έλαβαν βαρφαρίνη (2,42% ανά έτος) (HR 0,88, 95% CI 0,74 - 1,03, P<0,001 για μη κατωτερότητα, Ρ=0,117 για ανωτερότητα).

Τα αποτελέσματα για τα δευτερεύοντα τελικά σημεία όπως ελέγχθηκαν σε ιεραρχική σειρά στην ανάλυση πρόθεσης για θεραπεία εμφανίζονται στον Πίνακα 4.

Μεταξύ των ασθενών στην ομάδα της βαρφαρίνης, οι τιμές INR ήταν εντός του θεραπευτικού εύρους (2,0 έως 3,0) κατά μέσο όρο στο 55% του χρόνου (διάμεσος, 58%, ενδοτεταρτημοριακό εύρος, 43 έως 71). Η επίδραση του rivaroxaban δε διέφερε μεταξύ των επιπέδων TTR ανά κέντρο (Χρόνος εντός Θεραπευτικού Εύρους INR 2,0 – 3,0) στα ισομεγέθη τεταρτημόρια (Ρ=0,74 για αλληλεπίδραση). Εντός του υψηλότερου τεταρτημoρίου σύμφωνα με το κέντρο, η Αναλογία Κινδύνου (HR) με το rivaroxaban έναντι της βαρφαρίνης ήταν 0,74 (95% CI 0,49 - 1,12).

Τα ποσοστά επίπτωσης για την κύρια έκβαση ασφάλειας (μείζονα και μη μείζονα κλινικά σχετικά αιμορραγικά συμβάντα) ήταν παρόμοια και για τις δύο ομάδες θεραπείας (βλ. Πίνακα 5).

Πίνακας 4: Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας από τη μελέτη φάσης III ROCKET AF

0,91 Έμφραγμα του 130 142 (0,72 - 1,16)

μυοκαρδίου (1,02) (1,11)

0,464 Πίνακας 5: Αποτελέσματα ασφάλειας από τη μελέτη φάσης III ROCKET AF

α) Πληθυσμός ασφάλειας, υπό θεραπεία * Ονομαστικά σημαντικό Επιπροσθέτως της μελέτης φάσης III ROCKET AF, έχει διεξαχθεί μια προοπτική, ενός σκέλους, μετεγκριτική, μη παρεμβατική, ανοικτής επισήμανσης μελέτη κοόρτης (XANTUS) με κεντρική κατακύρωση εκβάσεων, συμπεριλαμβανομένων των θρομβοεμβολικών συμβάντων και της μείζονος αιμορραγίας. Εντάχθηκαν 6.704 ασθενείς με μη βαλβιδική κολπική μαρμαρυγή για την πρόληψη του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και της συστηματικής εμβολής εκτός κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ) στην κλινική πρακτική. Η μέση βαθμολογία κατά την κλίμακα CHADS ήταν 1,9 και κατά την κλίμακα HAS-BLED ήταν 2,0 στη μελέτη XANTUS, σε σύγκριση με μια μέση βαθμολογία CHADS και HAS-BLED 3,5 και 2,8 στην ROCKET AF, αντίστοιχα. Μείζων αιμορραγία εμφανίστηκε σε 2,1 ανά 100 ασθενείς-έτη. Θανατηφόρα αιμορραγία αναφέρθηκε σε 0,2 ανά 100 ασθενείς-έτη και ενδοκρανιακή αιμορραγία σε 0,4 ανά 100 ασθενείς-έτη. Αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή συστηματική εμβολή εκτός ΚΝΣ καταγράφηκε σε 0,8 ανά 100 ασθενείς-έτη. Αυτές οι παρατηρήσεις στην κλινική πρακτική είναι σύμφωνες με το τεκμηριωμένο προφίλ ασφάλειας σε αυτή την ένδειξη.

Σε μια μετεγκριτική, μη παρεμβατική μελέτη, με περισσότερους από 162.000 ασθενείς από τέσσερις χώρες, το rivaroxaban χορηγήθηκε για την πρόληψη του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και της συστηματικής εμβολής σε ασθενείς με μη βαλβιδική κολπική μαρμαρυγή. Το ποσοστό συμβάντων ισχαιμικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου ήταν 0,70 (95% CI 0,44 – 1,13) ανά 100 ασθενείς-έτη.

Η αιμορραγία που οδήγησε σε νοσηλεία εμφανίστηκε με ποσοστά συμβάντων ανά 100 ασθενείς-έτη 0,43 (95% CI 0,31 – 0,59) για ενδοκρανιακή αιμορραγία, 1,04 (95% CI 0,65 – 1,66) για γαστρεντερική αιμορραγία, 0,41 (95% CI 0,31 – 0,53) για αιμορραγία του ουρογεννητικού συστήματος και 0,40 (95% CI 0,25 – 0,65) για άλλες αιμορραγίες.

Ασθενείς που υποβάλλονται σε καρδιοανάταξη Μια προοπτική, τυχαιοποιημένη, ανοικτής επισήμανσης, πολυκεντρική, διερευνητική μελέτη με τυφλοποιημένη αξιολόγηση τελικού σημείου (Χ-VERT) διεξήχθη σε 1.504 ασθενείς (χωρίς προηγούμενη θεραπεία με από του στόματος αντιπηκτικά, καθώς και με προηγηθείσα θεραπεία με από του στόματος αντιπηκτικά) με μη βαλβιδική κολπική μαρμαρυγή, προγραμματισμένους για καρδιοανάταξη, ώστε να συγκριθεί το rivaroxaban με ΑΒΚ προσαρμοσμένης δόσης (τυχαιοποιήθηκαν 2:1), για την πρόληψη καρδιαγγειακών συμβάντων. Οι στρατηγικές που χρησιμοποιήθηκαν ήταν καρδιοανάταξη καθοδηγούμενη από διοισοφάγειο ηχοκαρδιογράφημα (προηγηθείσα αντιπηκτική θεραπεία 1-5 ημερών) ή συμβατική καρδιοανάταξη (προηγηθείσα αντιπηκτική θεραπεία τουλάχιστον τριών εβδομάδων). Η κύρια έκβαση αποτελεσματικότητας (όλα τα αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια, παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο, συστηματική εμβολή εκτός ΚΝΣ, έμφραγμα του μυοκαρδίου και καρδιαγγειακός θάνατος) συνέβη σε 5 (0,5%) ασθενείς στην ομάδα του rivaroxaban (n = 978) και σε 5 (1,0%) ασθενείς στην ομάδα ΑΒΚ (n = 492, RR 0,50, 95% CI 0,15-1,73, πληθυσμός τροποποιημένης ITT). Η κύρια έκβαση ασφάλειας (μείζων αιμορραγία) συνέβη σε 6 (0,6%) και σε 4 (0,8%) ασθενείς στην ομάδα rivaroxaban (n = 988) και στην ομάδα ΑΒΚ (n = 499), αντίστοιχα (RR 0,76, 95% CI 0,21 - 2,67, πληθυσμός ασφαλείας). Αυτή η διερευνητική μελέτη έδειξε συγκρίσιμη αποτελεσματικότητα και ασφάλεια μεταξύ των ομάδων θεραπείας rivaroxaban και ΑΒΚ στα πλαίσια της καρδιοανάταξης.

Ασθενείς με μη βαλβιδική κολπική μαρμαρυγή που υποβάλλονται σε PCI με τοποθέτηση stent Μια τυχαιοποιημένη, ανοικτής επισήμανσης, πολυκεντρική μελέτη (PIONEER AF-PCI) διεξήχθη σε 2.124 ασθενείς με μη βαλβιδική κολπική μαρμαρυγή, οι οποίοι υποβλήθηκαν σε PCI με τοποθέτηση stent για πρωτοπαθή αθηροσκληρωτική νόσο για να συγκριθεί η ασφάλεια δύο σχημάτων με rivaroxaban και ενός σχήματος με ΑΒΚ. Οι ασθενείς κατανεμήθηκαν τυχαιοποιημένα 1:1:1 για συνολική θεραπεία 12 μηνών. Οι ασθενείς με ιστορικό αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου ή παροδικού ισχαιμικού επεισοδίου (ΤΙΑ) εξαιρέθηκαν.

Η ομάδα 1 έλαβε rivaroxaban 15 mg άπαξ ημερησίως (10 mg άπαξ ημερησίως σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης 30 - 49 ml/min) συν έναν αναστολέα του P2Y12. Η ομάδα 2 έλαβε rivaroxaban 2,5 mg δύο φορές ημερησίως συν DAPT (διπλή αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία, δηλαδή κλοπιδογρέλη 75 mg [ή εναλλακτικό αναστολέα P2Y12] συν χαμηλή δόση ακετυλοσαλικυλικού οξέος [ΑΣΟ]) για 1, 6 ή 12 μήνες ακολουθούμενα από rivaroxaban 15 mg (ή 10 mg για τα άτομα με κάθαρση κρεατινίνης 30 - 49 ml/min) άπαξ ημερησίως συν χαμηλή δόση ΑΣΟ. Η ομάδα 3 έλαβε προσαρμοσμένη δόση ΑΒΚ συν DAPT για 1, 6 ή 12 μήνες ακολουθούμενα από προσαρμοσμένη δόση ΑΒΚ συν χαμηλή δόση ΑΣΟ.

Το πρωτεύον τελικό σημείο ασφάλειας, τα κλινικά σημαντικά συμβάντα αιμορραγίας, εμφανίστηκε σε 109 (15,7%), 117 (16,6%), και 167 (24,0%) άτομα στην ομάδα 1, ομάδα 2 και ομάδα 3, αντίστοιχα (HR 0,59, 95% CI 0,47-0,76, p<0,001 και HR 0,63, 95% CI 0,50-0,80, p<0,001, αντίστοιχα). Το δευτερεύον τελικό σημείο (σύνθετο σημείο των καρδιαγγειακών συμβάντων του καρδιαγγειακού θανάτου, του εμφράγματος μυοκαρδίου, ή του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου) εμφανίστηκε σε 41 (5,9%), 36 (5,1%), και 36 (5,2%) άτομα στην ομάδα 1, ομάδα 2 και ομάδα 3, αντίστοιχα. Κάθε ένα από τα σχήματα rivaroxaban έδειξε σημαντική μείωση των κλινικά σημαντικών συμβάντων αιμορραγίας σε σύγκριση με το σχήμα ΑΒΚ σε ασθενείς με μη βαλβιδική κολπική μαρμαρυγή που υποβλήθηκαν σε PCI με τοποθέτηση stent.

Ο πρωταρχικός στόχος της PIONEER AF-PCI ήταν να αξιολογήσει την ασφάλεια. Τα δεδομένα σχετικά με την αποτελεσματικότητα (συμπεριλαμβανομένων των θρομβοεμβολικών συμβάντων) σε αυτόν τον πληθυσμό είναι περιορισμένα.

Θεραπεία της ΕΒΦΘ, ΠΕ και πρόληψη της επανεμφάνισης της ΕΒΦΘ και της ΠΕ Το κλινικό πρόγραμμα του rivaroxaban σχεδιάστηκε για να καταδείξει την αποτελεσματικότητα του

rivaroxaban στην αρχική και συνεχιζόμενη θεραπεία της οξείας ΕΒΦΘ και ΠΕ και στην πρόληψη της επανεμφάνισης.

Μελετήθηκαν πάνω από 12.800 ασθενείς σε τέσσερις τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες κλινικές μελέτες φάσης III (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension και Einstein Choice) και επιπρόσθετα έχει διεξαχθεί μια προκαθορισμένη συγκεντρωτική ανάλυση των μελετών Einstein DVT και Einstein PE. Η συνολική διάρκεια της συνδυασμένης θεραπείας σε όλες τις μελέτες ήταν έως και 21 μήνες.

Στη μελέτη Einstein DVT, μελετήθηκαν 3.449 ασθενείς με οξεία ΕΒΦΘ για τη θεραπεία της ΕΒΦΘ και την πρόληψη της επανεμφάνισης της ΕΒΦΘ και της ΠΕ (ασθενείς που παρουσίαζαν συμπτωματική ΠΕ αποκλείστηκαν από αυτή τη μελέτη). Η διάρκεια της θεραπείας ήταν για 3, 6 ή 12 μήνες ανάλογα με την κλινική κρίση του ερευνητή.

Για την αρχική θεραπεία της οξείας ΕΒΦΘ διάρκειας 3 εβδομάδων, χορηγήθηκαν 15 mg rivaroxaban δύο φορές ημερησίως. Ακολούθησε χορήγηση 20 mg rivaroxaban άπαξ ημερησίως.

Στη μελέτη Einstein PE, μελετήθηκαν 4.832 ασθενείς με οξεία ΠΕ, για τη θεραπεία της ΠΕ και την πρόληψη της επανεμφάνισης της ΕΒΦΘ και της ΠΕ. Η διάρκεια της θεραπείας ήταν 3, 6 ή 12 μήνες ανάλογα με την κλινική κρίση του ερευνητή.

Για την αρχική θεραπεία της οξείας ΠΕ, χορηγήθηκαν 15 mg rivaroxaban δυο φορές ημερησίως για τρεις εβδομάδες. Ακολούθησε χορήγηση 20 mg rivaroxaban άπαξ ημερησίως.

Και στις δυο μελέτες, την Einstein DVT και την Einstein PE, το συγκριτικό θεραπευτικό σχήμα αποτελείτο από ενοξαπαρίνη χορηγούμενη για τουλάχιστον 5 ημέρες σε συνδυασμό με θεραπεία με ανταγωνιστή της βιταμίνης K μέχρι οι τιμές PT/INR να είναι εντός του θεραπευτικού εύρους (≥ 2,0). Η θεραπεία συνεχίστηκε με έναν ανταγωνιστή της βιταμίνης K προσαρμοσμένης δόσης για τη διατήρηση των τιμών PT/INR εντός του θεραπευτικού εύρους 2,0 έως 3,0.

Στη μελέτη Einstein Extension, μελετήθηκαν 1.197 ασθενείς με ΕΒΦΘ ή ΠΕ για την πρόληψη της επανεμφάνισης της ΕΒΦΘ και της ΠΕ. Η διάρκεια της θεραπείας ήταν για επιπλέον 6 ή 12 μήνες σε ασθενείς που είχαν ολοκληρώσει 6 έως 12 μήνες θεραπείας για φλεβική θρομβοεμβολή ανάλογα με την κλινική κρίση του ερευνητή. Το rivaroxaban 20 mg άπαξ ημερησίως συγκρίθηκε με εικονικό φάρμακο.

Οι μελέτες Einstein DVT, PE και Extension χρησιμοποίησαν τις ίδιες προκαθορισμένες κύριες και δευτερεύουσες εκβάσεις αποτελεσματικότητας. Η κύρια έκβαση αποτελεσματικότητας ήταν συμπτωματική επανεμφάνιση ΦΘΕ καθοριζόμενη ως το σύνθετο σημείο της επανεμφάνισης ΕΒΦΘ ή θανατηφόρου ή μη θανατηφόρου ΠΕ. Η δευτερεύουσα έκβαση αποτελεσματικότητας καθορίστηκε ως το σύνθετο σημείο της επανεμφάνισης ΕΒΦΘ, μη θανατηφόρου ΠΕ και θνησιμότητας από όλα τα αίτια.

Στη μελέτη Einstein Choice, 3.396 ασθενείς με επιβεβαιωμένη συμπτωματική ΕΒΦΘ και/ή ΠΕ, οι οποίοι ολοκλήρωσαν 6-12 μήνες αντιπηκτικής θεραπείας, μελετήθηκαν για την πρόληψη της θανατηφόρου ΠΕ ή της μη θανατηφόρου συμπτωματικής επανεμφάνισης ΕΒΦΘ ή ΠΕ. Οι ασθενείς με ένδειξη για συνεχιζόμενη αντιπηκτική αγωγή θεραπευτικής δόσης αποκλείστηκαν από τη μελέτη. Η διάρκεια της θεραπείας ήταν έως και 12 μήνες ανάλογα με την ημερομηνία τυχαιοποίησης του ατόμου (διάμεση: 351 ημέρες). Το rivaroxaban 20 mg άπαξ ημερησίως και το rivaroxaban 10 mg άπαξ ημερησίως συγκρίθηκαν με 100 mg ακετυλοσαλικυλικού οξέος άπαξ ημερησίως.

Η κύρια έκβαση αποτελεσματικότητας ήταν συμπτωματική επανεμφάνιση ΦΘΕ καθοριζόμενη ως το σύνθετο σημείο της επανεμφάνισης ΕΒΦΘ ή θανατηφόρου ή μη θανατηφόρου ΠΕ.

Στη μελέτη Einstein DVT (βλ. Πίνακα 6), το rivaroxaban καταδείχθηκε ότι είναι μη κατώτερο των ενοξαπαρίνης/ΑΒΚ για την κύρια έκβαση αποτελεσματικότητας (p < 0,0001 (δοκιμή για μη κατωτερότητα), HR: 0,680 (0,443 - 1,042), p=0,076 (δοκιμή για ανωτερότητα)). Το προκαθορισμένο καθαρό κλινικό όφελος (κύρια έκβαση αποτελεσματικότητας συν μείζονα αιμορραγικά συμβάντα)

αναφέρθηκε με HR 0,67 ((95% CI: 0,47 - 0,95), ονομαστική τιμή p, p=0,027) υπέρ του rivaroxaban. Οι τιμές ΙNR ήταν εντός του θεραπευτικού εύρους κατά μέσο όρο στο 60,3% του χρόνου για τη μέση διάρκεια της θεραπείας των 189 ημερών, και 55,4%, 60,1%, και 62,8% του χρόνου στις ομάδες με προβλεπόμενη διάρκεια θεραπείας 3, 6, και 12 μηνών, αντίστοιχα. Στην ομάδα της ενοξαπαρίνης/ΑΒΚ, δεν υπήρξε σαφής σχέση ανάμεσα στo επίπεδo του μέσου ΤΤR ανά κέντρο (Time in Target INR Range

2,0 – 3,0) στα ισομεγέθη τριτημόρια και στην επίπτωση επανεμφάνισης της ΦΘΕ (Ρ=0,932 για αλληλεπίδραση). Εντός του υψηλότερου τριτημορίου σύμφωνα με το κέντρο, το HR με το rivaroxaban έναντι της βαρφαρίνης ήταν 0,69 (95% CI: 0,35 – 1,35).

Τα ποσοστά επίπτωσης για την κύρια έκβαση ασφάλειας (μείζονα ή κλινικά σχετικά μη μείζονα αιμορραγικά συμβάντα), καθώς και τη δευτερεύουσα έκβαση ασφάλειας (μείζονα αιμορραγικά συμβάντα), ήταν παρόμοια και για τις δύο ομάδες θεραπείας.

Πίνακας 6: Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας και ασφάλειας από τη μελέτη φάσης III Einstein DVT

α) Rivaroxaban 15 mg δύο φορές ημερησίως για 3 εβδομάδες ακολουθούμενο από 20 mg άπαξ ημερησίως * p < 0,0001 (μη κατωτερότητα σε σχέση με προκαθορισμένο HR 2,0), HR: 0,680 (0,443 - 1,042), p=0,076 (ανωτερότητα)

Στη μελέτη Einstein PE (βλ. Πίνακα 7), καταδείχθηκε ότι το rivaroxaban είναι μη κατώτερο των ενοξαπαρίνης/ΑΒΚ για την κύρια έκβαση αποτελεσματικότητας (p=0,0026 (έλεγχος για μη κατωτερότητα), HR: 1,123 (0,749 – 1,684)). Το προκαθορισμένο καθαρό κλινικό όφελος (κύρια έκβαση αποτελεσματικότητας συν μείζονα αιμορραγικά συμβάντα) αναφέρθηκε με HR 0,849 ((95% CI: 0,633

– 1,139), ονομαστική τιμή p, p=0,275). Οι τιμές INR ήταν εντός του θεραπευτικού εύρους κατά μέσο όρο στο 63% του χρόνου για τη μέση διάρκεια θεραπείας των 215 ημερών, και 57%, 62%, και 65% του χρόνου στις ομάδες με προβλεπόμενη διάρκεια θεραπείας 3, 6, και 12 μηνών, αντίστοιχα. Στην ομάδα ενοξαπαρίνης/ΑΒΚ, δεν υπήρξε σαφής σχέση ανάμεσα στo επίπεδo του μέσου ΤΤR ανά κέντρο (Time in Target INR Range 2,0 – 3,0) στα ισομεγέθη τριτημόρια και στην επίπτωση επανεμφάνισης ΦΘΕ (p=0,082 για αλληλεπίδραση). Εντός του υψηλότερου τριτημορίου σύμφωνα με το κέντρο, το HR με το rivaroxaban έναντι της βαρφαρίνης ήταν 0,642 (95% CI: 0,277 – 1,484).

Τα ποσοστά επίπτωσης για την κύρια έκβαση ασφάλειας (μείζονα ή κλινικά σχετικά μη μείζονα αιμορραγικά συμβάντα) ήταν ελαφρώς χαμηλότερα στην ομάδα θεραπείας με rivaroxaban (10,3% (249/2412)) από ό,τι στην ομάδα θεραπείας με ενοξαπαρίνη/ΑΒΚ (11,4% (274/2405)). Η επίπτωση για τη δευτερεύουσα έκβαση ασφάλειας (μείζονα αιμορραγικά συμβάντα) ήταν χαμηλότερη στην ομάδα του rivaroxaban (1,1% (26/2412)) από ό,τι στην ομάδα των ενοξαπαρίνης/ΑΒΚ (2,2% (52/2405)) με HR 0,493 (95% CI: 0,308 – 0,789).

Πίνακας 7: Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας και ασφάλειας από τη μελέτη φάσης III Einstein ΡE

α) Rivaroxaban 15 mg δυο φορές ημερησίως για 3 εβδομάδες ακολουθούμενο από 20 mg άπαξ ημερησίως * p < 0,0026 (μη κατωτερότητα σε σχέση με προκαθορισμένο HR 2,0), HR: 1,123 (0,749 – 1,684)

Έχει διεξαχθεί μια προκαθορισμένη συγκεντρωτική ανάλυση της έκβασης των μελετών Einstein DVT και PE (βλ. Πίνακα 8).

Πίνακας 8: Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας και ασφάλειας από συγκεντρωτική ανάλυση των μελετών φάσης III Einstein DVT και Einstein PE

α) Rivaroxaban 15 mg δυο φορές ημερησίως για 3 εβδομάδες ακολουθούμενο από 20 mg άπαξ ημερησίως

* p < 0,0001 (μη κατωτερότητα σε σχέση με προκαθορισμένο HR 1,75), HR: 0,886 (0,661 - 1,186)

Το προκαθορισμένο καθαρό κλινικό όφελος (κύρια έκβαση αποτελεσματικότητας συν μείζονα αιμορραγικά συμβάντα) από τη συγκεντρωτική ανάλυση αναφέρθηκε με HR 0,771 ([95% CI: 0,614 – 0,967], ονομαστική τιμή p, p= 0,0244).

Στη μελέτη Einstein Extension (βλ. Πίνακα 9), το rivaroxaban ήταν ανώτερο του εικονικού φαρμάκου για τις κύριες και τις δευτερεύουσες εκβάσεις αποτελεσματικότητας. Για την κύρια έκβαση ασφάλειας (μείζονα αιμορραγικά συμβάντα), υπήρξε ένα μη σημαντικό, αριθμητικά υψηλότερο ποσοστό επίπτωσης για ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με rivaroxaban 20 mg άπαξ ημερησίως σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Η δευτερεύουσα έκβαση ασφάλειας (μείζονα ή κλινικά σχετικά μη μείζονα αιμορραγικά συμβάντα) κατέδειξε υψηλότερα ποσοστά για ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με rivaroxaban 20 mg άπαξ ημερησίως σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

Πίνακας 9: Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας και ασφάλειας από τη μελέτη φάσης III Einstein Extension

α) Rivaroxaban 20 mg άπαξ ημερησίως * p < 0,0001 (ανωτερότητα), HR: 0,185 (0,087 - 0,393)

Στη μελέτη Einstein Choice (βλ. Πίνακα 10), 20 mg και 10 mg rivaroxaban ήταν και τα δύο ανώτερα των 100 mg ακετυλοσαλικυλικού οξέος για την κύρια έκβαση αποτελεσματικότητας. Η κύρια έκβαση ασφάλειας (μείζονα αιμορραγικά συμβάντα) ήταν παρόμοια για ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με 20 mg και 10 mg rivaroxaban άπαξ ημερησίως σε σύγκριση με 100 mg ακετυλοσαλικυλικού οξέος.

Πίνακας 10: Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας και ασφάλειας από τη μελέτη φάσης III Einstein Choice

* p<0,001(ανωτερότητα) rivaroxaban 20 mg od έναντι ΑΣΟ 100 mg od, HR=0,34 (0,20–0,59)

** p<0,001 (ανωτερότητα) rivaroxaban 10 mg od έναντι ΑΣΟ 100 mg od, HR=0,26 (0,14–0,47)

+ Rivaroxaban 20 mg od έναντι ΑΣΟ 100 mg od, HR=0,44 (0,27–0,71), p=0,0009 (ονομαστική)

++ Rivaroxaban 10 mg od έναντι ΑΣΟ 100 mg od, HR=0,32 (0,18–0,55), p<0,0001 (ονομαστική)

Επιπροσθέτως του προγράμματος μελετών φάσης III EINSTEIN, έχει διεξαχθεί μια προοπτική, μη παρεμβατική, ανοικτής επισήμανσης μελέτη κοόρτης (XALIA), με κεντρική κατακύρωση εκβάσεων, συμπεριλαμβανομένων της επανεμφάνισης ΦΘΕ, της μείζονος αιμορραγίας και του θανάτου.

Εντάχθηκαν 5.142 ασθενείς με οξεία ΕΒΦΘ για τη διερεύνηση της μακροχρόνιας ασφάλειας του rivaroxaban σε σύγκριση με την καθιερωμένη αντιπηκτική θεραπεία στην κλινική πρακτική. Τα ποσοστά της μείζονος αιμορραγίας, της επανεμφάνισης ΦΘΕ και της θνησιμότητας από όλα τα αίτια για το rivaroxaban ήταν 0,7%, 1,4% και 0,5%, αντίστοιχα. Υπήρχαν διαφορές στα χαρακτηριστικά των ασθενών κατά την ένταξη, συμπεριλαμβανομένων της ηλικίας, της ύπαρξης καρκίνου και της νεφρικής δυσλειτουργίας. Μια προκαθορισμένη στρωματοποιημένη ανάλυση βαθμολογίας τάσης (propensity score) χρησιμοποιήθηκε για την προσαρμογή των μετρούμενων βασικών διαφορών κατά την ένταξη, αλλά υπολειπόμενοι συγχυτικοί παράγοντες μπορεί, παρ’ όλα αυτά, να έχουν επηρεάσει τα αποτελέσματα. Τα προσαρμοσμένα HRs για τη σύγκριση του rivaroxaban με την καθιερωμένη θεραπεία για μείζονα αιμορραγία, για επανεμφάνιση ΦΘΕ και για θνησιμότητα από όλα τα αίτια ήταν 0,77 (95% CI 0,40 - 1,50), 0,91 (95% CI 0,54 - 1,54) και 0,51 (95% CI 0,24 - 1,07), αντίστοιχα.

Αυτά τα αποτελέσματα στην κλινική πρακτική είναι σύμφωνα με το τεκμηριωμένο προφίλ ασφάλειας σε αυτή την ένδειξη.

Σε μια μετεγκριτική, μη παρεμβατική μελέτη, με περισσότερους από 40.000 ασθενείς χωρίς ιστορικό καρκίνου από τέσσερις χώρες, το rivaroxaban χορηγήθηκε για τη θεραπεία ή την πρόληψη των ΕΒΦΘ και ΠΕ. Τα ποσοστά συμβάντων ανά 100 ασθενείς-έτη για συμπτωματική/κλινικά έκδηλη ΦΘΕ/θρομβοεμβολικά συμβάντα που οδήγησαν σε νοσηλεία κυμάνθηκαν από 0,64 (95% CI 0,40 – 0,97)

στο Ηνωμένο Βασίλειο έως 2,30 (95% CI 2,11 – 2,51) στη Γερμανία. Η αιμορραγία που οδήγησε σε νοσηλεία εμφανίστηκε με ποσοστά συμβάντων ανά 100 ασθενείς-έτη 0,31 (95% CI 0,23 – 0,42) για ενδοκρανιακή αιμορραγία, 0,89 (95% CI 0,67 – 1,17) για γαστρεντερική αιμορραγία, 0,44 (95% CI 0,26 – 0,74) για αιμορραγία του ουρογεννητικού συστήματος και 0,41 (95% CI 0,31 – 0,54) για άλλες αιμορραγίες.

Θεραπεία της ΦΘΕ και πρόληψη της επανεμφάνισης της ΦΘΕ σε παιδιατρικούς ασθενείς Συνολικά 727 παιδιά με επιβεβαιωμένη οξεία ΦΘΕ, εκ των οποίων τα 528 έλαβαν rivaroxaban, μελετήθηκαν σε 6 ανοικτής επισήμανσης, πολυκεντρικές παιδιατρικές μελέτες. Η προσαρμοσμένη στο σωματικό βάρος δοσολογία σε ασθενείς από τη γέννηση έως και κάτω των 18 ετών είχε ως αποτέλεσμα έκθεση στο rivaroxaban παρόμοια με εκείνη που παρατηρήθηκε σε ενήλικες ασθενείς με ΕΒΦΘ που έλαβαν θεραπεία με rivaroxaban 20 mg άπαξ ημερησίως, όπως επιβεβαιώθηκε στη μελέτη φάσης ΙΙΙ Η μελέτη φάσης ΙΙΙ EINSTEIN Junior ήταν μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο, ανοικτής επισήμανσης πολυκεντρική κλινική μελέτη σε 500 παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας από τη γέννηση έως < 18 ετών) με επιβεβαιωμένη οξεία ΦΘΕ.

Συμμετείχαν 276 παιδιά ηλικίας 12 έως < 18 ετών, 101 παιδιά ηλικίας 6 έως < 12 ετών, 69 παιδιά ηλικίας 2 έως < 6 ετών, και 54 παιδιά ηλικίας < 2 ετών.

Ο δείκτης ΦΘΕ ταξινομήθηκε είτε ως ΦΘΕ που σχετίζεται με κεντρικό φλεβικό καθετήρα (CVC-VTE, 90/335 ασθενείς στην ομάδα του rivaroxaban, 37/165 ασθενείς στην ομάδα σύγκρισης), θρόμβωση των εγκεφαλικών φλεβών και των κόλπων (CVST, 74/335 ασθενείς στην ομάδα του rivaroxaban, 43/165 ασθενείς στην ομάδα σύγκρισης), είτε όλες οι άλλες, συμπεριλαμβανομένων της ΕΒΦΘ και της ΠΕ (non- CVC-VTE, 171/335 ασθενείς στην ομάδα του rivaroxaban, 85/165 ασθενείς στην ομάδα σύγκρισης). Η πιο συχνή παρουσίαση του δείκτη θρόμβωσης σε παιδιά ηλικίας 12 έως < 18 ετών ήταν non-CVC-VTE σε 211 (76,4%), σε παιδιά ηλικίας 6 έως < 12 ετών και ηλικίας 2 έως < 6 ετών ήταν CVST σε 48 (47,5%)

και 35 (50,7%), αντίστοιχα, και σε παιδιά ηλικίας < 2 ετών ήταν CVC-VTE σε 37 (68,5%). Δεν υπήρχαν παιδιά < 6 μηνών με CVST στην ομάδα του rivaroxaban. 22 από τους ασθενείς με CVST είχαν λοίμωξη του ΚΝΣ (13 ασθενείς στην ομάδα rivaroxaban και 9 ασθενείς στην ομάδα σύγκρισης).

Η ΦΘΕ προκλήθηκε από επίμονους, παροδικούς, ή τόσο επίμονους όσο και παροδικούς παράγοντες κινδύνου σε 438 (87,6%) παιδιά.

Οι ασθενείς έλαβαν αρχική θεραπεία με θεραπευτικές δόσεις UFH, LMWH, ή φονταπαρινόξης για τουλάχιστον 5 ημέρες, και τυχαιοποιήθηκαν 2:1 για να λάβουν είτε προσαρμοσμένες στο σωματικό βάρος δόσεις rivaroxaban είτε ομάδα σύγκρισης (ηπαρίνες, ΑΒΚ) για μια κύρια περίοδο θεραπείας της μελέτης 3 μηνών (1 μήνα για παιδιά < 2 ετών με CVC-VTE). Στο τέλος της κύριας περιόδου θεραπείας της μελέτης, επαναλήφθηκε η διαγνωστική απεικονιστική εξέταση, η οποία ελήφθη κατά την έναρξη της μελέτης, εφόσον ήταν κλινικά εφικτό. Η θεραπεία της μελέτης θα μπορούσε να διακοπεί σε αυτό το σημείο, ή κατά την κρίση του ερευνητή να συνεχιστεί για έως και 12 μήνες (για παιδιά < 2 ετών με CVC-VTE έως και 3 μήνες) συνολικά.

Η κύρια έκβαση αποτελεσματικότητας ήταν η συμπτωματική επανεμφάνιση ΦΘΕ. Η πρωταρχική έκβαση ασφάλειας ήταν το σύνθετο σημείο της μείζονος αιμορραγίας και της κλινικά σχετικής μη μείζονος αιμορραγίας (CRNMB). Όλες οι εκβάσεις αποτελεσματικότητας και ασφάλειας κατακυρώθηκαν κεντρικά από ανεξάρτητη επιτροπή τυφλοποιημένη ως προς την κατανομή της θεραπείας. Τα αποτελέσματα της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας παρουσιάζονται στους Πίνακες 11 και 12 παρακάτω.

Επανεμφάνιση ΦΘΕ εμφανίστηκε στην ομάδα του rivaroxaban σε 4 από τους 335 ασθενείς και στην ομάδα σύγκρισης σε 5 από τους 165 ασθενείς. Το σύνθετο σημείο μείζονος αιμορραγίας και CRNMB αναφέρθηκε σε 10 από τους 329 ασθενείς (3%) που έλαβαν θεραπεία με rivaroxaban και σε 3 από τους 162 ασθενείς (1,9%) που έλαβαν θεραπεία με το συγκριτικό φάρμακο. Καθαρό κλινικό όφελος (συμπτωματική επανεμφάνιση ΦΘΕ συν μείζονα αιμορραγικά συμβάντα) αναφέρθηκε στην ομάδα του rivaroxaban σε 4 από τους 335 ασθενείς και στην ομάδα σύγκρισης σε 7 από τους 165 ασθενείς.

Ομαλοποίηση του φορτίου του θρόμβου στην επαναληπτική απεικόνιση σημειώθηκε σε 128 από τους 335 ασθενείς με θεραπεία με rivaroxaban και σε 43 από τους 165 ασθενείς στην ομάδα σύγκρισης. Τα ευρήματα αυτά ήταν γενικά παρόμοια μεταξύ των ηλικιακών ομάδων. Υπήρξαν 119 (36,2%) παιδιά με οποιαδήποτε αιμορραγία που προκλήθηκε από τη θεραπεία στην ομάδα του rivaroxaban και 45 (27,8%)

παιδιά στην ομάδα σύγκρισης.

Πίνακας 11: Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας στο τέλος της κύριας περιόδου θεραπείας

*Σύνολο πλήρους ανάλυσης (FAS= full analysis set), όλα τα παιδιά που τυχαιοποιήθηκαν Πίνακας 12: Αποτελέσματα ασφάλειας στο τέλος της κύριας περιόδου θεραπείας

*Σύνολο ανάλυσης ασφάλειας (SAF= safety analysis set), όλα τα παιδιά που τυχαιοποιήθηκαν και έλαβαν τουλάχιστον 1 δόση του φαρμακευτικού προϊόντος της μελέτης.

Το προφίλ αποτελεσματικότητας και ασφάλειας του rivaroxaban ήταν σε μεγάλο βαθμό παρόμοιο μεταξύ του παιδιατρικού πληθυσμού με ΦΘΕ και του πληθυσμού ενηλίκων με ΕΒΦΘ/ΠΕ, ωστόσο, το ποσοστό των ατόμων με οποιαδήποτε αιμορραγία ήταν υψηλότερο στον παιδιατρικό πληθυσμό με ΦΘΕ σε σύγκριση με τον πληθυσμό ενηλίκων με ΕΒΦΘ/ΠΕ.

Ασθενείς με τριπλά θετικό αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο υψηλού κινδύνου Σε μια τυχαιοποιημένη, ανοικτής επισήμανσης, πολυκεντρική μελέτη με τυφλοποιημένη επικύρωση τελικού σημείου, η οποία χρηματοδοτήθηκε από τον ερευνητή, το rivaroxaban συγκρίθηκε με τη βαρφαρίνη σε ασθενείς με ιστορικό θρόμβωσης, διαγνωσμένους με αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο και με υψηλό κίνδυνο για θρομβοεμβολικά συμβάντα (οι οποίοι ήταν θετικοί και στις 3 αντιφωσφολιπιδικές δοκιμασίες: αντιπηκτικό λύκου, αντικαρδιολιπινικά αντισώματα, και αντισώματα έναντι της βήτα 2- γλυκοπρωτεΐνης I). Η μελέτη τερματίστηκε πρόωρα μετά την ένταξη 120 ασθενών λόγω υπερβολικού αριθμού συμβάντων μεταξύ των ασθενών στο σκέλος του rivaroxaban. Ο μέσος χρόνος παρακολούθησης ήταν 569 ημέρες. 59 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε rivaroxaban 20 mg (15 mg για ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης (CrCl) <50 ml/min) και 61 σε βαρφαρίνη (INR 2,0 - 3,0).

Θρομβοεμβολικά συμβάντα εμφανίστηκαν στο 12% των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν σε rivaroxaban (4 ισχαιμικά αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια και 3 εμφράγματα του μυοκαρδίου). Στους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στη βαρφαρίνη, δεν αναφέρθηκαν συμβάντα. Μείζων αιμορραγία εμφανίστηκε σε 4 ασθενείς (7%) στην ομάδα του rivaroxaban και σε 2 ασθενείς (3%) στην ομάδα της βαρφαρίνης.

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το φαρμακευτικό προϊόν αναφοράς που περιέχει rivaroxaban σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού για την πρόληψη των θρομβοεμβολικών συμβάντων (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση Οι ακόλουθες πληροφορίες βασίζονται σε δεδομένα που ελήφθησαν από ενήλικες.

Το rivaroxaban απορροφάται ταχέως με τις μέγιστες συγκεντρώσεις (C ) να εμφανίζονται 2 - 4 ώρες max μετά τη λήψη του δισκίου.

Η από του στόματος απορρόφηση του rivaroxaban είναι σχεδόν πλήρης και η από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα είναι υψηλή (80 - 100%) για τη δόση δισκίων των 2,5 mg και 10 mg, ανεξάρτητα από τις συνθήκες νηστείας/σίτισης. Η λήψη μαζί με τροφή δεν επηρεάζει την AUC ή την C του max rivaroxaban στη δόση των 2,5 mg και 10 mg.

Λόγω μειωμένης έκτασης απορρόφησης, η από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα για το δισκίο των 20 mg υπό συνθήκες νηστείας προσδιορίστηκε σε 66%. Όταν τα δισκία rivaroxaban 20 mg λαμβάνονται μαζί με τροφή, παρατηρήθηκαν αυξήσεις στη μέση AUC κατά 39% σε σύγκριση με τη λήψη του δισκίου υπό συνθήκες νηστείας, το οποίο υποδεικνύει σχεδόν πλήρη απορρόφηση και υψηλή από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα. Τα δισκία rivaroxaban 15 mg και 20 mg πρέπει να λαμβάνονται με τροφή (βλ.

παράγραφο 4.2).

Η φαρμακοκινητική του rivaroxaban είναι περίπου γραμμική μέχρι περίπου 15 mg άπαξ ημερησίως στην κατάσταση νηστείας. Σε συνθήκες σίτισης, τα δισκία rivaroxaban 10 mg, 15 mg και 20 mg κατέδειξαν αναλογικότητα σύμφωνα με τη δόση. Σε υψηλότερες δόσεις, το rivaroxaban εμφανίζει περιορισμένη απορρόφηση λόγω διάλυσης με μειωμένη βιοδιαθεσιμότητα και μειωμένο ρυθμό απορρόφησης με αυξημένη δόση.

Η διακύμανση στη φαρμακοκινητική του rivaroxaban είναι μέτρια, με διακύμανση μεταξύ των ατόμων (CV%) που κυμαίνεται από 30% έως 40%.

Η απορρόφηση του rivaroxaban εξαρτάται από τη θέση απελευθέρωσής του στο γαστρεντερικό σωλήνα. Αναφέρθηκε μείωση κατά 29% και 56% στην AUC και στην C σε σύγκριση με το δισκίο max όταν το rivaroxaban υπό μορφή κοκκίων απελευθερώνεται στο εγγύς λεπτό έντερο.

Η έκθεση είναι περαιτέρω μειωμένη όταν το rivaroxaban απελευθερώνεται στο περιφερικό λεπτό έντερο, ή στο ανιόν κόλον. Συνεπώς, η χορήγηση του rivaroxaban περιφερικά του στομάχου πρέπει να αποφεύγεται, καθώς αυτό μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα μειωμένη απορρόφηση και σχετική έκθεση στο rivaroxaban.

Η βιοδιαθεσιμότητα (AUC και C ) ήταν συγκρίσιμη για 20 mg rivaroxaban χορηγούμενου από του max στόματος ως θρυμματισμένο δισκίο αναμεμειγμένο με πολτό μήλου, ή εναιωρημένο σε νερό και χορηγούμενο μέσω γαστρικού σωλήνα ακολουθούμενο από γεύμα σε υγρή μορφή, σε σύγκριση με ένα ολόκληρο δισκίο.

Δεδομένου του προβλέψιμου, δοσοεξαρτώμενου φαρμακοκινητικού προφίλ του rivaroxaban, τα αποτελέσματα βιοδιαθεσιμότητας από τη μελέτη αυτή είναι πιθανό να εφαρμόζονται σε χαμηλότερες δόσεις του rivaroxaban.

Τα παιδιά έλαβαν το δισκίο ή το πόσιμο εναιώρημα rivaroxaban κατά τη διάρκεια ή αμέσως μετά τη σίτιση ή τη λήψη τροφής και με μια συνήθη ποσότητα υγρού, ώστε να διασφαλίζεται η αξιόπιστη δοσολογία στα παιδιά. Όπως και στους ενήλικες, το rivaroxaban απορροφάται εύκολα μετά την από του στόματος χορήγηση ως δισκίο ή κοκκία για το σκεύασμα του πόσιμου εναιωρήματος στα παιδιά. Δεν παρατηρήθηκε καμία διαφορά στον ρυθμό απορρόφησης ούτε στην έκταση της απορρόφησης μεταξύ του δισκίου και των κοκκίων για το σκεύασμα του πόσιμου εναιωρήματος. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα

φαρμακοκινητικά δεδομένα μετά από ενδοφλέβια χορήγηση σε παιδιά, οπότε η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα του rivaroxaban στα παιδιά είναι άγνωστη. Διαπιστώθηκε μείωση στη σχετική βιοδιαθεσιμότητα για αυξανόμενες δόσεις (σε mg/kg σωματικού βάρους), γεγονός που υποδηλώνει περιορισμούς στην απορρόφηση για υψηλότερες δόσεις, ακόμη και όταν λαμβάνονται μαζί με τροφή.

Τα δισκία rivaroxaban 15 mg πρέπει να λαμβάνονται με τη σίτιση ή με τροφή (βλ. παράγραφο 4.2).

Κατανομή Η δέσμευση σε πρωτεΐνες του πλάσματος στους ενήλικες είναι υψηλή, σε ποσοστό περίπου 92% έως 95%, με τη λευκωματίνη ορού να αποτελεί το κύριο συστατικό δέσμευσης. Ο όγκος κατανομής είναι μέτριος, με V περίπου 50 λίτρα.

ss Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με τη δέσμευση του rivaroxaban στις πρωτεΐνες του πλάσματος ειδικά για τα παιδιά. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα φαρμακοκινητικά δεδομένα μετά από ενδοφλέβια χορήγηση του rivaroxaban σε παιδιά. Ο V που εκτιμήθηκε μέσω φαρμακοκινητικής ss μοντελοποίησης πληθυσμού σε παιδιά (εύρος ηλικίας 0 έως < 18 ετών) μετά από του στόματος χορήγηση του rivaroxaban εξαρτάται από το σωματικό βάρος και μπορεί να περιγραφεί με μια αλλομετρική συνάρτηση, με μέσο όρο 113 L για ένα άτομο με σωματικό βάρος 82,8 kg.

Βιομετασχηματισμός και αποβολή Από τη χορηγούμενη δόση του rivaroxaban στους ενήλικες, περίπου τα 2/3 υφίστανται μεταβολική αποικοδόμηση, με το μισό να αποβάλλεται κατόπιν μέσω της νεφρικής οδού και το άλλο μισό μέσω των κοπράνων. Το τελικό 1/3 της χορηγούμενης δόσης υφίσταται άμεση νεφρική απέκκριση ως αμετάβλητη δραστική ουσία στα ούρα, κυρίως μέσω ενεργού νεφρικής έκκρισης.

Το rivaroxaban μεταβολίζεται μέσω του CYP3A4, του CYP2J2 και μηχανισμών ανεξάρτητων των CYP. Η οξειδωτική αποικοδόμηση του τμήματος μορφολινόνης και η υδρόλυση των αμιδικών δεσμών αποτελούν τα κύρια σημεία βιομετασχηματισμού. Με βάση τις in vitro έρευνες, το rivaroxaban είναι ένα υπόστρωμα των πρωτεϊνών μεταφορέων P-gp (P-γλυκοπρωτεΐνη) και Bcrp (πρωτεΐνη αντίστασης καρκίνου του μαστού).

Το αμετάβλητο rivaroxaban είναι η σημαντικότερη ένωση στο ανθρώπινο πλάσμα, χωρίς την παρουσία μειζόνων ή ενεργών κυκλοφορούντων μεταβολιτών. Με συστηματική κάθαρση περίπου 10 l/h, το rivaroxaban μπορεί να ταξινομηθεί ως ουσία χαμηλής κάθαρσης. Μετά την ενδοφλέβια χορήγηση μιας δόσης 1 mg, ο χρόνος ημιζωής αποβολής είναι περίπου 4,5 ώρες. Μετά την από του στόματος χορήγηση, η αποβολή περιορίζεται από το ρυθμό απορρόφησης. Η αποβολή του rivaroxaban από το πλάσμα λαμβάνει χώρα με τελικούς χρόνους ημιζωής από 5 έως 9 ώρες σε νεαρά άτομα, και με τελικούς χρόνους ημιζωής από 11 έως 13 ώρες στους ηλικιωμένους.

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα μεταβολισμού ειδικά για τα παιδιά. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα φαρμακοκινητικά δεδομένα μετά από ενδοφλέβια χορήγηση του rivaroxaban σε παιδιά. Η CL που εκτιμήθηκε μέσω φαρμακοκινητικής μοντελοποίησης πληθυσμού σε παιδιά (εύρος ηλικίας 0 έως < 18 ετών) μετά από του στόματος χορήγηση του rivaroxaban εξαρτάται από το σωματικό βάρος και μπορεί να περιγραφεί με μια αλλομετρική συνάρτηση, με μέσο όρο 8 L/h για ένα άτομο με σωματικό βάρος 82,8 kg. Οι γεωμετρικές μέσες τιμές για τους χρόνους ημιζωής διάθεσης (t ) που εκτιμήθηκαν μέσω της φαρμακοκινητικής μοντελοποίησης πληθυσμού μειώνονται με τη μείωση της ηλικίας και κυμάνθηκαν από 4,2 h στους εφήβους έως περίπου 3 h σε παιδιά ηλικίας 2-12 ετών έως 1,9 και 1,6 h σε παιδιά ηλικίας 0,5-< 2 ετών και κάτω του 0,5 έτους, αντίστοιχα.

Ειδικοί πληθυσμοί Φύλο Στους ενήλικες, δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σχετικές διαφορές στη φαρμακοκινητική και φαρμακοδυναμική μεταξύ ανδρών και γυναικών ασθενών. Μια διερευνητική ανάλυση δεν αποκάλυψε σχετικές διαφορές στην έκθεση στο rivaroxaban μεταξύ αγοριών και κοριτσιών.

Οι ηλικιωμένοι ασθενείς παρουσίασαν υψηλότερες συγκεντρώσεις στο πλάσμα από ό,τι οι νεότεροι ασθενείς, με μέσες τιμές AUC να είναι περίπου 1,5 φορές υψηλότερες, κυρίως λόγω της μειωμένης

(φαινόμενης) ολικής και νεφρικής κάθαρσης. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.

Διαφορετικές κατηγορίες βάρους Σε ενήλικες, ακραίες τιμές σωματικού βάρους (< 50 kg ή > 120 kg) είχαν μόνο μικρή επίδραση στις συγκεντρώσεις του rivaroxaban στο πλάσμα (λιγότερο από 25%). Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.

Στα παιδιά, το rivaroxaban χορηγείται με βάση το σωματικό βάρος. Μια διερευνητική ανάλυση δεν αποκάλυψε σχετική επίδραση του ελλιπούς βάρους ή της παχυσαρκίας στην έκθεση στο rivaroxaban στα παιδιά.

Διαφυλετικές διαφορές Σε ενήλικες, δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σχετικές διαφυλετικές διαφορές μεταξύ Καυκάσιων, Αφρο- Αμερικανών, Ισπανόφωνων, Ιαπώνων ή Κινέζων ασθενών όσον αφορά στη φαρμακοκινητική και φαρμακοδυναμική του rivaroxaban.

Μια διερευνητική ανάλυση δεν αποκάλυψε σχετικές διαφυλετικές διαφορές στην έκθεση στο rivaroxaban μεταξύ των παιδιών από την Ιαπωνία, την Κίνα ή την Ασία εκτός Ιαπωνίας και Κίνας σε σύγκριση με τον αντίστοιχο συνολικό παιδιατρικό πληθυσμό.

Ηπατική δυσλειτουργία Κιρρωτικοί ενήλικες ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορίας Α κατά Child Pugh)

εμφάνισαν μόνο μικρές μεταβολές στη φαρμακοκινητική του rivaroxaban (αύξηση κατά 1,2 φορές στην AUC του rivaroxaban κατά μέσο όρο), σχεδόν συγκρίσιμες με τις αντίστοιχες για την ομάδα ελέγχου υγιών ατόμων. Σε κιρρωτικούς ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορίας Β κατά Child Pugh), η μέση AUC του rivaroxaban αυξήθηκε σημαντικά κατά 2,3 φορές σε σύγκριση με υγιείς εθελοντές. Η AUC του μη δεσμευμένου φαρμάκου ήταν αυξημένη κατά 2,6 φορές. Οι ασθενείς αυτοί είχαν επίσης μειωμένη νεφρική αποβολή του rivaroxaban, παρόμοια με εκείνη των ασθενών με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Δεν υπάρχουν δεδομένα σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.

Η αναστολή της δραστικότητας του παράγοντα Xa ήταν αυξημένη κατά ένα συντελεστή 2,6 σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία σε σύγκριση με τους υγιείς εθελοντές. Η παράταση του PT ήταν παρομοίως αυξημένη κατά ένα συντελεστή 2,1. Ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία ήταν περισσότερο ευαίσθητοι στο rivaroxaban με αποτέλεσμα μια μεγαλύτερη κλίση στη σχέση PK/PD μεταξύ συγκέντρωσης και PT.

Το rivaroxaban αντενδείκνυται σε ασθενείς με ηπατική νόσο που σχετίζεται με διαταραχή της πήξης του αίματος και κλινικά σχετικό κίνδυνο αιμορραγίας, συμπεριλαμβανομένων κιρρωτικών ασθενών κατηγορίας B και C κατά Child Pugh (βλ. παράγραφο 4.3).

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα σε παιδιά με ηπατική δυσλειτουργία.

Νεφρική δυσλειτουργία Σε ενήλικες, υπήρξε αύξηση της έκθεσης στο rivaroxaban σε συσχέτιση με μείωση της νεφρικής λειτουργίας, όπως αξιολογήθηκε μέσω μετρήσεων κάθαρσης κρεατινίνης. Σε άτομα με ήπια (κάθαρση κρεατινίνης 50 - 80 ml/min), μέτρια (κάθαρση κρεατινίνης 30 - 49 ml/min) και σοβαρή (κάθαρση κρεατινίνης 15 - 29 ml/min) νεφρική δυσλειτουργία, οι συγκεντρώσεις rivaroxaban στο πλάσμα (AUC)

ήταν αυξημένες κατά 1,4, 1,5 και 1,6 φορές, αντίστοιχα. Οι αντίστοιχες αυξήσεις στις φαρμακοδυναμικές επιδράσεις ήταν εντονότερες. Σε άτομα με ήπια, μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, η συνολική αναστολή της δραστικότητας του παράγοντα Xa ήταν αυξημένη κατά ένα συντελεστή 1,5, 1,9 και 2,0, αντίστοιχα, σε σύγκριση με υγιείς εθελοντές. Η παράταση του PT ήταν παρομοίως αυξημένη κατά ένα συντελεστή 1,3, 2,2 και 2,4, αντίστοιχα. Δεν υπάρχουν δεδομένα σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης < 15 ml/min.

Λόγω της υψηλής δέσμευσης σε πρωτεΐνες του πλάσματος, το rivaroxaban δεν αναμένεται να είναι αιμοδιυλίσιμο.

Η χρήση δε συνιστάται σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης < 15 ml/min. Το rivaroxaban πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης 15 - 29 ml/min (βλ. παράγραφο 4.4).

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα σε παιδιά ηλικίας 1 έτους ή μεγαλύτερα με μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (ρυθμός σπειραματικής διήθησης < 50 ml/min/1,73 m2).

Φαρμακοκινητικά δεδομένα σε ασθενείς Σε ασθενείς που έλαβαν rivaroxaban για τη θεραπεία της οξείας ΕΒΦΘ 20 mg άπαξ ημερησίως, ο γεωμετρικός μέσος συγκέντρωσης (90% διάστημα πρόβλεψης) 2 - 4 ώρες και περίπου 24 ώρες μετά τη δόση (αντιπροσωπεύει περίπου τις μέγιστες και ελάχιστες συγκεντρώσεις κατά τη διάρκεια του διαστήματος μεταξύ των δόσεων) ήταν 215 (22 - 535) και 32 (6 - 239) mcg/l, αντίστοιχα.

Σε παιδιατρικούς ασθενείς με οξεία ΦΘΕ που έλαβαν προσαρμοσμένο ως προς το σωματικό βάρος rivaroxaban το οποίο οδηγεί σε έκθεση παρόμοια με εκείνη σε ενήλικες ασθενείς με ΕΒΦΘ που λάμβαναν ημερήσια δόση 20 mg άπαξ ημερησίως, οι γεωμετρικοί μέσοι των συγκεντρώσεων (διάστημα 90%) σε χρονικά διαστήματα δειγματοληψίας που αντιπροσώπευαν περίπου τις μέγιστες και ελάχιστες συγκεντρώσεις κατά τη διάρκεια του διαστήματος δόσης, συνοψίζονται στον Πίνακα 13.

Πίνακας 13: Συνοπτικά στατιστικά στοιχεία (γεωμετρικός μέσος (διάστημα 90%)) των συγκεντρώσεων του rivaroxaban στο πλάσμα σε σταθεροποιημένη κατάσταση (mcg/L) ανά δοσολογικό σχήμα και ηλικία

o.d. = once daily (άπαξ ημερησίως), b.i.d. = twice daily (δύο φορές ημερησίως), t.i.d. three times daily (τρεις φορές ημερησίως), n.c. = not calculated (δεν υπολογίστηκε)

Τιμές κάτω από το κατώτερο όριο ποσοτικοποίησης (LLOQ) αντικαταστάθηκαν από 1/2 LLOQ για τον υπολογισμό των στατιστικών στοιχείων (LLOQ = 0,5 mcg/L).

Φαρμακοκινητική/φαρμακοδυναμική σχέση Η φαρμακοκινητική/φαρμακοδυναμική (PK/PD) σχέση μεταξύ της συγκέντρωσης του rivaroxaban στο πλάσμα και διαφόρων τελικών σημείων PD (αναστολή παράγοντα Xa, PT, aPTT, Heptest)

αξιολογήθηκε μετά από τη χορήγηση ενός μεγάλου εύρους δόσεων (5 - 30 mg δύο φορές την ημέρα).

Η σχέση μεταξύ της συγκέντρωσης του rivaroxaban και της δραστικότητας του παράγοντα Xa περιγράφηκε καλύτερα από ένα μοντέλο E . Για το PT, το μοντέλο γραμμικής παρεμβολής γενικά max περιέγραψε καλύτερα τα δεδομένα. Ανάλογα με τα διαφορετικά αντιδραστήρια PT που χρησιμοποιήθηκαν, η κλίση διέφερε σημαντικά. Όταν χρησιμοποιήθηκε Νεοπλαστίνη PT, η αρχική τιμή PT ήταν περίπου 13 δευτερόλεπτα (s) και η κλίση ήταν περίπου 3 έως 4 s/(100 mcg/l). Τα αποτελέσματα των αναλύσεων PK/PD στη Φάση II και III ήταν σύμφωνα με τα δεδομένα που τεκμηριώθηκαν σε υγιή άτομα.

Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα δεν έχουν τεκμηριωθεί για την ένδειξη της του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και της συστηματικής εμβολής σε ασθενείς με μη βαλβιδική κολπική

μαρμαρυγή για παιδιά και εφήβους ηλικίας έως 18 ετών.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας εφάπαξ δόσης, φωτοτοξικότητας, γονοτοξικότητας, ενδεχόμενης καρκινογόνου δράσης και νεανικής τοξικότητας.

Οι επιδράσεις που παρατηρήθηκαν σε μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων οφείλονταν κυρίως στην υπερβολικά μεγάλη φαρμακοδυναμική δραστηριότητα του rivaroxaban. Στους αρουραίους, παρατηρήθηκαν αυξημένα επίπεδα IgG και IgA στο πλάσμα σε κλινικά σχετικά επίπεδα έκθεσης.

Στους αρουραίους, δεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις στη γονιμότητα των αρρένων ή θηλέων. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα που σχετίζεται με τον φαρμακολογικό τρόπο δράσης του rivaroxaban (π.χ. αιμορραγικές επιπλοκές). Εμβρυϊκή-νεογνική τοξικότητα (αποβολή μετά την εμφύτευση, καθυστερημένη/προχωρημένη οστεοποίηση, πολλαπλά ηπατικά ανοικτόχρωμα στίγματα)

και αυξημένη επίπτωση κοινών δυσπλασιών, καθώς και μεταβολών του πλακούντα παρατηρήθηκαν σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις στο πλάσμα. Στην προγεννητική και μεταγεννητική μελέτη στους αρουραίους, παρατηρήθηκε μειωμένη βιωσιμότητα των απογόνων σε δόσεις που ήταν τοξικές για τα θήλεα.

Το rivaroxaban δοκιμάστηκε σε νεαρούς αρουραίους με διάρκεια θεραπείας έως και 3 μήνες, ξεκινώντας από την 4η μεταγεννητική ημέρα, και έδειξε μη σχετιζόμενη με τη δόση αύξηση της περινησιδιακής εγκεφαλικής αιμορραγίας. Δεν παρατηρήθηκαν ενδείξεις τοξικότητας ειδικά για τα όργανα-στόχους.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας δισκίου:

Λακτόζη μονοϋδρική Νάτριο λαουρυλοθειικό Υπρομελλόζη Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη Μαγνήσιο στεατικό Κυτταρίνη μικροκρυσταλλική Οξείδιο πυριτίου, κολλοειδές άνυδρο Επικάλυψη λεπτού υμενίου:

Υπρομελλόζη Διοξείδιο του τιτανίου (E 171)

Πολυαιθυλενογλυκόλη Sunset yellow FCF aluminium lake (E 110)

Οξείδιο του σιδήρου ερυθρό (E 172)

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

3 χρόνια

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

OPA/Aluminium/PVC/Aluminium foil κυψέλη Μεγέθη συσκευασίας των 5, 10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 98, 100 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων.

OPA/Aluminium/PVC/Aluminium foil διάτρητη κυψέλη μονάδων δόσης Μεγέθη συσκευασίας των 5x1, 10x1, 14x1, 28x1, 30x1, 42x1, 56x1, 98x1, 100x1 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων.

PVC//PVDC/Aluminium foil διαφανής ή αδιαφανής κυψέλη Μεγέθη συσκευασίας των 5, 10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 98, 100 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων.

PVC//PVDC/Aluminium foil διαφανής ή αδιαφανής διάτρητη κυψέλη μονάδων δόσης Μεγέθη συσκευασίας των 5x1, 10x1, 14x1, 28x1, 30x1, 42x1, 56x1, 98x1, 100x1 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων.

Περιέκτης δισκίων HDPE με βιδωτό πώμα ασφαλείας για παιδιά PP που περιέχει αφυγραντικό (silica gel)

Μεγέθη συσκευασίας των 56, 100, 105 και 112 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

Θρυμματισμός δισκίων Τα δισκία rivaroxaban μπορούν να θρυμματιστούν και να εναιωρηθούν σε 50 ml νερού και να χορηγηθούν μέσω ρινογαστρικού σωλήνα ή γαστρικού σωλήνα σίτισης, αφού επιβεβαιωθεί η γαστρική τοποθέτηση του σωλήνα. Στη συνέχεια, ο σωλήνας θα πρέπει να ξεπλένεται με νερό. Δεδομένου ότι η απορρόφηση του rivaroxaban εξαρτάται από το σημείο απελευθέρωσης της δραστικής ουσίας, η χορήγηση του rivaroxaban περιφερικά του στομάχου θα πρέπει να αποφεύγεται, καθώς αυτό μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα μειωμένη απορρόφηση και, συνεπώς, μειωμένη έκθεση στη δραστική ουσία. Μετά τη χορήγηση ενός θρυμματισμένου δισκίου rivaroxaban 15 mg ή 20 mg, η δόση θα πρέπει να ακολουθείται αμέσως από εντερική σίτιση.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Sandoz Pharmaceuticals d.d.

Verovškova Ulica 57 SI-1000 Ljubljana Σλοβενία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

120593/17-11-2022

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 6 Ιουνίου 2018 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 17 Νοεμβρίου 2022

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ