STEDON — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Stedon 10 mg/2 ml ενέσιμο διάλυμα

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ KAI ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Eνέσιμο διάλυμα των 10 mg/2 ml. Κάθε ml διαλύματος περιέχει 5 mg διαζεπάμης.

Έκδοχα με γνωστή δράση:

Το Stedon 10 mg/2 ml ενέσιμο διάλυμα περιέχει προπυλενογλυκόλη, βενζοϊκό νάτριο, βενζοϊκό οξύ, αιθανόλη και βενζυλική αλκοόλη.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚOTEXNIKH ΜΟΡΦΗ

Eνέσιμο διάλυμα των 10 mg/2 ml: ελαφρώς κιτρινωπό διάλυμα σε σκούρες φύσιγγες

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Stedon είναι ένα αγχολυτικό, αντισπασμωδικό και κεντρικά δρων μυοχαλαρωτικό. Το Stedon ενδείκνυται για την αντιμετώπιση του άγχους και επιφέρει καταστολή σε οξείες και σοβαρές μορφές του άγχους ή της διέγερσης. Επίσης, ενδείκνυται για την αντιμετώπιση της διέγερσης σε καταστάσεις ψυχωτικού παραληρήματος (ντελίριο).

Το Stedon χρησιμοποιείται για την αντιμετώπιση των οξέων μυϊκών σπασμών και του τετάνου.

Ενδείκνυται, επίσης, για την αντιμετώπιση των οξείων σπασμών, συμπεριλαμβανομένης της επιληπτικής κατάστασης, των σπασμών από δηλητηριάσεις ή των εμπύρετων σπασμών.

Χρησιμοποιείται ως συμπληρωματική αγωγή σε ενδοσκοπικές, οδοντιατρικές, χειρουργικές και ακτινολογικές επεμβάσεις. Ακόμη, χρησιμοποιείται ως προ-εγχειρητική φαρμακευτική αγωγή σε διαδικασίες καρδιακού καθετηριασμού και καρδιοανάταξης για την αντιμετώπιση του άγχους και παρέχει καταστολή, ελαφρά αναισθησία και προχωρητική αμνησία.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Ενήλικες Σε οξείες σοβαρές μορφές άγχους ή διέγερσης: δόση των 10 mg ενδοφλεβίως ή ενδομυϊκώς, η οποία μπορεί να επαναληφθεί μετά την πάροδο χρονικού διαστήματος τουλάχιστον 4 ωρών Σε ψυχωτικό παραλήρημα (ντελίριο): δόση των 10-20 mg ενδοφλεβίως ή ενδομυϊκώς. Μπορεί να απαιτηθούν μεγαλύτερες δόσεις ανάλογα με τη σοβαρότητα των συμπτωμάτων.

Σε οξείς μυϊκούς σπασμούς: δόση των 10 mg ενδοφλεβίως ή ενδομυϊκώς, η οποία μπορεί να επαναληφθεί μετά την πάροδο χρονικού διαστήματος τουλάχιστον 4 ωρών

Σε τέτανο: αρχικά χορηγείται δόση των 0,1-0,3 mg/kg βάρους σώματος ενδοφλεβίως, η οποία επαναλαμβάνεται μετά από πάροδο μεσοδιαστήματος 1-4 ωρών. Μπορεί, επίσης, να χορηγηθεί δόση των 3-10 mg/kg βάρους σώματος ανά 24ωρο, με συνεχή έγχυση ενδοφλεβίως. Η επιλογή της χορηγούμενης δόσης εξαρτάται από τη σοβαρότητα της κατάστασης του ασθενούς και σε εξαιρετικά σοβαρές περιπτώσεις μπορεί να χορηγηθούν υψηλότερες δόσεις.

Σε επιληπτική κατάσταση, σπασμούς εξαιτίας δηλητηριάσεων: δόση των 10-20 mg ενδοφλεβίως ή ενδομυϊκώς, η οποία μπορεί να επαναληφθεί, εάν είναι απαραίτητο, 30-60 λεπτά αργότερα. Εάν ενδείκνυται, μπορεί να ακολουθήσει αργή ενδοφλέβια έγχυση (μέγιστη δόση3 mg/kg βάρους σώματος σε 24 ώρες).

Ως προ-εγχειρητική φαρμακευτική αγωγή: δόση των 0,2 mg/kg βάρους σώματος ενδοφλεβίως. Η συνήθης δόση ενηλίκων είναι 10-20 mg, αλλά μπορεί να χρειαστούν μεγαλύτερες δόσεις, ανάλογα με την κλινική ανταπόκριση του ασθενούς.

Ηλικιωμένοι ή εξασθενημένοι ασθενείς Οι χορηγούμενες δόσεις δεν θα πρέπει να ξεπερνούν το ήμισυ των συνιστώμενων δόσεων.

Παιδιατρικός πληθυσμός Σε επιληπτική κατάσταση, σπασμούς εξαιτίας δηλητηριάσεων, εμπύρετους σπασμούς: δόση των 0,2-0,3 mg/kg βάρους σώματος ενδοφλεβίως (ή ενδομυϊκώς) ή 1 mg ανά έτος -ηλικίας ασθενούς Σε τέτανο: όπως οι ανωτέρω αναφερόμενες δόσεις των ενηλίκων ασθενών Ως προ-εγχειρητική φαρμακευτική αγωγή: δόση των 0,2 mg/kg βάρους σώματος ενδοφλεβίως και πρέπει να χορηγείται με αργή έγχυση των 0,5 ml ανά λεπτό Νεογνά Δεν συνιστάται η χορήγηση σε νεογνά και δεν έχει τεκμηριωθεί η συνιστώμενη δοσολογία.

Τρόπος χορήγησης Το Stedon ενέσιμο διάλυμα μπορεί να χορηγηθεί ενδομυϊκώς ή με ενδοφλέβια στάγδην έγχυση.

Προσοχή: Για να μειωθεί η πιθανότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών κατά την ενδοφλέβια χορήγηση, η δόση θα πρέπει να εγχύεται με αργό ρυθμό (1,0 ml διαλύματος ανά λεπτό). Συνιστάται να διατηρείτε τον ασθενή σε ύπτια θέση για τουλάχιστον μία ώρα μετά τη χορήγηση. Ένα δεύτερο άτομο θα πρέπει πάντα να είναι παρόν κατά τη διάρκεια της ενδοφλέβιας χορήγησης και θα πρέπει να είναι πάντα διαθέσιμες εγκαταστάσεις για ανάνηψη.

Συνιστάται ο ασθενής να παραμένει υπό ιατρική παρακολούθηση τουλάχιστον για μία ώρα μετά την έγχυση. Ο ασθενής θα πρέπει να συνοδεύεται στο σπίτι από έναν ενήλικα συνοδό, με σαφή προειδοποίηση ώστε ο ασθενής να μην οδηγήσει ή να μην χειριστεί μηχανήματα για τουλάχιστον 24 ώρες μετά τη χορήγηση του φαρμάκου.

Μετά την ενδοφλέβια χορήγηση μπορεί να εμφανιστούν τοπικές αντιδράσεις, θρομβοφλεβίτιδα και φλεβική θρόμβωση. Για να ελαχιστοποιηθεί η πιθανότητα εμφάνισης αυτών των αντιδράσεων, οι ενδοφλέβιες εγχύσεις της διαζεπάμης θα πρέπει να γίνονται σε μεγάλη κεντρική φλέβα στην προωλένια αύλακα.

4.3 Αντενδείξεις

Το Stedon ενέσιμο διάλυμα αντενδείκνυται σε ασθενείς με:

- υπερευαισθησία στη δραστική ουσία, στις βενζοδιαζεπίνες ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

- φοβικές ή εμμονικές καταστάσεις: χρόνιες ψυχώσεις, υπερκινητικότητα (παράδοξες αντιδράσεις μπορεί να εμφανιστούν).

- οξεία αναπνευστική ανεπάρκεια, αναπνευστική καταστολή, οξεία ή χρόνια σοβαρή αναπνευστική ανεπάρκεια (καταστάσεις που μπορεί να επιδεινωθούν).

- σύνδρομο αποφρακτικής άπνοιας στον ύπνο (η κατάσταση μπορεί να επιδεινωθεί).

- σοβαρή νευρομυϊκή αναπνευστική αδυναμία, συμπεριλαμβανομένης της ασταθούς μυασθένειας gravis (η κατάσταση μπορεί να επιδεινωθεί).

- σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια (ενδεχόμενη παράταση του χρόνου ημιζωής της διαζεπάμης).

- οξεία πορφυρία.

εγκυμοσύνη (εκτός εάν υπάρχει απόλυτη ιατρική ανάγκη, βλ. παράγραφο 4.6) ή προγραμματισμό εγκυμοσύνης (βλ. παράγραφο 4.6).

Το Stedon ενέσιμο διάλυμα δεν πρέπει να χορηγείται ως μονοθεραπεία για την αντιμετώπιση της κατάθλιψης ή του άγχους που συνοδεύεται από κατάθλιψη, καθώς ενδέχεται να αυξηθεί ο κίνδυνος αυτοκτονικών πράξεων στους ασθενείς αυτούς.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Η ενδομυϊκή ένεση διαζεπάμης μπορεί να επιφέρει μία αύξηση στα επίπεδα της κρεατινικής φωσφοκινάσης του ορού, με μέγιστες τιμές περίπου στις 12-24 ώρες μετά τη χορήγηση. Το εύρημα αυτό θα πρέπει να λαμβάνεται υπ’ όψιν κατά τη διαφορική διάγνωση του εμφράγματος του μυοκαρδίου.

Η απορρόφηση μετά την ενδομυϊκή ένεση διαζεπάμης ενδέχεται να ποικίλλει, ιδιαίτερα στους γλουτιαίους μύες.

Αυτή η οδός χορήγησης θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο εάν δεν είναι δυνατή η ενδοφλέβια χορήγηση.

Κίνδυνος από ταυτόχρονη χρήση οπιοειδών Η ταυτόχρονη χρήση διαζεπάμης και οπιοειδών μπορεί να οδηγήσει σε καταστολή, αναπνευστική καταστολή, κώμα και θάνατο. Εξαιτίας αυτών των κινδύνων, η ταυτόχρονη συνταγογράφηση ηρεμιστικών φαρμάκων, όπως οι βενζοδιαζεπίνες ή συγγενών φαρμάκων όπως η διαζεπάμη, με οπιοειδή, θα πρέπει να γίνεται σε ασθενείς για τους οποίους δεν υπάρχουν άλλες εναλλακτικές θεραπείες. Εάν αποφασιστεί να συνταγογραφηθεί διαζεπάμη ταυτόχρονα με οπιοειδή, θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί η χαμηλότερη αποτελεσματική δόση και η μικρότερη διάρκεια θεραπείας (βλ. επίσης γενικές οδηγίες δοσολογίας στην παράγραφο 4.2).

Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία και συμπτώματα αναπνευστικής καταστολής ή γενικότερης καταστολής και συνιστάται να ενημερώνονται οι ασθενείς και οι φροντιστές τους για τυχόν εμφάνιση των συμπτωμάτων αυτών (βλ. παράγραφο 4.5).

Ταυτόχρονη χρήση με αλκοόλ και/ή άλλα κατασταλτικά του ΚΝΣ Η ταυτόχρονη χρήση του Stedon με αλκοόλ και/ή άλλα κατασταλτικά του ΚΝΣ θα πρέπει να αποφεύγεται.

Τέτοια ταυτόχρονη χορήγηση ενδέχεται να αυξήσει τις κλινικές επιδράσεις της διαζεπάμης, προκαλώντας πιθανώς σοβαρή καταστολή, αναπνευστική και/ή καρδιαγγειακή καταστολή (βλ. παράγραφο 4.5).

Ανοχή Κάποια μείωση της αποτελεσματικότητας του φαρμάκου μπορεί να αναπτυχθεί μετά από την επαναλαμβανόμενη χορήγηση για λίγες εβδομάδες. Τα όρια της ανοχής σε ασθενείς με οργανικές εγκεφαλικές βλάβες (ειδικά αρτηριοσκλήρυνση) ή καρδιοαναπνευστική ανεπάρκεια μπορεί να ποικίλλουν (βλ. επίσης παράγραφο 4.3), γι’ αυτό και θα πρέπει να δίνεται ιδιαίτερη προσοχή στην προσαρμογή της δόσης σε αυτούς τους ασθενείς.

Εξάρτηση Ο κίνδυνος εξάρτησης (σωματικής και ψυχικής) αυξάνει με την αύξηση της χορηγούμενης δόσης και της διάρκειας της αγωγής και είναι, επίσης, μεγαλύτερος σε ασθενείς με ιστορικό αλκοολισμού ή εθισμού σε φαρμακευτικές ουσίες, ή σε ασθενείς με διαταραχές προσωπικότητας. Επομένως, είναι απαραίτητη η τακτική παρακολούθηση των ασθενών αυτών κατά τη διάρκεια της αγωγής και η επαναλαμβανόμενη συνταγογράφηση του φαρμάκου θα πρέπει να αποφεύγεται και η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται σταδιακά.

Εξάρτηση από τη διαζεπάμη έχει, επίσης, αναφερθεί.

Στερητικά συμπτώματα (απόσυρσης)

Η διάρκεια της αγωγής θα πρέπει να είναι όσο το δυνατόν συντομότερη (βλ. παράγραφο 4.2).

Όταν αναπτυχθεί σωματική εξάρτηση, η απότομη διακοπή της αγωγής συνοδεύεται από στερητικά συμπτώματα.

Αυτά είναι πιθανόν να περιλαμβάνουν: κεφαλαλγία, μυϊκό άλγος, υπερβολικό άγχος, ένταση, ανησυχία, σύγχυση και ευερεθιστότητα, διαταραχές ύπνου, διάρροια και μεταβολές της διάθεσης. Σε σοβαρές περιπτώσεις είναι δυνατόν να εμφανισθούν τα ακόλουθα συμπτώματα: αίσθηση απομάκρυνσης από το σώμα, αποστασιοποίηση από την πραγματικότητα, αποπροσωποποίηση, σύγχυση, αιμωδία και παραισθησίες των άκρων, υπερευαισθησία στο φως, τον θόρυβο και τη σωματική επαφή, ψυχωτικές διαταραχές όπως ψευδαισθήσεις ή επιληπτικοί παροξυσμοί. Τα στερητικά συμπτώματα είναι αυξημένα σε ασθενείς με ιστορικό αλκοολισμού ή εθισμού σε φαρμακευτικές ουσίες, αλλά μπορεί να παρουσιασθούν και μετά από απότομη διακοπή της θεραπείας σε ασθενείς που λαμβάνουν τις συνιστώμενες θεραπευτικές δόσεις ακόμα και για μικρά χρονικά διαστήματα.

Υποτροπή αϋπνίας και άγχους Πρόκειται για παροδικό σύνδρομο όπου τα συμπτώματα της πάθησης τα οποία οδήγησαν στην αγωγή με βενζοδιαζεπίνες επανεμφανίζονται σε πιο έντονη μορφή, μετά τη διακοπή της αγωγής. Μπορεί να συνοδεύεται και από άλλες αντιδράσεις, όπως αλλαγές της ψυχικής διάθεσης, άγχος ή διαταραχές του ύπνου και ανησυχία.

Επειδή ο κίνδυνος του στερητικού φαινομένου ή του φαινομένου υποτροπής είναι μεγαλύτερος μετά την απότομη διακοπή της αγωγής, συνιστάται η διακοπή να γίνεται σταδιακά.

Επειδή η απότομη διακοπή των βενζοδιαζεπινών μπορεί να οδηγήσει σε εμφάνιση σπασμών ή επιληπτική καταστάση, ιδιαίτερη προσοχή απαιτείται σε ασθενείς με επιληψία ή ασθενείς που έχουν ιστορικό εμφάνισης κρίσεων. Σπασμοί μπορούν, επίσης, να εμφανιστούν μετά την απότομη διακοπή της αγωγής σε εξαρτημένους ασθενείς σε αλκοόλ ή σε άλλες ουσίες.

Συνιστάται η σταδιακή διακοπή της αγωγής ώστε να ελαχιστοποιείται ο κίνδυνος εμφάνισης στερητικών συμπτωμάτων.

Διάρκεια θεραπείας Η αγωγή συνιστάται να είναι όσο το δυνατόν βραχύτερης διάρκειας ανάλογα με την ένδειξη χορήγησης (βλ.

παράγραφο 4.2). Ο ασθενής θα πρέπει να επανεξετάζεται τακτικά (όχι πέραν των 4 εβδομάδων) και να εκτιμάται η αναγκαιότητα συνέχισης της αγωγής, ειδικά στις περιπτώσεις που τα συμπτώματα έχουν παρέλθει (ελεύθερος συμπτωμάτων ασθενής). Γενικά, η συνολική διάρκεια της αγωγής δεν πρέπει να ξεπερνάει τις 8-12 εβδομάδες, συμπεριλαμβανομένου και του χρόνου σταδιακής διακοπής της αγωγής. Σε εξαιρετικές περιπτώσεις είναι δυνατόν να απαιτηθεί παράταση της αγωγής πέραν αυτής της μέγιστης συνιστώμενης διάρκειας εφόσον προηγηθεί επανεκτίμηση της κατάστασης του ασθενούς.

Θεωρείται απαραίτητο να ενημερωθεί ο ασθενής όταν αρχίσει η αγωγή ότι αυτή θα είναι περιορισμένης διάρκειας και να εξηγηθεί επακριβώς πώς θα μειωθεί σταδιακά η δοσολογία. Ακόμη, είναι σημαντικό να είναι ενήμερος ο ασθενής για την πιθανότητα εμφάνισης του φαινομένου υποτροπής (Rebound effect), έτσι ώστε να μειωθεί η ανησυχία του ασθενούς σε περίπτωση που εμφανισθούν εκ νέου τα συμπτώματα της ασθένειας μετά τη διακοπή του φαρμάκου. Υπάρχουν ενδείξεις ότι, στην περίπτωση τωνβενζοδιαζεπινών βραχείας δράσης, είναι δυνατόν να εμφανισθούν συμπτώματα στέρησης κατά τα μεταξύ των δόσεων διαστήματα, ειδικά όταν χορηγούνται υψηλές δόσεις.

Όταν χορηγούνται βενζοδιαζεπίνες με μακρά διάρκεια δράσης είναι σημαντικό να υπάρχει η προειδοποίηση ότι η αλλαγή σε χορήγηση βενζοδιαζεπίνης με βραχεία διάρκεια δράσης είναι δυνατόν να προκαλέσει στερητικά συμπτώματα.

Αμνησία

Οι βενζοδιαζεπίνες είναι δυνατόν να προκαλέσουν προχωρητική αμνησία, ακόμη και εάν χρησιμοποιούνται στις συνήθεις θεραπευτικές δόσεις, αλλά παρατηρείται κυρίως στις υψηλότερες δόσεις. Η κατάσταση αυτή παρουσιάζεται πιο συχνά μερικές ώρες μετά από τη χορήγηση του φαρμάκου, γι’ αυτό προκειμένου να μειωθεί ο κίνδυνος πρέπει οι ασθενείς να είναι σε θέση να έχουν συνεχόμενο ύπνο 7-8 ωρών μετά τη λήψη του φαρμάκου (βλ. επίσης παράγραφο 4.8). Τα φαινόμενα της αμνησίας μπορεί να συνοδεύονται με ανάρμοστη συμπεριφορά.

Πένθος/απώλεια Η ψυχολογική προσαρμογή του ασθενούς μπορεί να παρεμποδιστεί από τις βενζοδιαζεπίνες.

Ψυχιατρικές και ‘παράδοξες’ αντιδράσεις Όταν χορηγούνται βενζοδιαζεπίνες μπορεί να παρουσιασθούν αντιδράσεις όπως ανησυχία, ταραχή, ευερεθιστότητα, επιθετικότητα, διέγερση, σύγχυση, παραισθήσεις, μανία, εφιάλτες, ψευδαισθήσεις, ψυχωσικές διαταραχές, ανάρμοστη συμπεριφορά και άλλες ανεπιθύμητες αντιδράσεις συμπεριφοράς.

Οι αντιδράσεις αυτές είναι πιο πιθανές σε παιδιά και ηλικιωμένους ασθενείς και θα πρέπει να δίνεται ιδιαίτερη προσοχή στη συνταγογράφηση βενζοδιαζεπινών σε ασθενείς με διαταραχή προσωπικότητας. Εφόσον παρουσιαστεί κάποια από αυτές τις ανεπιθύμητες αντιδράσεις, θα πρέπει να διακοπεί η χορήγηση του φαρμάκου.

Ειδικές ομάδες ασθενών Ασθενείς με κατάθλιψη Η διαζεπάμη δεν θα πρέπει να χορηγείται ως μονοθεραπεία για την αντιμετώπιση της κατάθλιψης ή του άγχους που συνοδεύεται από κατάθλιψη, διότι μπορεί να επιφέρουν αυτοκτονικές πράξεις στους ασθενείς αυτούς.

Ασθενείς με ιστορικό κατάχρησης αλκοόλ ή ουσιών και ασθενείς που λαμβάνουν δισουλφιράμη Η διαζεπάμη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με ιδιαίτερη προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό κατάχρησης αλκοόλ ή ουσιών (κίνδυνος κατάχρησης/εξάρτησης). Η διαζεπάμη δεν πρέπει να χορηγείται ταυτόχρονα με δισουλφιράμη λόγω της περιεκτικότητάς της σε αιθανόλη. Ανεπιθύμητη αντίδραση μπορεί να εμφανιστεί ακόμα και δύο εβδομάδες μετά τη διακοπή της δισουλφιράμης (βλ. παράγραφο 4.5).

Ασθενείς με φοβίες και/ή χρόνιες ψυχώσεις Δεν συνιστάται η χορήγηση της διαζεπάμης (μη τεκμηριωμένη ασφάλειας και αποτελεσματικότητα) στους ασθενείς αυτούς.

Ασθενείς με αυτοκτονικό ιδεασμό Ασθενείς με αυτοκτονικό ιδεασμό δεν θα πρέπει να έχουν πρόσβαση σε μεγάλες ποσότητες διαζεπάμης λόγω του κινδύνου της σκόπιμης υπερδοσολογίας.

Ασθενείς με ψυχικές παθήσεις Οι βενζοδιαζεπίνες δεν συνιστώνται για την αρχική αντιμετώπιση ψυχικών παθήσεων.

Παιδιατρικοί ασθενείς Οι βενζοδιαζεπίνες δεν θα πρέπει να χορηγούνται σε παιδιά χωρίς προσεκτική εκτίμηση της ανάγκης χορήγησης και η διάρκεια της αγωγής θα πρέπει να είναι η ελάχιστη δυνατή. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της διαζεπάμης σε παιδιατρικούς ασθενείς κάτω των 6 μηνών δεν έχει τεκμηριωθεί.

Ηλικιωμένοι και εξασθενημένοι ασθενείς Οι ηλικιωμένοι και οι εξασθενημένοι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν μειωμένη δόση (βλ. παράγραφο 4.2).

Εξαιτίας της μυοχαλαρωτικής δράσης υπάρχει κίνδυνος πτώσεων και επακόλουθων καταγμάτων ισχίου στους ηλικιωμένους ασθενείς.

Ηπατική ανεπάρκεια

Οι βενζοδιαζεπίνες δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια, καθώς μπορεί να προκληθεί εγκεφαλοπάθεια. Σε ασθενείς με χρόνια ηπατική νόσο, η δοσολογία μπορεί να χρειαστεί να μειωθεί.

Νεφρική ανεπάρκεια Θα πρέπει να λαμβάνονται οι συνήθεις προφυλάξεις στη θεραπεία ασθενών με μειωμένη νεφρική λειτουργία.

Στη νεφρική ανεπάρκεια, ο χρόνος ημιζωής της διαζεπάμης δεν αλλάζει σημαντικά κλινικά και η ρύθμιση της δόσης συνήθως δεν είναι απαραίτητη.

Καρδιοαναπνευστική ανεπάρκεια Χαμηλότερη δόση συνιστάται σε ασθενείς με χρόνια αναπνευστική ανεπάρκεια, λόγω του κινδύνου αναπνευστικής καταστολής.

Η ενέσιμη διαζεπάμη θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς στους οποίους απότομη πτώση της αρτηριακής πίεσης μπορεί να επιφέρει καρδιαγγειακές ή αγγειοεγκεφαλικές επιπλοκές.

Έκδοχα Προπυλενογλυκόλη Αυτό το φάρμακο περιέχει 900 mg προπυλενογλυκόλης ανά φύσιγγα (2 ml). Συγχορήγηση με οποιοδήποτε υπόστρωμα αλκοολικής αφυδρογονάσης όπως η αιθανόλη μπορεί να προκαλέσει σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες στα νεογνά.

Βενζοϊκό οξύ και βενζοϊκό νάτριο Αυτό το φάρμακο περιέχει 2,4 mg βενζοϊκού οξέος και 98 mg βενζοϊκού νατρίου ανά φύσιγγα (2 ml). Το βενζοϊκό οξύ/βενζοϊκό νάτριο μπορεί να αυξήσει τον ίκτερο (κίτρινη χρώση του δέρματος και των ματιών) σε νεογέννητα βρέφη (μέχρι 4 εβδομάδων).

Αιθανόλη Αυτό το φάρμακο περιέχει 200 mg αλκοόλης (αιθανόλης) σε κάθε δόση (2 ml) (12 % v/v). Η ποσότητα ανά δόση αυτού του φαρμάκου είναι ισοδύναμη με λιγότερο από 5 ml μπύρας ή 2 ml κρασιού. Η μικρή ποσότητα της αλκοόλης σε αυτό το φάρμακο δεν θα έχει αξιοσημείωτες επιδράσεις.

Βενζυλική αλκοόλη Αυτό το φάρμακο περιέχει 30 mg βενζυλικής αλκοόλης σε κάθε φύσιγγα (2 ml).

Η βενζυλική αλκοόλη μπορεί να προκαλέσει αλλεργικές αντιδράσεις.

Η ενδοφλέβια χορήγηση της βενζυλικής αλκοόλης έχει συσχετισθεί με σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες και θανάτους σε νεογνά («σύνδρομο βαριάς αναπνοής»). Η ελάχιστη ποσότητα της βενζυλικής αλκοόλης στην οποία μπορεί να εμφανιστεί τοξικότητα δεν είναι γνωστή.

Αυξημένος κίνδυνος λόγω της συσσώρευσης στα μικρά παιδιά.

Μεγάλοι όγκοι πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή και μόνο όταν είναι απαραίτητο, ειδικά σε ασθενείς με ηπατική ή νεφρική δυσλειτουργία, λόγω κινδύνου συσσώρευσης και τοξικότητας (μεταβολική οξέωση).

Νάτριο Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά ml, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Ιδιαίτερη προσοχή απαιτείται για πιθανές αλληλεπιδράσεις φαρμάκων με τη διαζεπάμη σε ηλικιωμένους ασθενείς.

Οπιοειδή

Η ταυτόχρονη χρήση ηρεμιστικών φαρμάκων, όπως οι βενζοδιαζεπίνες ή συγγενών φαρμάκων της όπως η διαζεπάμη, με οπιοειδή, αυξάνει τον κίνδυνο για καταστολή, αναπνευστική καταστολή, κώμα και θάνατο λόγω της αθροιστικής κατασταλτικής δράσης στο ΚΝΣ. Η δόση και η διάρκεια της ταυτόχρονης χρήσης θα πρέπει να περιοριστούν (βλ. παράγραφο 4.4).

Δεν συνιστάται Αλκοόλ H διαζεπάμη δεν θα πρέπει να λαμβάνεται με ταυτόχρονη λήψη οινοπνεύματος διότι επιτείνεται η κατασταλτική δράση του ΚΝΣ. Αυτό επηρεάζει την ικανότητα οδήγησης ή χειρισμού μηχανημάτων.

Οξυβικό νάτριο Να αποφεύγεται η ταυτόχρονη χρήση (λόγω ενίσχυσης της δράσης του οξυβικού νατρίου).

Αναστολείς των πρωτεασών HIV Να αποφεύγεται η ταυτόχρονη χρήση (αυξημένος κίνδυνος για παρατεταμένη καταστολή), βλ. παρακάτω για τη ζιδοβουδίνη.

Θα πρέπει να λαμβάνεται προσοχή Φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις Εάν η διαζεπάμη χρησιμοποιείται με άλλους παράγοντες που δρουν στο ΚΝΣ, θα πρέπει να δίνεται προσοχή στη φαρμακολογική δράση των παραγόντων αυτών, ιδιαίτερα με ενώσεις που μπορεί να ενισχύσουν ή να ενισχυθούν από τη δράση της διαζεπάμης, όπως νευροληπτικά, αγχολυτικά/ηρεμιστικά, υπνωτικά, αντικαταθλιπτικά, αντισπασμωδικά, ηρεμιστικά αντιισταμινικά, αντιψυχωσικά, αναισθητικά για γενική αναισθησία και ναρκωτικά αναλγητικά. Μια τέτοια ταυτόχρονη χρήση μπορεί να αυξήσει την κατασταλτική δράση και να προκαλέσει καταστολή των αναπνευστικών και καρδιαγγειακών λειτουργιών. Η ταυτόχρονη χρήση ναρκωτικών αναλγητικών μπορεί να προκαλέσει ψυχική εξάρτηση λόγω της ενίσχυσης της ευεξίας.

Αντιεπιληπτικά φάρμακα Φαρμακοκινητικές μελέτες για πιθανές αλληλεπιδράσεις μεταξύ της διαζεπάμης και αντιεπιληπτικών φαρμάκων έχουν δώσει αντικρουόμενα αποτελέσματα. Έχουν αναφερθεί τόσο καταστολή όσο και αύξηση των επιπέδων του φαρμάκου, καθώς επίσης και περιπτώσεις καμίας μεταβολής.

Ταυτόχρονη λήψη φαινοβαρβιτάλης μπορεί να οδηγήσει σε αθροιστικές δράσεις στο ΚΝΣ. Υπάρχει αυξημένος κίνδυνος για καταστολή και αναπνευστική καταστολή. Η φαινοβαρβιτάλη είναι γνωστός επαγωγέας του CYP3A4 και αυξάνει τον ηπατικό μεταβολισμό της διαζεπάμης μειώνοντας τη δράση της.

Ιδιαίτερη προσοχή απαιτείται στη ρύθμιση της δόσης στα αρχικά στάδια της θεραπείας.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες μπορεί να είναι πιο έντονες με τη συγχορήγηση υδαντοϊνών ή βαρβιτουρικών.

Η διαζεπάμη έχει αναφερθεί ότι εκτοπίζεται από τα σημεία πρόσδεσης των πρωτεϊνών από το βαλπροϊκό νάτριο (αυξημένα επίπεδα ορού: αυξημένος κίνδυνος υπνηλίας).

Ναρκωτικά αναλγητικά Ενίσχυση της ευεξίας μπορεί να οδηγήσει σε αύξηση της ψυχικής εξάρτησης.

Άλλα φάρμακα που ενισχύουν την κατασταλτική δράση της διαζεπάμης Σισαπρίδη, λοφεξιδίνη, ναβιλόνη, δισουλφιράμη και τα μυοχαλαρωτικά μπακλοφένη,τιζανιδίνη, σουξαμεθόνιο και τουβοκουραρίνη.

Ενώσεις που επηρεάζουν τα ηπατικά ένζυμα (ιδιαίτερα το κυτόχρωμα P450)

Οι αναστολείς (π.χ. σιμετιδίνη, ισονιαζίδη, ερυθρομυκίνη, ομεπραζόλη, εσομεπραζόλη) μειώνουν την κάθαρση και μπορεί να ενισχύσουν τη δράση των βενζοδιαζεπινών.

Η ιτρακοναζόλη, η κετοκοναζόλη και σε μικρότερη έκταση η φλουκοναζόλη και η βορικοναζόλη είναι ισχυροί αναστολείς του κυτοχρώματος P450 και του ισοενζύμου CYP3A4 και μπορεί να αυξήσουν τα επίπεδα των βενζοδιαζεπινών στο πλάσμα. Οι επιδράσεις των βενζοδιαζεπινών μπορεί να αυξηθούν και να διαρκέσουν περισσότερο με την ταυτόχρονη χορήγηση. Μπορεί να απαιτηθεί μείωση της δόσης των βενζοδιαζεπινών.

Ριφαμυκίνες (ριφαμπικίνη)

Η ριφαμπικίνη είναι ισχυρός επαγωγέας του CYP3A4 και αυξάνει σημαντικά τον ηπατικό μεταβολισμό και την κάθαρση της διαζεπάμης. Σε μία κλινική μελέτη με υγιείς εθελοντές στους οποίους χορηγήθηκαν 600 mg ή 1,2 g ριφαμπικίνης ημερησίως για 7 ημέρες, η κάθαρση της διαζεπάμης τετραπλασιάστηκε περίπου. Η συγχορήγηση με ριφαμπικίνη οδηγεί σε σημαντικά μειωμένες συγκεντρώσεις διαζεπάμης. Μειωμένη δράση της διαζεπάμης. Η ταυτόχρονη χρήση ριφαμπικίνης και διαζεπάμης θα πρέπει να αποφεύγεται.

Αντιυπερτασικά, αγγειοδιασταλτικά και διουρητικά Ενισχυμένη υποτασική δράση με αναστολείς ΜΕΑ, α-αποκλειστές, ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ, αποκλειστές διαύλων ασβεστίου, αδρενεργικοί αποκλειστές, β-αποκλειστές, μοξονιδίνη, νιτρικά, υδραλαζίνη, μινοξιδίλη, νιτροπρωσσικό νάτριο και διουρητικά.

Ενισχυμένη κατασταλτική δράση με α-αποκλειστές ή μοξονιδίνη.

Ντοπαμινεργικά Πιθανός ανταγωνισμός της δράσης της λεβοντόπας.

Αντιικοί παράγοντες (αταζαναβίρη, ριτοναβίρη, δελαβιρδίνη, εφαβιρένζη, ινδιναβίρη, νελφιναβίρη, σακουϊναβίρη)Οι αντιικοί παράγοντες μπορεί να αναστείλουν τη μεταβολική οδό του CYP3A4 για τη διαζεπάμη. Αυξημένος κίνδυνος καταστολής και αναπνευστικής καταστολής γι’ αυτό θα πρέπει να αποφεύγεται η ταυτόχρονη χορήγηση.

Ζιδοβουδίνη Αυξημένη κάθαρση της ζιδοβουδίνης από τη διαζεπάμη.

Από του στόματος αντισυλληπτικά Παρεμπόδιση του οξειδωτικού μεταβολισμού της διαζεπάμης. Αυξημένες επιδράσεις της διαζεπάμης.

Η χορήγηση της διαζεπάμης σε συνδυασμό με από του στόματος αντισυλληπτικά είναι γνωστό ότι προκαλεί σημαντική αιμορραγία. Ο μηχανισμός αυτής της αντίδρασης είναι άγνωστος. Έχει αναφερθεί σημαντική μητρορραγία, αλλά όχι αποτυχία στην αντισύλληψη.

Θεοφυλλίνη Ένας προτεινόμενος μηχανισμός είναι η ανταγωνιστική πρόσδεση της θεοφυλλίνης στους υποδοχείς της αδενοσίνης στον εγκέφαλο. Εξουδετέρωση των φαρμακοδυναμικών επιδράσεων της διαζεπάμης, π.χ. μείωση της καταστολής και των ψυχοκινητικών επιδράσεων.

Καφεΐνη Ταυτόχρονη χρήση μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένη ηρεμιστική και αγχολυτική δράση της διαζεπάμης.

Χυμός γκρέιπφρουτ Παρεμπόδιση του CYP3A4 μπορεί να αυξήσει τη συγκέντρωση της διαζεπάμης στο πλάσμα (με πιθανή αύξηση της καταστολής και αμνησία). Η C αυξάνεται κατά 1,5 φορά και η AUC κατά 3,2 φορές. Πιθανώς αυξημένη max επίδραση της διαζεπάμης.

Αυτή η αλληλεπίδραση μπορεί να έχει μικρή σημασία στα υγιή άτομα, αλλά δεν είναι ξεκάθαρο εάν άλλοι παράγοντες όπως η μεγάλη ηλικία ή η κίρρωση του ήπατος αυξάνουν τον κίνδυνο για ανεπιθύμητες ενέργειες με την ταυτόχρονη χρήση.

Αντιψυχωσικά Οι συγκεντρώσεις της ζοτεπίνης στο πλάσμα ενδέχεται να αυξηθούν. Έχουν αναφερθεί σε ελάχιστους ασθενείς υπό ταυτόχρονη αγωγή με βενζοδιαζεπίνες και κλοζαπίνη συμπτώματα όπως σοβαρή υπόταση, κατάρρευση, απώλεια συνείδησης, αναπνευστική καταστολή και δυνητικά θανατηφόρα αναπνευστική ανακοπή. Επίσης, έχει παρατηρηθεί υπερβολική σιελόρροια. Συνιστάται προσοχή κατά την έναρξη αγωγής με κλοζαπίνη σε ασθενείς που λαμβάνουν διαζεπάμη. Υπάρχει αυξημένος κίνδυνος υπότασης, βραδυκαρδίας και αναπνευστικής καταστολής όταν χορηγούνται βενζοδιαζεπίνες παρεντερικώς και ολανζαπίνη ενδομυϊκώς.

Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις Η διαζεπάμη μεταβολίζεται κυρίως στους φαρμακολογικά ενεργούς μεταβολίτες Νδεσμεθυλδιαζεπάμη, τεμαζεπάμη και οξαζεπάμη. Ο οξειδωτικός μεταβολισμός της διαζεπάμης προκαλείται από τα ισοένζυμα CYP3A4 και CYP2C19. Η οξαζεπάμη και η τεμαζεπάμη συζεύγνυνται περαιτέρω με το γλυκουρονικό οξύ.

Ανταγωνιστές του CYP3A4 και/ή του CYP2C19 μπορεί να αυξήσουν περισσότερο τις αυξημένες συγκεντρώσεις διαζεπάμης, ενώ φάρμακα που είναι επαγωγείς ενζύμων όπως η ριφαμπικίνη, τo βαλσαμόχορτο (Hypericum perforatum) και ορισμένα αντιεπιληπτικά μπορεί να οδηγήσουν σε σημαντικά μειωμένες συγκεντρώσεις της διαζεπάμης στο πλάσμα.

Καρβαμαζεπίνη Η καρβαμαζεπίνη είναι γνωστός επαγωγέας του CYP3A4 και αυξάνει τον ηπατικό μεταβολισμό της διαζεπάμης. Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε έως και 3-πλάσια κάθαρση πλάσματος και σε μικρότερο χρόνο ημιζωής της διαζεπάμης. Μειωμένη επίδραση της διαζεπάμης.

Φαινυτοΐνη Η φαινυτοΐνη είναι γνωστός επαγωγέας του CYP3A4 και αυξάνει τον ηπατικό μεταβολισμό της διαζεπάμης.

Μειωμένη επίδραση της διαζεπάμης.

Ο μεταβολισμός της φαινυτοΐνης μπορεί να αυξηθεί, να μειωθεί ή να παραμείνει αμετάβλητος από τη διαζεπάμη με τρόπο μη προβλέψιμο. Αυξημένη ή μειωμένη συγκέντρωση της φαινυτοΐνης στο πλάσμα. Οι συγκεντρώσεις της φαινυτοΐνης θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά όταν προστίθεται ή διακόπτεται η αγωγή της διαζεπάμης.

Αζόλες (φλουκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, βορικοναζόλη)

Αυξημένη συγκέντρωση των βενζοδιαζεπινών στο πλάσμα λόγω αναστολής της μεταβολικής οδού του CYP3A4 και/ή του CYP2C19.

Φλουκοναζόλη: συγχορήγηση με 400 mg φλουκοναζόλης την πρώτη ημέρα και 200 mg τη δεύτερη ημέρα αύξησε την AUC μίας μονής από του στόματος δόσης 5 mg διαζεπάμης κατά 2,5 φορές και επιμήκυνε τον χρόνο ημιζωής από 31 ώρες σε 73 ώρες.

Βορικοναζόλη; σε μία κλινική μελέτη με υγιείς εθελοντές παρατηρήθηκε ότι 400 mg βορικοναζόλης δύο φορές ημερησίως την πρώτη ημέρα και 200 mg δύο φορές ημερησίως τη δεύτερη ημέρα αύξησαν την AUC μίας μονής από του στόματος δόσης διαζεπάμης 5 mg κατά 2,2 φορές και επιμήκυνε τον χρόνο ημιζωής από 31 ώρες σε 61 ώρες.

Αυξημένος κίνδυνος ανεπιθύμητων ενεργειών και τοξικότητα της βενζοδιαζεπίνης. Θα πρέπει να αποφεύγεται η ταυτόχρονη χρήση ή να μειώνεται η δόση της διαζεπάμης.

Φλουβοξαμίνη Η φλουβοξαμίνη ανταγωνίζεται τα CYP3A4 και CYP2C19, γεγονός που οδηγεί στην παρεμπόδιση του οξειδωτικού μεταβολισμού της διαζεπάμης. Συγχορήγηση με φλουβοξαμίνη οδηγεί σε αυξημένο χρόνο ημιζωής

και σε περίπου 190 % αυξημένη συγκέντρωση (ΑUC) της διαζεπάμης στο πλάσμα. Παρατηρείται υπνηλία, μειωμένη ψυχοκινητική απόδοση και μνήμη. Θα πρέπει να προτιμάται η χρήση βενζοδιαζεπινών που μεταβολίζονται μέσω μη οξειδωτικής οδού.

Κορτικοστεροειδή Η χρόνια χρήση κορτικοστεροειδών μπορεί να προκαλέσει αύξηση του μεταβολισμού της διαζεπάμης λόγω της επαγωγής του κυτοχρώματος P450, του ισοενζύμου CYP3A4 ή ενζύμων υπεύθυνων για τη γλυκουρονιδίωση.

Μειωμένη επίδραση της διαζεπάμης.

Σιμετιδίνη Η σιμετιδίνη αναστέλλει τον ηπατικό μεταβολισμό της διαζεπάμης, μειώνοντας την κάθαρσή της και επιμηκύνοντας τον χρόνο ημιζωής της. Σε μία κλινική μελέτη όπου 300 mg σιμετιδίνης χορηγήθηκαν 4 φορές ημερησίως για 2 εβδομάδες, τα επίπεδα της διαζεπάμης του πλάσματος και του ενεργού μεταβολίτη της, δεσμεθυλ-διαζεπάμη, βρέθηκαν να έχουν αυξηθεί κατά 57 %, αλλά οι χρόνοι αντίδρασης και άλλες κινητικές και πνευματικές δοκιμασίες παρέμειναν ανεπηρέαστες. Αυξημένη δράση της διαζεπάμης και αυξημένος κίνδυνος υπνηλίας. Μπορεί να χρειαστεί μείωση της δόσης της διαζεπάμης.

Ομεπραζόλη Η ομεπραζόλη αναστέλλει τη μεταβολική οδό του CYP2C19 για τη διαζεπάμη. Η ομεπραζόλη επιμηκύνει τον χρόνο ημιζωής της αποβολής της διαζεπάμης και αυξάνει τις συγκεντρώσεις της διαζεπάμης (AUC) του πλάσματος περίπου 30 %-120 %. Η επίδραση φαίνεται στους εκτενείς μεταβολιστές του CYP2C19, αλλά όχι στους βραδείς μεταβολιστές, με χαμηλή κάθαρση της διαζεπάμης. Αυξημένη δράση της διαζεπάμης. Μπορεί να χρειαστεί μείωση της δόσης της διαζεπάμης.

Εσομεπραζόλη Η εσομεπραζόλη αναστέλλει τη μεταβολική οδό του CYP2C19 για τη διαζεπάμη. Συγχορήγηση με εσομεπραζόλη οδηγεί σε παρατεταμένο χρόνο ημιζωής και αυξάνει τη συγκέντρωση (AUC) της διαζεπάμης του πλάσματος περίπου 80 %. Αυξημένη επίδραση της διαζεπάμης. Μπορεί να χρειαστεί μείωση της δόσης της διαζεπάμης.

Ισονιαζίδη Η ισονιαζίδη εμποδίζει τη μεταβολική οδό του CYP2C19 και του CYP3A4 για τη διαζεπάμη. Συγχορήγηση με 90 mg ισονιαζίδης 2 φορές ημερησίως για 3 ημέρες οδήγησε σε επιμήκυνση του χρόνου ημιζωής της διαζεπάμης και σε 35 % αύξηση της συγκέντρωσης (AUC) της διαζεπάμης στο πλάσμα. Αυξημένη επίδραση της διαζεπάμης.

Ιτρακοναζόλη Αυξημένη συγκέντρωση της διαζεπάμης του πλάσματος λόγω αναστολής της μεταβολικής οδού του CYP3A4.

Σε μία κλινική μελέτη με υγιείς εθελοντές που πήραν 200 mg ιτρακοναζόλης ημερησίως για 4 ημέρες, αυξήθηκε η AUC με μία από του στόματος μονή δόση 5 mg διαζεπάμης κατά περίπου 15 %, αλλά δεν υπήρξε σημαντική κλινική αλληλεπίδραση, όπως καθορίστηκε από τις ψυχοκινητικές δοκιμασίες απόδοσης. Πιθανώς αυξημένη επίδραση της διαζεπάμης.

Φλουοξετίνη Η φλουοξετίνη αναστέλλει τον μεταβολισμό της διαζεπάμης μέσω του CYP2C19 και άλλων οδών, με αποτέλεσμα αυξημένες συγκεντρώσεις στο πλάσμα και μειωμένη κάθαρση της διαζεπάμης. Αυξημένη επίδραση της διαζεπάμης. Η ταυτόχρονη χρήση θα πρέπει να παρακολουθείται στενά.

Δισουλφιράμη Μειωμένος μεταβολισμός της διαζεπάμης που οδηγεί σε παράταση του χρόνου ημιζωής και σε αυξημένη συγκέντρωση της διαζεπάμης στο πλάσμα. Η απομάκρυνση των N-δεσμεθυλ μεταβολιτών της διαζεπάμης καθυστερεί, γεγονός που μπορεί να αυξήσει τις κατασταλτικές επιδράσεις. Αυξημένος κίνδυνος αναστολής του ΚΝΣ, όπως καταστολή.

Σισαπρίδη Αυξημένη απορρόφηση της διαζεπάμης. Προσωρινή αύξηση των κατασταλτικών επιδράσεων της από του στόματος χορηγούμενης διαζεπάμης.

Λεβοντόπα Ταυτόχρονη χρήση με διαζεπάμη οδήγησε σε μειωμένη επίδραση της λεβοντόπας σε μικρό αριθμό περιπτώσεων.

Κεταμίνη Λόγω παρόμοιων οξειδωτικών διεργασιών, η διαζεπάμη αναστέλλει ανταγωνιστικά τον μεταβολισμό της κεταμίνης. Πρότερη λήψη διαζεπάμης οδηγεί σε παρατεταμένο χρόνο ημιζωής της κεταμίνης με αποτέλεσμα ενισχυμένη επίδραση. Αναφέρεται αυξημένη καταστολή.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Δεν υπάρχουν στοιχεία σχετικά με την ασφάλεια της διαζεπάμης στην εγκυμοσύνη, ούτε υπάρχουν στοιχεία από μελέτες σε ζώα, ότι δεν υπάρχει κίνδυνος από τη χρήση της. Δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, ειδικότερα κατά το πρώτο και το τελευταίο τρίμηνο της κύησης, εκτός εάν υπάρχουν επιτακτικοί λόγοι.

Εάν η διαζεπάμη έχει συνταγογραφηθεί σε γυναίκα αναπαραγωγικής ηλικίας, θα πρέπει να ενημερωθεί ώστε να συμβουλευθεί άμεσα τον γιατρό της σχετικά με τη διακοπή της διαζεπάμης εάν σκοπεύει να καταστεί ή υποψιάζεται ότι είναι έγκυος.

Τα αποτελέσματα αναδρομικών μελετών δείχνουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης συγγενών ανωμαλιών σε βρέφη μητέρων που έλαβαν διαζεπάμη κατά το πρώτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης.

Τα βρέφη που γεννήθηκαν από μητέρες που έπαιρναν βενζοδιαζεπίνες κατά τα τελευταία στάδια της εγκυμοσύνης είναι δυνατόν να εμφανίσουν φυσική εξάρτηση και μπορεί να υπάρξει κίνδυνος εμφάνισης στερητικών συμπτωμάτων κατά τη μεταγεννητική περίοδο.

Έχει παρατηρηθεί μια αύξηση στον καρδιακό ρυθμό του εμβρύου μετά τη χρήση της διαζεπάμης κατά τη διάρκεια του τοκετού. Υποκινητικότητα, υποτονία, υποθερμία, άπνοια, προβλήματα σίτισης, υπερχολερυθρυναιμία και πυρηνικός ίκτερος έχουν αναφερθεί σε νεογνά που γεννήθηκαν από μητέρες που έλαβαν μεγάλες δόσεις διαζεπάμης (γενικά μεγαλύτερες από 30 mg) λίγο πριν τον τοκετό.

Θηλασμός Η διαζεπάμη ανευρίσκεται στο μητρικό γάλα. Η διαζεπάμη δεν θα πρέπει να χορηγείται σε θηλάζουσες μητέρες.

Γονιμότητα Μελέτες σε πειραματόζωα έχουν δείξει μείωση στα ποσοστά κύησης και μειωμένο αριθμό απογόνων που επιβίωσαν σε υψηλές δόσεις φαρμάκου. Δεν υπάρχουν δεδομένα σε ανθρώπινο πληθυσμό.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Καταστολή, αμνησία και μειωμένη μυϊκή λειτουργία μπορεί να επηρεάσουν δυσμενώς την ικανότητα οδήγησης ή χειρισμού μηχανημάτων. Αν η διάρκεια του ύπνου είναι ανεπαρκής η πιθανότητα μειωμένης εγρήγορσης ενδέχεται να αυξηθεί (βλ. επίσης παράγραφο 4.5).

Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται ότι οι ανεπιθύμητες ενέργειες στο ΚΝΣ μπορεί να επιμένουν την ημέρα μετά τη χορήγηση ακόμα και μετά από μία μονή δόση.

Το φάρμακο αυτό μπορεί να μειώσει τη γνωστική λειτουργία και να επηρεάσει την ικανότητα ασφαλούς οδήγησης του ασθενή.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Συμπτώματα όπως υπνηλία, αίσθημα απάθειας, μειωμένη εγρήγορση, σύγχυση, κόπωση, κεφαλαλγία, ζάλη, μυϊκή αδυναμία, αταξία ή διπλωπία εμφανίζονται κυρίως κατά την έναρξη της αγωγής και συνήθως εξαφανίζονται με την επαναλαμβανόμενη χορήγηση. Σε ηλικιωμένους ασθενείς μπορεί να εμφανιστεί σύγχυση σε υψηλές δόσεις χορήγησηςΥπάρχει αυξημένος κίνδυνος πτώσεων και σχετιζόμενων καταγμάτων σε ηλικιωμένους ασθενείς που λαμβάνουν βενζοδιαζεπίνες.

Έχει αναφερθεί αυξημένη σιελόρροια και βρογχική έκκριση, ειδικά σε παιδιά.

Αμνησία Κατά τη χορήγηση θεραπευτικών δόσεων μπορεί να παρουσιαστεί προχωρητική αμνησία. Ο κίνδυνος αυτός αυξάνει με μεγαλύτερες δοσολογίες. Τα φαινόμενα της αμνησίας μπορεί να συνοδεύονται με ανάρμοστη συμπεριφορά (βλ. παράγραφο 4.4).

Εξάρτηση Η χρόνια χορήγηση (ακόμα και στις θεραπευτικές δόσεις) μπορεί να οδηγήσει στην ανάπτυξη σωματικής και ψυχικής εξάρτησης: η διακοπή της θεραπείας μπορεί να επιφέρει φαινόμενα στέρησης ή υποτροπής (βλ.

παράγραφο 4.4). Έχει αναφερθεί κατάχρηση βενζοδιαζεπινών.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ταξινομούνται με βάση τη συχνότητα εμφάνισής τους ως ακολούθως:

Πολύ συχνές ( 1/10)

Συχνές ( 1/100 έως < 1/10)

Όχι συχνές ( 1/1.000 έως < 1/100)

Σπάνιες ( 1/10.000 έως < 1/1.000)

Πολύ σπάνιες (< 1/10.000)

Μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορεί να εκτιμηθεί με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα)

α. Συμβαίνουν όταν χρησιμοποιούνται βενζοδιαζεπίνες ή όμοιοι των βενζοδιαζεπινών παράγοντες. Αυτές οι αντιδράσεις μπορεί να είναι αρκετά σοβαρές. Είναι πιο πιθανό να συμβούν στους ηλικιωμένους και στα παιδιά. Η διαζεπάμη θα πρέπει να διακόπτεται εάν εμφανιστούν τέτοια συμπτώματα (βλ. παράγραφο 4.4).

β. Προϋπάρχουσα κατάθλιψη μπορεί να εκδηλωθεί με τη χρήση της βενζοδιαζεπίνης.

γ. Μπορεί να συμβεί με τη χορήγηση των θεραπευτικών δόσεων. Ο κίνδυνος αυξάνεται σε μεγαλύτερες δόσεις. Συμπτώματα αμνησίας μπορεί να σχετίζονται με ανάρμοστη συμπεριφορά (βλ. παράγραφο 4.4).

δ. Η πιθανότητα και ο βαθμός σοβαρότητας των συμπτωμάτων στέρησης εξαρτάται από τη διάρκεια της θεραπείας, το επίπεδο της δόσης και τον βαθμό εξάρτησης. Σε σοβαρές περιπτώσεις μπορεί να εμφανιστούν τα ακόλουθα συμπτώματα: αποπραγματοποίηση, αποπροσωποποίηση, εμβοές, μούδιασμα και μυρμήγκιασμα των άκρων, υπερευαισθησία στο φως, τον θόρυβο και τη σωματική επαφή, ακούσιες κινήσεις, υπερεφλεξία, τρόμος, ναυτία, έμετος, διάρροια, κοιλιακές κράμπες, απώλεια όρεξης, διέγερση, αίσθημα παλμών, ταχυκαρδία, κρίσεις πανικού, ίλιγγος, βραχυπρόθεσμη απώλεια μνήμης, ψευδαισθήσεις/παραλήρημα, κατατονία, υπερθερμία, σπασμοί. Οι σπασμοί μπορεί να είναι πιο συχνοί σε ασθενείς με προϋπάρχουσες επιληπτικές κρίσεις ή σε ασθενείς που λαμβάνουν άλλα φάρμακα που μειώνουν τη σπαστική ουδό όπως τα αντικαταθλιπτικά.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση της άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον:

Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων Mεσογείων 284 GR-15562, Χολαργός, Αθήνα Τηλ.: + 30 21 32040380/337 Φαξ: + 30 21 06549585

Ιστότοπος: http://www.eof.gr

4.9 Υπερδοσολογία

Συμπτώματα Τα συμπτώματα υπερδοσολογίας της διαζεπάμης είναι κυρίως η επίταση των θεραπευτικών επιδράσεων (αταξία, υπνηλία, δυσαρθρία, καταστολή, μυϊκή αδυναμία, βαθύς ύπνος, υπόταση, βραδυκαρδία, νυσταγμός) ή παράδοξη διέγερση. Στις περισσότερες περιπτώσεις υπερδοσολογίας απαιτείται μόνο η παρακολούθηση των ζωτικών σημείων του ασθενούς.

Υπερβολική υπερδοσολογία μπορεί να οδηγήσει σε κώμα, αδυναμία αντανακλαστικών, καρδιοαναπνευστική καταστολή και άπνοια, απαιτώντας την άμεση εφαρμογή των απαραίτητων υποστηρικτικών μέτρων (αναπνευστική και καρδιαγγειακή υποστήριξη). Τα συμπτώματα αναπνευστικής καταστολής από τις βενζοδιαζεπίνες είναι πιο σοβαρά σε ασθενείς με σοβαρή χρόνια απόφραξη των αεραγωγών. Σοβαρά συμπτώματα κατά την υπερδοσολογία περιλαμβάνουν, επίσης, ραβδομυόλυση και υποθερμία.

Σπάνια, έχει αναφερθεί τοξικότητα από την προπυλενογλυκόλη μετά τη χορήγηση υψηλότερων δόσεων από τις συνιστώμενες (βλ. παράγραφο 4.4).

Αντιμετώπιση Διατηρήστε ανοιχτούς τους αεραγωγούς και επαρκή αερισμό.

Συνιστάται η παρακολούθηση του επιπέδου συνείδησης, του αναπνευστικού ρυθμού, του κορεσμού σε οξυγόνο του αίματος και της αρτηριακής πίεσης σε συμπτωματικούς ασθενείς.

Συνιστάται η ανάλυση των αερίων του αρτηριακού αίματος σε ασθενείς που έχουν μειωμένα επίπεδα συνείδησης (GCS < 8: κλίμακα AVPU scale P or U) ή έχουν μειωμένο κορεσμό οξυγόνου στην παλμική οξυμετρία.

Διόρθωση της υπότασης πραγματοποιείται με ανέβασμα των ποδιών ψηλά και με χορήγηση της απαραίτητης ποσότητας υγρών. Όταν η υπόταση θεωρείται ότι οφείλεται σε μειωμένη συστημική αγγειακή αντίσταση, φάρμακα με α-αδρενεργική δράση όπως η νοραδρεναλίνη ή η υψηλή δόση ντοπαμίνης (10-30 μg/kg/min)

μπορεί να είναι επωφελή. Η δόση του ινοτρόπου παράγοντα θα πρέπει να τιτλοποιείται με βάση την αρτηριακή πίεση του ασθενούς.

Εάν η σοβαρή υπόταση επιμένει παρά τα παραπάνω μέτρα, θα πρέπει να γίνει παρακολούθηση της κεντρικής φλεβικής πίεσης.

Τα υποστηρικτικά μέτρα εξαρτώνται από την κλινική κατάσταση του ασθενούς.

Οι βενζοδιαζεπίνες δεν απομακρύνονται σημαντικά από το σώμα με αιμοκάθαρση.

Η φλουμαζενίλη, ανταγωνιστής των βενζοδιαζεπινών, δεν προτείνεται σαν διαγνωστικό τεστ ρουτίνας σε ασθενείς με μειωμένο επίπεδο συνείδησης. Μπορεί μερικές φορές να χρησιμοποιείται σαν εναλλακτική του εξαερισμού στα παιδιά ή σε ασθενείς με Χρόνια Αποφρακτική Πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ). Δεν είναι απαραίτητη ή κατάλληλη σε περιπτώσεις δηλητηρίασης για να αντιστραφεί πλήρως η δράση της βενζοδιαζεπίνης. Η φλουμαζενίλη έχει μικρό χρόνο ημιζωής (περίπου μία ώρα) και σε αυτήν την κατάσταση μπορεί να απαιτηθεί έγχυση. Η φλουμαζενίλη αντενδείκνυται σε ασθενείς που έχουν λάβει πολλά φάρμακα, ιδιαίτερα μετά τη λήψη βενζοδιαζεπίνης μαζί με τρικυκλικό αντικαταθλιπτικό ή με οποιοδήποτε άλλο φάρμακο που προκαλεί κρίσεις.

Αυτό συμβαίνει επειδή η βενζοδιαζεπίνη μπορεί να καταστείλει τις κρίσεις που οφείλονται στο άλλο συγχορηγούμενο φάρμακο. Ο ανταγωνισμός από τη φλουμαζενίλη μπορεί να αποκαλύψει σοβαρή επιληπτική κατάσταση που είναι δύσκολο να ελεγχθεί.

Η χρήση της φλουμαζενίλης δεν συνιστάται σε επιληπτικούς ασθενείς που έχουν λάβει αγωγή με βενζοδιαζεπίνες για παρατεταμένη περίοδο. Αν και η φλουμαζενίλη ασκεί μια ελαφριά εγγενή αντισπασμωδική δράση, η απότομη καταστολή της προστατευτικής δράσης ενός αγωνιστή της βενζοδιαζεπίνης μπορεί να προκαλέσει σπασμούς σε επιληπτικούς ασθενείς.

Αντενδείξεις στη χρήση της φλουμαζενίλης περιλαμβάνουν χαρακτηριστικά που υποδεικνύουν λήψη αντικαταθλιπτικών, όπως παράταση καρδιακού διαστήματος-QRS ή διαστολή στις κόρες των ματιών. Η χρήση σε ασθενείς μετά από καρδιακή ανακοπή, επίσης, αντενδείκνυται.

Θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό κρίσεων, τραυματισμού κεφαλής ή χρόνια χρήση βενζοδιαζεπινών.

Περιστασιακά, μπορεί να απαιτείται εφαρμογή αναπνευστήρα, αλλά γενικά προκύπτουν λίγα προβλήματα, παρόλο που αλλαγές στη συμπεριφορά είναι πιθανές στα παιδιά.

Εάν εμφανιστεί διέγερση δεν θα πρέπει να χορηγηθούν βαρβιτουρικά.

Τα συμπτώματα υπερδοσολογίας είναι πιο σοβαρά όταν υπάρχει συγχορήγηση με φάρμακα που δρουν στο ΚΝΣ, ιδιαίτερα αλκοόλ και απουσία υποστηρικτικών μέτρων μπορεί να αποβούν μοιραία.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αγχολυτικά, παράγωγα βενζοδιαζεπίνης, κωδικός ATC: N05BA01 Η διαζεπάμη είναι μία ηρεμιστική βενζοδιαζεπίνη με αντισπασμωδικές, κατασταλτικές, μυοχαλαρωτικές και αμνηστικές ιδιότητες. Χρησιμοποιείται για τη θεραπεία του άγχους και της διέγερσης, ως ηρεμιστικό και ως προεγχειρητική φαρμακευτική αγωγή, στον έλεγχο των μυϊκών συσπάσεων στον τέτανο και στη διαχείριση των συμπτωμάτων στέρησης από το αλκοόλ. Σημαντική είναι η χορήγηση του φαρμάκου σε ασθενείς που υποβάλλονται σε ορθοπεδικές επεμβάσεις, ενδοσκόπηση και καρδιομετατροπή.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Η διαζεπάμη μεταβολίζεται σε δύο ενεργούς μεταβολίτες, εκ των οποίων ο ένας, η δεσμεθυλ-διαζεπάμη, έχει παρατεταμένο χρόνο ημιζωής. Επομένως, η διαζεπάμη είναι μία βενζοδιαζεπίνη μακράς δράσης και οι επαναλαμβανόμενες δόσεις μπορεί να επιφέρουν συσσώρευση του φαρμάκου.

Η διαζεπάμη μεταβολίζεται εκτενώς στο ήπαρ και απεκκρίνεται από τους νεφρούς. Η ηπατική ή η νεφρική δυσλειτουργία μπορεί να επιφέρουν παράταση της δράσης της διαζεπάμης. Συνιστάται να χορηγείται το ήμισυ των συνιστώμενων δόσεων σε ηλικιωμένους και εξασθενημένους ασθενείς.

Κατά την παρατεταμένη χορήγηση, όπως για παράδειγμα στη θεραπεία του τετάνου, η χορηγούμενη δόση θα πρέπει να μειώνεται γενικά μετά την πάροδο 6-7 ημερών, προκειμένου να μειωθεί η πιθανότητα συσσώρευσης και παρατεταμένης καταστολής του ΚΝΣ.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Δεν εφαρμόζεται.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Προπυλενογλυκόλη Βενζοϊκό νάτριο Βενζοϊκό οξύ Αιθανόλη 95 % Βενζυλική αλκοόλη Ύδωρ για ενέσιμα

6.2 Ασυμβατότητες

Η ενέσιμη διαζεπάμη δεν πρέπει να αναμιγνύεται με άλλα φάρμακα ή ενδοφλέβια υγρά και δεν θα πρέπει να αραιώνεται, εκτός εάν χορηγείται με αργή ενδοφλέβια έγχυση σε φυσιολογικό ορό ή διάλυμα δεξτρόζης. Όχι περισσότερα από 40 mg διαζεπάμης θα πρέπει να προστίθενται σε 500 ml διαλύματος έγχυσης. Το διάλυμα θα πρέπει να παρασκευάζεται αμέσως πριν τη χορήγηση και να χρησιμοποιείται εντός των επόμενων 6- ωρών.

6.3 Διάρκεια ζωής

24 μήνες

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Το Stedon ενέσιμο διάλυμα διατηρείται σε θερμοκρασία χαμηλότερη των 30οC.

Να παραμένει μέσα στον εξωτερικό περιέκτη (κουτί) και να φυλάσσεται μακριά από το φως.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Ελαφρώς κίτρινο διάλυμα σε γυάλινες, σκούρες φύσιγγες των 2 ml.Το Stedon ενέσιμο διάλυμα διατίθεται σε συσκευασία των 6 αμπουλών (6 αμπούλες των 2 ml) ή των 50 αμπουλών (50 αμπούλες των 2 ml).

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Δεν είναι απαραίτητες.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

ADELCO-ΧΡΩΜΑΤΟΥΡΓΕΙΑ ΑΘΗΝΩΝ ΑΦΩΝ Ε.ΚΟΛΟΚΟΤΡΩΝΗ Α.Ε.

ΠΕΙΡΑΙΩΣ 37 183 46, ΜΟΣΧΑΤΟ - ΑΘΗΝΑ ΤΗΛ.: 2104819311-4 FAX: 2104816790

8. ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημ/νία πρώτης έγκρισης:

Ημ/νία τελευταίας ανανέωσης:

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ