AVACOPAN
Αβακοπάνη
**Φαρμακοδυναμική** Το αβακοπάν είναι ανταγωνιστής του υποδοχέα της συμπληρώματος 5a (C5aR) που αναστέλλει την προκαλούμενη από C5a υπερέκφραση της C11b (ιντεγκρίνη άλφα Μ) στα ουδετερόφιλα και αναστέλλει την μεσολαβούμενη από C5a ενεργοποίηση και μετανάστευση των ουδετεροφίλων. …
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοδυναμική
Το αβακοπάν είναι ανταγωνιστής του υποδοχέα της συμπληρώματος 5a (C5aR) που αναστέλλει την προκαλούμενη από C5a υπερέκφραση της C11b (ιντεγκρίνη άλφα Μ) στα ουδετερόφιλα και αναστέλλει την μεσολαβούμενη από C5a ενεργοποίηση και μετανάστευση των ουδετεροφίλων. Το αβακοπάν έχει συσχετιστεί με αντιδράσεις υπερευαισθησίας, συμπεριλαμβανομένου του αγγειοοιδήματος, και ηπατοτοξικότητα, όπως αποδεικνύεται από αυξημένες ηπατικές τρανσαμινάσες. Πιθανώς λόγω της επίδρασής του στην οδό της συμπληρώματος, το αβακοπάν έχει επίσης συσχετιστεί με επανενεργοποίηση του ιού της ηπατίτιδας Β και σοβαρές λοιμώξεις, οι οποίες θα πρέπει να παρακολουθούνται όπως απαιτείται.
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Μηχανισμός Δράσης
Η αγγειίτιδα που σχετίζεται με τα αντι-ουδετεροφιλικά κυτταροπλασματικά (αυτο)αντισώματα (ANCA) (AAV) θεωρείται μια “pauci-immune” μορφή συστηματικής αγγειίτιδας μικρών αγγείων που συνοδεύεται από την παρουσία ANCA στον ορό. Το πλήρες φάσμα της AAV περιλαμβάνει κοκκιωμάτωση με πολυαγγειίτιδα (GPA), μικροσκοπική πολυαγγειίτιδα (MPA), ηωσινοφιλική κοκκιωμάτωση με πολυαγγειίτιδα (EGPA) και AAV που προκαλείται από φάρμακα. Η AAV μπορεί να σχετίζεται με νεκρωτική και ημισεληνοειδή σπειραματονεφρίτιδα (NCGN). Από τα διάφορα γνωστά ANCA, τα κύρια αντιγόνα είναι η μυελοϋπεροξειδάση (MPO) και η πρωτεϊνάση 3 (PR3/μυελοβλαστίνη). Η παθοφυσιολογία που οδηγεί στην AAV είναι πολύπλοκη, αν και έχει προταθεί ένα λειτουργικό μοντέλο. Μια αρχική εκλυτική αιτία, όπως η λοίμωξη, προκαλεί διαφοροποίηση των naive T κυττάρων σε TH17 βοηθητικά T κύτταρα που προκαλούν την απελευθέρωση προ-φλεγμονωδών κυτοκινών (π.χ., TNF-α και IL-1β) από τα μακροφάγα, τα οποία προετοιμάζουν τα ουδετερόφιλα. Ταυτόχρονα, η αναφυλατοξίνη C5a παράγεται μέσω της ενεργοποίησης της εναλλακτικής οδού της συμπληρώματος, η οποία επίσης προετοιμάζει τα ουδετερόφιλα μέσω της σύνδεσης στον υποδοχέα C5a (C5aR; CD88). Τα προετοιμασμένα ουδετερόφιλα υφίστανται φυσιολογικές αλλαγές, συμπεριλαμβανομένης της αύξησης της έκφρασης των αντιγόνων ANCA στην επιφάνειά τους. Τα κυκλοφορούντα ANCA συνδέονται με τα εκφρασμένα αντιγόνα ANCA στην επιφάνεια των ουδετεροφίλων· ταυτόχρονα, η περιοχή Fc αυτών των ANCA αναγνωρίζεται από Fcγ υποδοχείς σε άλλα ουδετερόφιλα, οδηγώντας σε υπερβολική ενεργοποίηση των ουδετεροφίλων. Τα ενεργοποιημένα ουδετερόφιλα σχηματίζουν NETs (παγίδες εξωκυτταρικού χώρου ουδετεροφίλων), οι οποίες προκαλούν βλάβη στους ιστούς και αγγειίτιδα. Η MPO/PR3 στα NETs προκαλεί περαιτέρω παραγωγή ANCA μέσω της ενεργοποίησης Β κυττάρων με διαμεσολάβηση δενδριτικών κυττάρων και CD4+ T κυττάρων, επιδεινώνοντας περαιτέρω την κατάσταση. Ένας ρόλος της συμπληρώματος δεν είχε αρχικά θεωρηθεί στην AAV λόγω έλλειψης υπερβολικής εναπόθεσης συμπληρώματος ή ανοσοσφαιρινών στις βλάβες της AAV. Ωστόσο, εκτεταμένες μοριακές μελέτες επιβεβαίωσαν σημαντικό ρόλο της εναλλακτικής οδού της συμπληρώματος, δρώντας μέσω C3 και C5, στην παθογένεια της AAV. Το θραύσμα C5a, που παράγεται από τη διάσπαση C5, μπορεί να συνδεθεί τόσο στον C5aR όσο και στον C5a-like υποδοχέα (C5L2) στην επιφάνεια των ουδετεροφίλων· η σύνδεση στον C5aR σχετίζεται με την AAV, ενώ η σύνδεση στον C5L2 έχει προστατευτική δράση. Καθώς η εναλλακτική οδός της συμπληρώματος είναι αυτοσυντηρούμενη απουσία απορρύθμισης από ειδικές πρωτεΐνες, είναι πιθανότατα σημαντικός οδηγός της AAV. Επιπλέον, τα ουδετερόφιλα που ενεργοποιούνται από C5a απελευθερώνουν δραστικά είδη οξυγόνου, προπερδίνη και άλλα μόρια που διεγείρουν την οδό της συμπληρώματος, οδηγώντας στην παραγωγή περισσότερης C5a σε έναν φαύλο κύκλο. Το αβακοπάν (CCX168) είναι ένας ειδικός αλλοστερικός ανταγωνιστής του υποδοχέα C5aR που αναστέλλει την μεσολαβούμενη από C5a ενεργοποίηση των ουδετεροφίλων τόσο in vitro όσο και in vivo. Αναστέλλοντας τον άξονα C5a/C5aR, το αβακοπάν αναμένεται να έχει ελάχιστες επιδράσεις στον σχηματισμό του συμπλέγματος επίθεσης της μεμβράνης (που περιλαμβάνει C5b) και, ως εκ τούτου, μικρή επίδραση στην έμφυτη ανοσολογική απόκριση στους θεραπευόμενους ασθενείς.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση
Σε ασθενείς με AAV που έλαβαν 30 mg αβακοπάν δύο φορές ημερησίως, το αβακοπάν είχε Cmax 349 ± 169 ng/mL και AUC0-12h 3466 ± 1921 ng*h/mL. Με αυτό το σχήμα δοσολογίας, οι σταθερές συγκεντρώσεις στο πλάσμα επιτυγχάνονται εντός 13 εβδομάδων με περίπου 4-πλάσια συσσώρευση.
Η συνχορήγηση 30 mg με γεύμα πλούσιο σε λιπαρά αύξησε την Cmax κατά ~8%, την AUC κατά ~72%, και καθυστέρησε την Tmax κατά τέσσερις ώρες (από δύο ώρες).
Το αβακοπάν αποβάλλεται κυρίως με τα κόπρανα, με μικρότερες ποσότητες στα ούρα. Μετά από από του στόματος χορήγηση του ραδιοσημασμένου φαρμάκου, περίπου το 77% (7% ως αμετάβλητο αβακοπάν) ανακτήθηκε στα κόπρανα, ενώ το 10% (<0.1% αμετάβλητο) ανακτήθηκε στα ούρα.
Το αβακοπάν έχει φαινομενικό όγκο κατανομής 345 L.
Το αβακοπάν έχει εκτιμώμενη συνολική φαινομενική κάθαρση σώματος (CL/F) 16.3 L/h.
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
Σύνδεση με Πρωτεΐνες
Το αβακοπάν και ο μεταβολίτης του M1 δεσμεύονται περισσότερο από 99.9% στις πρωτεΐνες του πλάσματος.
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Μεταβολισμός
Το αβακοπάν μεταβολίζεται κυρίως από την CYP3A4. Ο κύριος μεταβολίτης M1 που κυκλοφορεί, μια μονο-υδροξυλιωμένη μορφή του αβακοπάν, αντιπροσωπεύει ~12% των επιπέδων του φαρμάκου στο πλάσμα και δρα ως ανταγωνιστής του C5aR με παρόμοια αποτελεσματικότητα με το ίδιο το αβακοπάν.
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής
Μία εφάπαξ δόση 30 mg αβακοπάν χορηγούμενη με τροφή σε υγιείς εθελοντές οδήγησε σε μέσους χρόνους ημίσειας ζωής αποβολής 97.6 και 55.6 ώρες για το αβακοπάν και τον μεταβολίτη του M1, αντίστοιχα.
fact_check
PubChem
FDA classification
expand_more
FDA classification
Φαρμακολογική Ταξινόμηση FDA
O880NM097T
AVACOPAN
Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Ανταγωνιστής Υποδοχέα Συμπληρώματος 5a
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Ανταγωνιστές Υποδοχέα Συμπληρώματος 5a
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Κυτοχρώματος P450 3A4
Το αβακοπάν είναι ένας Ανταγωνιστής Υποδοχέα Συμπληρώματος 5a. Ο μηχανισμός δράσης του αβακοπάν είναι ως Ανταγωνιστής Υποδοχέα Συμπληρώματος 5a και Αναστολέας του Κυτοχρώματος P450 3A4.
AVACOPAN
Ανταγωνιστής Υποδοχέα Συμπληρώματος 5a [EPC]; Ανταγωνιστές Υποδοχέα Συμπληρώματος 5a [MoA]; Αναστολείς Κυτοχρώματος P450 3A4 [MoA]