Clinio Logo
Clinio
ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ L04AA59 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

AVACOPAN

Αβακοπάνη

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αναστολείς συμπληρώματος, κωδικός ATC: L04AJ05 ### Μηχανισμός δράσης Η αβακοπάνη είναι ένας **εκλεκτικός ανταγωνιστής του ανθρώπινου υποδοχέα συμπληρώματος 5a (C5aR1 ή CD88)** και αναστέλλει ανταγωνιστικά την αλληλεπίδραση μεταξύ του C5aR1 και της …

Ενδείξεις

Εγκεκριμένες ενδείξεις από το SPC, ομαδοποιημένες κατά ICD-10

clinical_notes
  • M31 Άλλες νεκρωτικές αγγειοπάθειες

    Περιλαμβάνει (όροι από SPC): Κοκκιωμάτωση με πολυαγγειίτιδα · Μικροσκοπική πολυαγγειίτιδα

search Αναζήτηση φαρμάκων ανά ένδειξη arrow_forward

Πληροφορίες Συνταγογράφησης

Επιμελημένα δεδομένα από το SPC

SPC
medication

Δοσολογία

ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Οδός:
από του στόματος
Χορήγηση:
δύο φορές την ημέρα, πρωί και βράδυ, με φαγητό
Δόση έναρξης:
30 mg (3 σκληρά καψάκια των 10 mg έκαστο) δύο φορές την ημέρα
  • Ενήλικες
    Δόση30 mg (3 σκληρά καψάκια των 10 mg έκαστο)
    λαμβανόμενα δύο φορές την ημέρα, πρωί και βράδυ, με φαγητό. Σε συνδυασμό με ριτουξιμάμπη ή κυκλοφωσφαμίδη.
  • Ηλικιωμένοι
    Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
  • Ηπατική δυσλειτουργία (ήπια ή μέτρια)
    Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
  • Ηπατική δυσλειτουργία (σοβαρή, Child-Pugh κατηγορίας C)
    Δεν συνιστάται για χρήση.
  • Νεφρική δυσλειτουργία
    Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης με βάση τη νεφρική λειτουργία.
  • Ασθενείς με αγγειίτιδα που σχετίζεται με ANCA με eGFR <15 ml/min/1,73 m² και αιμοκάθαρση/ανταλλαγή πλάσματος
    Δεν έχει μελετηθεί.
  • Ασθενείς με σοβαρής μορφής νόσο που εκδηλώνεται ως κυψελιδική αιμορραγία
    Δεν έχει μελετηθεί.
  • Έφηβοι (ηλικίας 12 έως 17 ετών)
    Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν μπορεί να γίνει σύσταση για τη δοσολογία.
  • Παιδιά (ηλικίας κάτω των 12 ετών)
    Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
block

Αντενδείξεις

ΠΧΠ (SPC)
expand_more
  • Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1
warning

Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις

ΠΧΠ (SPC)
expand_more
  • Ηπατοτοξικότητα
    Πληθυσμόςασθενείς με σημεία ηπατικής νόσου, όπως αυξημένη AST, ALT, αλκαλική φωσφατάση (ALP) ή ολική χολερυθρίνη > 3 ULN
    Αποφεύγεται η αβακοπάνη
  • Αίμα και ανοσοποιητικό σύστημα
    Η θεραπεία με αβακοπάνη δεν πρέπει να αρχίζει εάν ο αριθμός WBC είναι < 3,5 × 10⁹/l ή εάν ο αριθμός των ουδετερόφιλων είναι < 1,5 × 10⁹/l ή εάν ο αριθμός των λεμφοκυττάρων είναι < 0,5 × 10⁹/l. Οι ασθενείς πρέπει να αναφέρουν αμέσως κάθε ένδειξη λοίμωξης, μη αναμενόμενου μωλωπισμού, αιμορραγίας ή οποιασδήποτε άλλης εκδήλωσης ανεπάρκειας του μυελού των οστών.
  • Σοβαρές λοιμώξεις
    Οι ασθενείς πρέπει να αξιολογούνται για οποιαδήποτε σοβαρή λοίμωξη. Απαιτείται προσοχή κατά τη θεραπεία ασθενών με ιστορικό φυματίωσης, λοίμωξης από ηπατίτιδα B, ηπατίτιδα C ή HIV.
  • Προφύλαξη για πνευμονία από Pneumocystis jirovecii
    Πληθυσμόςενήλικες ασθενείς με GPA ή MPA
    Συνιστάται προφύλαξη για πνευμονία Pneumocystis jirovecii κατά τη διάρκεια της θεραπείας με αβακοπάνη, όπως αρμόζει σύμφωνα με τις τοπικές κατευθυντήριες οδηγίες κλινικής πρακτικής.
  • Ανοσοποίηση
    Χορηγήστε τους εμβολιασμούς, κατά προτίμηση, πριν από την έναρξη της θεραπείας με αβακοπάνη ή κατά τη διάρκεια της φάσης ηρεμίας της νόσου.
  • Αγγειοοίδημα
    Οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνουν τον ιατρό τους εάν εκδηλώσουν συμπτώματα, όπως οίδημα του προσώπου, των χειλιών ή της γλώσσας, σφίξιμο στο λάρυγγα ή δυσκολία στην αναπνοή. Η αβακοπάνη πρέπει να διακόπτεται προσωρινά σε περιπτώσεις αγγειοοιδήματος.
  • Αλληλεπίδραση με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A4
    προσοχή
    Η χρήση ισχυρών επαγωγέων του ενζύμου CYP3A4 θα πρέπει να αποφεύγεται. Οι ασθενείς που αναμένεται να χρειαστούν μακροχρόνια χορήγηση αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων δεν θα πρέπει να λαμβάνουν θεραπεία με αβακοπάνη. Εάν δεν μπορεί να αποφευχθεί η βραχυχρόνια χορήγηση, ο ασθενής πρέπει να παρακολουθείται στενά για τυχόν επανεμφάνιση της δραστηριότητας της νόσου.
  • Καρδιακές διαταραχές
    ΠληθυσμόςΟι ασθενείς με GPA ή MPA
    Παρακολούθηση για καρδιακές διαταραχές.
  • Κακοήθεια
  • Περιεκτικότητα σε υδροξυστεατική μακρογλυκερόλη
swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

ΠΧΠ (SPC)
expand_more
  • Ισχυροί επαγωγείς του CYP3A4 (καρβαμαζεπίνη, ενζαλουταμίδη, μιτοτάνη, φαινοβαρβιτάλη, φαινυτοΐνη, ριφαμπικίνη, βαλσαμόχορτο)
    αντένδειξη
    Μείωση AUC (93%) και Cmax (79%) της αβακοπάνης, απώλεια αποτελεσματικότητας.
    ΣύστασηΝα αποφεύγεται. Εάν δεν μπορεί να αποφευχθεί βραχυχρόνια χορήγηση, παρακολούθηση για επανεμφάνιση νόσου.
  • Μέτριοι επαγωγείς του CYP3A4 (βοσεντάνη, εφαβιρένζη, ετραβιρίνη, μονταφινίλη)
    προσοχή
    Πιθανή μείωση αποτελεσματικότητας της αβακοπάνης.
    ΣύστασηΑξιολογήστε προσεκτικά την αναλογία οφέλους/κινδύνου.
  • Ισχυροί αναστολείς του CYP3A4 (μποσεπρεβίρη, κλαριθρομυκίνη, κονιβαπτάνη, ινδιναβίρη, ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, λοπιναβίρη, ριτοναβίρη, μιμπεφραδίλη, νεφαζοδόνη, νελφιναβίρη, ποσακοναζόλη, ριτοναβίρη, σακουϊναβίρη, τελαπρεβίρη, τελιθρομυκίνη, βορικοναζόλη)
    προσοχή
    Αύξηση AUC (2.2 φορές) και Cmax (1.9 φορές) της αβακοπάνης.
    ΣύστασηΧρησιμοποιούνται με προσοχή. Παρακολούθηση για δυνητική αύξηση των ανεπιθύμητων ενεργειών.
  • Γκρέιπφρουτ και χυμός γκρέιπφρουτ
    αντένδειξη
    Μπορεί να αυξήσει τη συγκέντρωση της αβακοπάνης.
    ΣύστασηΝα αποφεύγονται.
  • Υποστρώματα του CYP3A4 (αλφεντανύλη, κυκλοσπορίνη, διυδροεργοταμίνη, εργοταμίνη, φαιντανύλη, σιρόλιμους, τακρόλιμους)
    παρακολούθηση
    Η αβακοπάνη είναι μέτριος αναστολέας του CYP3A4, μπορεί να αυξήσει τις εκθέσεις στο πλάσμα αυτών των φαρμάκων.
    ΣύστασηΕνδέχεται να χρειαστούν μειώσεις της δόσης ή παρακολούθηση των ανεπιθύμητων συμβάντων.
  • Σιμβαστατίνη (ευαίσθητο υπόστρωμα CYP3A4)
    παρακολούθηση
    Η αβακοπάνη αύξησε την AUC (3,5-πλάσιο) και Cmax (3,2-πλάσιο) της σιμβαστατίνης.
    ΣύστασηΣυμβουλευτείτε την Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος της συμβαστατίνης για τις κατάλληλες προσαρμογές δόσης.
  • Ευαίσθητα υποστρώματα της P-gp με χαμηλή βιοδιαθεσιμότητα (π.χ. ετεξιλική διαβιγατράνη)
    προσοχή
    Η κλινικά σχετική επίδραση του εκδόχου υδροξυστεατική μακρογλυκερόλη δεν μπορεί να αποκλειστεί.
    ΣύστασηΠροσέξτε κατά τη χρήση.
sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Λοιμώξεις
  • Λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος
  • Ρινοφαρυγγίτιδα
  • Πνευμονία
  • Ουρολοίμωξη
  • Παραρινοκολπίτιδα
  • Βρογχίτιδα
  • Γαστρεντερίτιδα
  • Λοίμωξη κατώτερου αναπνευστικού συστήματος
  • Κυτταρίτιδα
  • Έρπης ζωστήρας
  • Γρίπη
  • Καντιντίαση του στόματος
  • Στοματικός έρπης
  • Μέση ωτίτιδα
Αναπνευστικό
  • Ρινίτιδα
Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος
  • Αριθμός λευκών αιμοσφαιρίων μειωμένος
Αίμα
  • Ουδετεροπενία
  • Ακοκκιοκυττάρωση
Νευρικό
  • Κεφαλαλγία
Γαστρεντερικό
  • Ναυτία
  • Διάρροια
  • Έμετος
  • Άλγος άνω κοιλιακής χώρας
Ηπατοχολικές διαταραχές
  • Δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας αυξημένες
  • Ηπατοκυτταρικός τραυματισμός
  • Ηπατική βλάβη επαγόμενη από φάρμακο
  • Σύνδρομο εξάλειψης ενδοηπατικών χοληφόρων
Ήπαρ
  • Ηπατίτιδα
  • Χολοστατική ηπατίτιδα
Δέρμα
  • Αγγειοοίδημα
Παρακλινικές εξετάσεις
  • Φωσφοκινάση κρεατίνης αίματος αυξημένη
Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more
  • Έμετος
    Γαστρεντερικό
    Πολύ συχνές
  • Αριθμός λευκών αιμοσφαιρίων μειωμένος
    Πολύ συχνές
  • Διάρροια
    Γαστρεντερικό
    Πολύ συχνές
  • Δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας αυξημένες
    Πολύ συχνές
  • Κεφαλαλγία
    Νευρικό
    Πολύ συχνές
  • Λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος
    Λοιμώξεις
    Πολύ συχνές
  • Ναυτία
    Γαστρεντερικό
    Πολύ συχνές
  • Ρινοφαρυγγίτιδα
    Λοιμώξεις
    Πολύ συχνές
  • Άλγος άνω κοιλιακής χώρας
    Γαστρεντερικό
    Συχνές
  • Έρπης ζωστήρας
    Λοιμώξεις
    Συχνές
  • Αγγειοοίδημα
    Δέρμα
    Συχνές
  • Βρογχίτιδα
    Λοιμώξεις
    Συχνές
  • Γαστρεντερίτιδα
    Λοιμώξεις
    Συχνές
  • Γρίπη
    Λοιμώξεις
    Συχνές
  • Ηπατίτιδα
    Ήπαρ
    Συχνές
  • Καντιντίαση του στόματος
    Λοιμώξεις
    Συχνές
  • Κυτταρίτιδα
    Λοιμώξεις
    Συχνές
  • Λοίμωξη κατώτερου αναπνευστικού συστήματος
    Λοιμώξεις
    Συχνές
  • Μέση ωτίτιδα
    Λοιμώξεις
    Συχνές
  • Ουδετεροπενία
    Αίμα
    Συχνές
  • Ουρολοίμωξη
    Λοιμώξεις
    Συχνές
  • Παραρινοκολπίτιδα
    Λοιμώξεις
    Συχνές
  • Πνευμονία
    Λοιμώξεις
    Συχνές
  • Ρινίτιδα
    Αναπνευστικό
    Συχνές
  • Στοματικός έρπης
    Λοιμώξεις
    Συχνές
  • Φωσφοκινάση κρεατίνης αίματος αυξημένη
    Συχνές
  • Ηπατοκυτταρικός τραυματισμός
    Όχι συχνές
  • Χολοστατική ηπατίτιδα
    Ήπαρ
    Όχι συχνές
  • Ακοκκιοκυττάρωση
    Αίμα
    Μη γνωστές
  • Ηπατική βλάβη επαγόμενη από φάρμακο
    Μη γνωστές
  • Σύνδρομο εξάλειψης ενδοηπατικών χοληφόρων
    Μη γνωστές
pregnant_woman

Κύηση / Γαλουχία

ΠΧΠ (SPC)
Επίπεδο κινδύνου: Αποφεύγεται expand_more
  • Κύηση
    Η αβακοπάνη δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, καθώς και σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας που δεν χρησιμοποιούν αντισύλληψη.
    Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τη χρήση της αβακοπάνης σε εγκύους. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα).
  • Γαλουχία
    Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί/αποφευχθεί η θεραπεία με αβακοπάνη λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για την γυναίκα.
    Η αβακοπάνη δεν έχει μετρηθεί στο γάλα ζώων που θηλάζουν. Ωστόσο, η αβακοπάνη έχει ανιχνευτεί στο πλάσμα σε απογόνους ζώων που θηλάζουν χωρίς προφανείς επιδράσεις στους απογόνους (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Ο κίνδυνος στα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί.
  • Γονιμότητα
    Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τις επιδράσεις της αβακοπάνης στην ανθρώπινη γονιμότητα. Δεδομένα σε ζώα δεν υποδεικνύουν καμία επίδραση στη γονιμότητα ανδρών ή γυναικών (βλ. Προκλινικά δεδομένα).
e911_emergency

Υπερδοσολογία

ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αντιμετώπιση
Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, συνιστάται η παρακολούθηση του ασθενούς για τυχόν σημεία ή συμπτώματα ανεπιθύμητων ενεργειών και η παροχή κατάλληλης συμπτωματικής και υποστηρικτικής περίθαλψης.
directions_car

Επίδραση στην οδήγηση

ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Επηρεάζει την οδήγησηΑμελητέα
science

Έκδοχα

ΠΧΠ (SPC) §2 & §6.1
expand_more
Περιεχόμενο του καψακίου
Υδροξυστεατική μακρογλυκερόλη
Πολυαιθυλενογλυκόλη (4000)
Περίβλημα του καψακίου
Ζελατίνη
Σιδήρου οξείδιο ερυθρό (E172)
19
Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (E172)
Τιτανίου διοξείδιο (E171)
Πολυσορβικό 80
Μελάνι εκτύπωσης
Σιδήρου οξείδιο μέλαν (E172)
Κόμμεα λάκκας (σέλακ)
Καλίου υδροξείδιο
biotech

Φαρμακολογία

Φαρμακοδυναμική & Φαρμακοκινητική
expand_more
Φαρμακοδυναμική

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αναστολείς συμπληρώματος, κωδικός ATC: L04AJ05

Μηχανισμός δράσης

Η αβακοπάνη είναι ένας εκλεκτικός ανταγωνιστής του ανθρώπινου υποδοχέα συμπληρώματος 5a (C5aR1 ή CD88) και αναστέλλει ανταγωνιστικά την αλληλεπίδραση μεταξύ του C5aR1 και της αναφυλατοξίνης C5a. Ο ειδικός και εκλεκτικός αποκλεισμός του C5aR1 από την αβακοπάνη μειώνει τις προφλεγμονώδεις επιδράσεις της C5a, στις οποίες συγκαταλέγονται η ενεργοποίηση και η μετανάστευση των ουδετερόφιλων και η προσκόλληση σε σημεία φλεγμονής μικρών αιμοφόρων αγγείων, η σύμπτυξη και η διαπερατότητα των ενδοθηλιακών κυττάρων των αγγείων.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Η αβακοπάνη αποκλείει την επαγόμενη από την C5a αυξορρύθμιση του CD11b (ιντεγκρίνη άλφα M) των ουδετερόφιλων που λαμβάνονται από ανθρώπους που έλαβαν δόση αβακοπάνης. Η CD11b διευκολύνει την προσκόλληση των ουδετερόφιλων στις επιφάνειες του ενδοθηλίου, ένα από τα βήματα στη διαδικασία νόσων αγγειίτιδας.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Συνολικά 330 ασθενείς ηλικίας 13 ετών και άνω με κοκκιωμάτωση με πολυαγγειίτιδα (GPA) (54,8%) ή μικροσκοπική πολυαγγειίτιδα (MPA) (45,2%) έλαβαν θεραπεία στην τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, πολυκεντρική βασική μελέτη φάσης 3 ADVOCATE με διπλά εικονικό φάρμακο και δραστικό συγκριτικό φάρμακο για 52 εβδομάδες. Ο σχεδιασμός της μελέτης ADVOCATE παρουσιάζεται στην Εικόνα 1.

Εικόνα 1 Σχεδιασμός της μελέτης ADVOCATE AZA = αζαθειοπρίνη, CYC = κυκλοφωσφαμίδη, ΕΦ = ενδοφλέβια, MMF = μυκοφαινολική μοφετίλη, RTX =ριτουξιμάμπη

Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 σε μία από τις δύο ομάδες.

  • Ομάδα αβακοπάνης (N=166): Οι ασθενείς έλαβαν 30 mg αβακοπάνης δύο φορές ημερησίως για 52 εβδομάδες και σχήμα σταδιακής μείωσης με εικονικό φάρμακο αντίστοιχο της πρεδνιζόνης για διάστημα 20 εβδομάδων,
  • Ομάδα συγκριτικού φαρμάκου (N=164): Οι ασθενείς έλαβαν εικονικό φάρμακο αντίστοιχο της αβακοπάνης δύο φορές ημερησίως για 52 εβδομάδες συν πρεδνιζόνη (σταδιακά μειούμενη από 60 mg/ημέρα σε 0 σε διάστημα 20 εβδομάδων).

Όλοι οι ασθενείς και στις δύο ομάδες έλαβαν τυπικά ανοσοκατασταλτικά σχήματα:

  • Ριτουξιμάμπη σε δόση 375 mg/m² για 4 εβδομαδιαίες ενδοφλέβιες δόσεις ή
  • Ενδοφλέβια κυκλοφωσφαμίδη για 13 εβδομάδες (15 mg/kg έως 1,2 g κάθε 2 έως 3 εβδομάδες) και, στη συνέχεια, αρχίζοντας από την εβδομάδα 15, από του στόματος αζαθειοπρίνη 1 mg/kg ημερησίως με τιτλοποίηση έως τα 2 mg/kg ημερησίως (επιτρεπόταν μυκοφαινολική μοφετίλη 2 g ημερησίως αντί της αζαθειοπρίνης. Εάν η μυκοφαινολική μοφετίλη δεν ήταν καλά ανεκτή ή δεν ήταν διαθέσιμη, μπορούσε να χορηγηθεί μυκοφαινολικό νάτριο με εντερική επικάλυψη σε δόση-στόχο 1.440 mg/ημέρα) ή
  • Από του στόματος κυκλοφωσφαμίδη για 14 εβδομάδες (2 mg/kg ημερησίως) ακολουθούμενη με από του στόματος αζαθειοπρίνη ή μυκοφαινολική μοφετίλη/μυκοφαινολικό νάτριο αρχίζοντας από την εβδομάδα 15 (ίδιο δοσολογικό σχήμα με την ενδοφλέβια κυκλοφωσφαμίδη).

Για την πρώτη έγχυση της ριτουξιμάμπης, χορηγήθηκαν 100 mg μεθυλπρεδνιζολόνης ή αντίστοιχου φαρμάκου πριν από την έναρξη της έγχυσης της ριτουξιμάμπης. Επιτράπηκε η προκαταρκτική φαρμακευτική αγωγή με γλυκοκορτικοειδή για τη δεύτερη, την τρίτη και την τέταρτη έγχυση ριτουξιμάμπης. Οι μειώσεις ή οι προσαρμογές της δόσης της κυκλοφωσφαμίδης, της αζαθειοπρίνης και της μυκοφαινολάτης επιτρέπονταν ώστε να συμμορφώνονται με τις τυπικές προσεγγίσεις για τη μεγιστοποίηση της ασφάλειας αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων. Χρησιμοποιήθηκε το παρακάτω σχήμα σταδιακής μείωσης των γλυκοκορτικοειδών που παρέχονταν από τη μελέτη (Πίνακας 2).

Πίνακας 2: Σχήμα σταδιακής μείωσης γλυκοκορτικοειδών - Ομάδα πρεδνιζόνης (mg ανά ημέρα)

Ημέρα μελέτης Αβακοπάνη Συγκριτικό φάρμακο (≥55 kg) Συγκριτικό φάρμακο (<55 kg)
1 έως 7 0 60 45
8 έως 14 0 45 45
15 έως 21 0 30 30
22 έως 42 0 25 25
43 έως 56 0 20 20
57 έως 70 0 15 15
71 έως 98 0 10 10
99 έως 140 0 5 5
≥141 0 0 0

Τα γλυκοκορτικοειδή που παρέχονταν εκτός της μελέτης, έπρεπε να αποφεύγονταν όσο το δυνατόν περισσότερο κατά τη διάρκεια της μελέτης, εκτός και εάν ήταν απολύτως αναγκαία λόγω κάποιας κατάστασης που απαιτούσε τη χρήση γλυκοκορτικοειδών (όπως ανεπάρκεια των επινεφριδίων). Ωστόσο, οι ασθενείς που παρουσίαζαν επιδείνωση ή υποτροπή της αγγειίτιδας που σχετίζονταν με ANCA κατά τη διάρκεια της μελέτης, μπορούσαν να λάβουν θεραπεία με έναν περιορισμένο κύκλο γλυκοκορτικοειδών. Οι ασθενείς στρωματοποιήθηκαν κατά τον χρόνο της τυχαιοποίησης για την επίτευξη ισορροπίας μεταξύ των ομάδων θεραπείας με βάση 3 παράγοντες:

  • Νεοδιαγνωσθείσα ή υποτροπιάζουσα αγγειίτιδα που σχετίζεται με ANCA,
  • Αγγειίτιδα που σχετίζεται με ANCA θετική για πρωτεϊνάση-3 (PR3) ή θετική για μυελοϋπεροξειδάση (ΜΡΟ),
  • Λήψη ενδοφλέβιας ριτουξιμάμπης, ενδοφλέβιας κυκλοφωσφαμίδης ή από του στόματος κυκλοφωσφαμίδης.

Οι δύο ομάδες θεραπείας ήταν καλά ισορροπημένες σχετικά με τα αρχικά δημογραφικά στοιχεία και τα χαρακτηριστικά της νόσου των ασθενών (Πίνακας 3).

Πίνακας 3: Επιλεγμένα αρχικά χαρακτηριστικά στη βασική μελέτη ADVOCATE φάσης 3 (Πληθυσμός με πρόθεση θεραπείας)

Δημογραφικό χαρακτηριστικό Αβακοπάνη (N = 166) Συγκριτικό φάρμακο (N = 164)
Ηλικία κατά τη διαλογή
Μέση (SD), έτη 61 (14,6) 61 (14,5)
Εύρος, έτη 13-83 15-88
Κατάσταση αγγειίτιδας που σχετίζεται με ANCA, n (%)
Νέα διάγνωση 115 (69,3) 114 (69,5)
Υποτροπή 51 (30,7) 50 (30,5)
Θετικότητα ANCA, n (%)
PR3 72 (43,4) 70 (42,7)
MPO 94 (56,6) 94 (57,3)
Τύπος αγγειίτιδας που σχετίζεται με ANCA, n (%)
Κοκκιωμάτωση με πολυαγγειίτιδα (GPA) 91 (54,8) 90 (54,9)
Μικροσκοπική αγγειίτιδα (MPA) 75 (45,2) 74 (45,1)
Βαθμολογία BVAS
Μέση (SD) 16,3 (5,87) 16,2 (5,69)
eGFR
Μέση (SD), ml/λεπτό/1,73 m2 50,7 (30,96) 52,9 (32,67)
Προηγούμενη χρήση γλυκοκορτικοειδών (κατά τη διάρκεια της διαλογής)
n (%) 125 (75,3) 135 (82,3)
Μέση (SD), ισοδύναμη δόση πρεδνιζόνης (mg) 907 (1.145,9) 978 (1.157,5)

ANCA = κυτταροπλασματικό αυτοαντίσωμα κατά των ουδετερόφιλων, BVAS = Βαθμολογία δραστηριότητας αγγειίτιδας Birmingham, MPO = μυελοϋπεροξειδάση, PR3 = πρωτεϊνάση-3, SD = τυπική απόκλιση

Ο στόχος της μελέτης ήταν να προσδιοριστεί εάν η αβακοπάνη θα μπορούσε να αποτελέσει αποτελεσματική θεραπεία για ασθενείς με αγγειίτιδα που σχετίζεται με ANCA, επιτρέποντας επίσης, παράλληλα, τη μείωση της χρήσης γλυκοκορτικοειδών χωρίς να διακυβευθεί η ασφάλεια ή η αποτελεσματικότητα. Ο κύριος στόχος ήταν να αξιολογηθεί η αποτελεσματικότητα των σχημάτων θεραπείας που περιγράφονται πιο πάνω στην επαγωγή και τη διατήρηση της ύφεσης σε ασθενείς με αγγειίτιδα που σχετίζεται με ANCA, με βάση τα δύο κύρια καταληκτικά σημεία:

  • το ποσοστό των ασθενών με ύφεση της νόσου που ορίζεται ως επίτευξη βαθμολογίας δραστηριότητας αγγειίτιδας Birmingham (Birmingham Vasculitis Activity Score, BVAS) 0 και μη λήψη γλυκοκορτικοειδών για τη θεραπεία της αγγειίτιδας που σχετίζεται με ANCA εντός 4 εβδομάδων πριν από την εβδομάδα 26,
  • το ποσοστό των ασθενών με διατηρούμενη ύφεση που ορίζεται ως ύφεση κατά την εβδομάδα 26 χωρίς υποτροπή μέχρι την εβδομάδα 52 και BVAS 0 και μη λήψη γλυκοκορτικοειδών για τη θεραπεία της αγγειίτιδας που σχετίζεται με ANCA εντός 4 εβδομάδων πριν από την εβδομάδα 52. Τα δύο κύρια καταληκτικά σημεία εξετάστηκαν διαδοχικά για μη κατωτερότητα και ανωτερότητα, με τη χρήση μιας διαδικασίας «θυροφύλαξης» για τη διατήρηση του ποσοστού σφάλματος τύπου I στο 0,05. Τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης καταδεικνύονται στον Πίνακα 4.

Πίνακας 4: Ύφεση κατά την εβδομάδα 26 και διατήρηση της ύφεσης κατά την εβδομάδα 52 στη βασική μελέτη ADVOCATE φάσης 3 (Πληθυσμός με πρόθεση θεραπείας)

Αβακοπάνη N=166 n (%) Συγκριτικό φάρμακο N=164 n (%) Εκτίμηση της διαφοράς της θεραπείας σε%α
Ύφεση την εβδομάδα 26 120 (72,3) 115 (70,1) 3,4
95% CI 64,8, 78,9 62,5, 77,0 −6,0, 12,8
Διατήρηση της ύφεσης την εβδομάδα 52 109 (65,7) 90 (54,9) 12,5β
95% CI 57,9, 72,8 46,9, 62,6 2,6, 22,3

CI = διάστημα εμπιστοσύνης α Υπολογίστηκαν τα αμφίπλευρα 95% CI, με προσαρμογή για τους παράγοντες στρωματοποίησης τυχαιοποίησης. β Τιμή ανωτερότητας p = 0,013 (αμφίπλευρη)

Η αποτελεσματικότητα που παρατηρήθηκε ήταν συνεπής σε όλες τις σχετικές υποομάδες, δηλαδή σε ασθενείς με νεοδιαγνωσθείσα νόσο και σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα νόσο, θετικούς για PR3 και MPO ANCA, GPA και MPA και σε άντρες και γυναίκες. Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας ανά θεραπεία υποβάθρου παρουσιάζονται στον Πίνακα 5.

Πίνακας 5: Ύφεση κατά την εβδομάδα 26 και διατήρηση της ύφεσης κατά την εβδομάδα 52 στη βασική μελέτη ADVOCATE φάσης 3 ανά θεραπεία υποβάθρου (Πληθυσμός με πρόθεση θεραπείας)

Αβακοπάνη n/N (%) Συγκριτικό φάρμακο n/N (%) Διαφορά σε%, 95% CIa
Ύφεση την εβδομάδα 26
Ασθενείς που λάμβαναν ενδοφλέβια ριτουξιμάμπη 83/107 (77,6) 81/107 (75,7) 1,9 (−9,5, 13,2)
Ασθενείς που λάμβαναν ενδοφλέβια ή από του στόματος κυκλοφωσφαμίδη 37/59 (62,7) 34/57 (59,6) 3,1 (−14,7, 20,8)
Διατήρηση της ύφεσης την εβδομάδα 52
Ασθενείς που λάμβαναν ενδοφλέβια ριτουξιμάμπη 76/107 (71,0) 60/107 (56,1) 15,0 (2,2, 27,7)
Ασθενείς που λάμβαναν ενδοφλέβια ή από του στόματος κυκλοφωσφαμίδη 33/59 (55,9) 30/57 (52,6) 3,3 (−14,8, 21,4)

α Τα αμφίπλευρα διαστήματα εμπιστοσύνης 95% (CI) υπολογίζονται για τη διαφορά των ποσοτών (αβακοπάνη μείον συγκριτικό φάρμακο) με τη χρήση της μεθόδου Wald.

Τοξικότητα γλυκοκορτικοειδών Στη βασική μελέτη ADVOCATE φάσης 3, η μέση συνολική αθροιστική ισοδύναμη δόση πρεδνιζόνης από την ημέρα 1 έως το τέλος της θεραπείας ήταν περίπου 2,3πλάσια στην ομάδα του συγκριτικού φαρμάκου έναντι της ομάδας της αβακοπάνης (3.846,9 mg έναντι 1.675,5 mg, αντίστοιχα). Από την αρχική αξιολόγηση έως την εβδομάδα 26, το 86,1% των ασθενών που χρησιμοποιούν αβακοπάνη έλαβαν γλυκοκορτικοειδή που δεν παρέχονται από τη μελέτη. Στην ομάδα του συγκριτικού φαρμάκου, η πλειονότητα των γλυκοκορτικοειδών οφειλόταν στο σχήμα πρεδνιζόνης που ορίζεται από το πρωτόκολλο.

Εικόνα 1: Μέση συνολική ημερήσια ισοδύναμη δόσης πρεδνιζόνης γλυκοκορτικοειδών (σε mg) ανά ασθενή ανά εβδομάδα της μελέτης ανά ομάδα θεραπείας στη μελέτη ADVOCATE (πληθυσμός Πρόθεσης θεραπείας)

Ο δείκτης τοξικότητας γλυκοκορτικοειδών (Glucocorticoid Toxicity Index, GTI) αξιολογεί τη νοσηρότητα που σχετίζεται με τα γλυκοκορτικοειδή και περιλαμβάνει μετρήσεις του δείκτη μάζας σώματος, της ανοχής στη γλυκόζη, των λιπιδίων, της μυοπάθειας από στεροειδή, της δερματικής τοξικότητας, της νευροψυχιατρικής τοξικότητας και της λοίμωξης. Ο υψηλότερος δείκτης GTI υποδεικνύει μεγαλύτερη τοξικότητα γλυκοκορτικοειδών. Ο GTI περιέχει την αθροιστική βαθμολογία επιδείνωσης (CWS), η οποία καταγράφει την αθροιστική τοξικότητα με την πάροδο του χρόνου και την αθροιστική βαθμολογία βελτίωσης (AIS), η οποία καταγράφει τόσο τη βελτίωση, όσο και την επιδείνωση της τοξικότητας με την πάροδο του χρόνου. Οι δύο βαθμολογίες GTI (CWS και AIS) της ομάδας της αβακοπάνης έναντι της ομάδας του συγκριτικού φαρμάκου συνοψίζονται στον Πίνακα 6. Τα μέτρα της GTI ήταν δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία στη μελέτη και δεν ελέγχονται για πολλαπλότητα.

Πίνακας 6: Αποτελέσματα δείκτη τοξικότητας γλυκοκορτικοειδών στη βασική μελέτη ADVOCATE φάσης 3 (Πληθυσμός με πρόθεση θεραπείας)

Αβακοπάνη N = 166 Συγκριτικό φάρμακο N = 164 Διαφορά μεταξύ των ομάδων, 95% CI
Αθροιστική βαθμολογία επιδείνωσης (CWS)
Εβδομάδα 13 (μέσος όρος ελάχιστων τετραγώνων) 25,7 39,7 −11,0 (−19,7, −2,2)
Εβδομάδα 26 (μέσος όρος ελάχιστων τετραγώνων) 36,6 56,6 −16,8 (−25,6, −8,0)
Αθροιστική βαθμολογία βελτίωσης (AIS)
Εβδομάδα 13 (μέσος όρος ελάχιστων τετραγώνων) 9,9 23,2 −13,3 (−22,2, −4,4)
Εβδομάδα 26 (μέσος όρος ελάχιστων τετραγώνων) 11,2 23,4 −12,1 (−21,1, −3,2)

Παιδιατρικός πληθυσμός Συνολικά 3 έφηβοι αξιολογήθηκαν στη βασική μελέτη ADVOCATE φάσης 3, δύο στην ομάδα της αβακοπάνης και ένας στην ομάδα του συγκριτικού φαρμάκου. Ένας έφηβος στην ομάδα της αβακοπάνης διέκοψε τη θεραπεία λόγω της επιδεινούμενης νεφρικής αγγειίτιδας. Ο δεύτερος έφηβος ασθενής που έλαβε αβακοπάνη ολοκλήρωσε τη θεραπεία, πέτυχε ύφεση κατά την εβδομάδα 26 και διατήρησε την ύφεση την εβδομάδα 52. Ο έφηβος στην ομάδα του συγκριτικού φαρμάκου διέκοψε τη θεραπεία λόγω μη συμμόρφωσης με την αντισύλληψη. Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με την αβακοπάνη σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού για τη θεραπεία της αγγειίτιδας που σχετίζεται με ANCA (βλέπε (βλ. Δοσολογία) για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Φαρμακοκινητική

Απορρόφηση

Κατά τη χορήγηση χωρίς φαγητό, η μέγιστη συγκέντρωση της αβακοπάνης στο πλάσμα (Cmax) παρουσιάζεται σε διάμεσο χρόνο (tmax) περίπου 2 ωρών. Η αβακοπάνη έχει παρουσιάσει μια σχεδόν ανάλογη της δόσης αύξηση της συστηματικής έκθεσης στο εύρος δόσης από 10 έως 30 mg. Η συγχορήγηση 30 mg σε σκεύασμα καψακίου με γεύμα υψηλό σε λιπαρά, με πολλές θερμίδες αυξάνει την έκθεση στην αβακοπάνη στο πλάσμα (AUC) κατά περίπου 72% και μειώνει την tmax κατά περίπου 3 ώρες. Ωστόσο, η Cmax δεν επηρεάζεται.

Κατανομή

Η αναστρέψιμη πρόσδεση σε πρωτεΐνες στο πλάσμα (π.χ. στην αλβουμίνη και στην α1-όξινη γλυκοπρωτεΐνη) της αβακοπάνης και του μεταβολίτη M1 είναι μεγαλύτερη από 99,9%. Ο φαινομενικός όγκος κατανομής είναι υψηλός (Vz/F 3.000 - 11.000 l), υποδεικνύοντας ευρεία κατανομή της δραστικής ουσίας στους ιστούς.

Βιομετασχηματισμός

Η αβακοπάνη αποβάλλεται κυρίως μέσω του μεταβολισμού φάσης I. Μετά την από του στόματος χορήγηση ραδιοσημασμένης αβακοπάνης, το κύριο μέρος των σχετιζόμενων με τη δραστική ουσία υλικών ανακτήθηκε στα κόπρανα με τη μορφή μεταβολιτών φάσης I. Ένας κύριος μεταβολίτης (M1), ένα μονο-υδροξυλιωμένο προϊόν της αβακοπάνης, υπήρχε στο ~12% των συνολικών σχετιζόμενων με τη δραστική ουσία υλικών στο πλάσμα. Αυτός ο μεταβολίτης αποτεύλει το 30 έως 50% της έκθεσης στο μητρικό φάρμακο και έχει περίπου την ίδια δραστικότητα με την αβακοπάνη στο C5aR1. Το κυτόχρωμα P450 (CYP) 3A4 είναι το κύριο ένζυμο που είναι υπεύθυνο για την κάθαρση της αβακοπάνης και για τον σχηματισμό και την κάθαρση του μεταβολίτη M1. Η κλινική αλληλεπίδραση της αβακοπάνης με το ευαίσθητο υπόστρωμα του CYP3A4 σιμβαστατίνη περιγράφεται στην (βλ. Αλληλεπιδράσεις). Η αβακοπάνη είναι ασθενής αναστολέας του CYP2C9, όπως υποδεικνύεται από μια μέτρια αύξηση της AUC της δραστικής ουσίας-ανιχνευτή σελεκοξίμπης (1,15-πλάσια). In vitro η αβακοπάνη δεν είναι αναστολέας άλλων ενζύμων CYP και δεν είναι επαγωγέας ενζύμων CYP. Η αβακοπάνη κατέδειξε αμελητέα έως ασθενή αναστολή των κοινών μεταφορέων in vitro. Συνεπώς, κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις δεν είναι πιθανές όταν η αβακοπάνη συγχορηγείται με ουσίες που είναι υποστρώματα ή αναστολείς αυτών των μεταφορέων.

Αποβολή

Με βάση τη φαρμακοκινητική πληθυσμιακή ανάλυση, η συνολική φαινομενική κάθαρση από τον οργανισμό (CL/F) της αβακοπάνης είναι 16,3 l/h (95% CI: 13,1 - 21,1 l/h). Ο διάμεσος τελικός χρόνος ημίσειας ζωής είναι 510 ώρες (21 ημέρες) με βάση τη φαρμακοκινητική πληθυσμιακή ανάλυση. Όταν η αβακοπάνη διακόπτεται μετά την επίτευξη σταθερής κατάστασης, η υπολειπόμενη συγκέντρωση της αβακοπάνης στο πλάσμα προβλέπεται να μειωθεί στο ~20%, <10% και <5% της μέγιστης συγκέντρωσης σε σταθερή κατάσταση περίπου 4 εβδομάδες, 7 εβδομάδες και 10 εβδομάδες, αντίστοιχα, μετά την τελευταία δόση. Μετά τη χορήγηση ραδιοσημασμένης αβακοπάνης από του στόματος, περίπου το 77% και το 10% της ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα κόπρανα και στα ούρα, αντίστοιχα και 7% και <0,1% της ραδιενεργής δόσης ανακτήθηκε ως αμετάβλητη αβακοπάνη στα κόπρανα και στα ούρα, αντίστοιχα. Αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι η κύρια οδός της κάθαρσης της αβακοπάνης είναι ο μεταβολισμός, ακολουθούμενος από τη χολική απέκκριση των μεταβολιτών στα κόπρανα και ότι η άμεση απέκκριση της αβακοπάνης στα ούρα ή στα κόπρανα μέσω της χολής είναι αμελητέα.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι Η φαρμακοκινητική πληθυσμιακή ανάλυση δεν διαπίστωσε καμία σημαντική επίδραση της ηλικίας (μεταξύ ενηλίκων) στην έκθεση της αβακοπάνης στο πλάσμα. Ωστόσο, υπάρχουν περιορισμένα φαρμακοκινητικά δεδομένα σε ασθενείς ηλικίας άνω των 75 ετών σε κλινικές μελέτες. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης στους ηλικιωμένους ασθενείς (βλ. Δοσολογία).

Ηπατική δυσλειτουργία Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της αβακοπάνης έχουν εξεταστεί σε 16 ασθενείς με ήπια (Child-Pugh κατηγορίας Α) ή μέτρια (Child-Pugh κατηγορίας B) ηπατική δυσλειτουργία. Κατά τη σύγκριση με φυσιολογικούς μάρτυρες, δεν παρατηρήθηκε καμία φαρμακολογικά σημαντική διαφορά στην έκθεση (μέσοι λόγοι Cmax και AUC ≤ 1,3) στην αβακοπάνη ή στον κύριο μεταβολίτη M1 της. Συνεπώς, δεν είναι απαραίτητη καμία προσαρμογή της δόσης (βλ. Δοσολογία). Η αβακοπάνη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh κατηγορίας C) (βλ. Δοσολογία).

Νεφρική δυσλειτουργία Με βάση τη φαρμακοκινητική πληθυσμιακή ανάλυση, η έκθεση στο πλάσμα της αβακοπάνης είναι παρόμοια μεταξύ ασθενών με νεφρική δυσλειτουργία και υγιών συμμετεχόντων. Συνεπώς, δεν είναι απαραίτητη καμία προσαρμογή της δόσης με βάση τη νεφρική λειτουργία (βλ. Δοσολογία). Η αβακοπάνη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με αγγειίτιδα που σχετίζεται με ANCA με eGFR χαμηλότερο από 15 ml/min/1,73 m², οι οποίοι υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση και έχουν ανάγκη αιμοκάθαρσης ή ανταλλαγής πλάσματος.

Μηχανισμός δράσης
Μηχανισμός Δράσης Η αγγειίτιδα που σχετίζεται με τα αντι-ουδετεροφιλικά κυτταροπλασματικά (αυτο)αντισώματα (ANCA) (AAV) θεωρείται μια “pauci-immune” μορφή συστηματικής αγγειίτιδας μικρών αγγείων που συνοδεύεται από την παρουσία ANCA στον ορό. Το πλήρες…
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αναστολείς συμπληρώματος, κωδικός ATC: L04AJ05 ### Μηχανισμός δράσης Η αβακοπάνη είναι ένας εκλεκτικός ανταγωνιστής του ανθρώπινου υποδοχέα συμπληρώματος 5a (C5aR1 ή CD88) και αναστέλλει ανταγωνιστικά την αλληλεπίδραση…
Φαρμακοκινητική

Απορρόφηση Κατά τη χορήγηση χωρίς φαγητό, η μέγιστη συγκέντρωση της αβακοπάνης στο πλάσμα (Cmax) παρουσιάζεται σε διάμεσο χρόνο (tmax) περίπου 2 ωρών. Η αβακοπάνη έχει παρουσιάσει μια σχεδόν ανάλογη της δόσης αύξηση της συστηματικής έκθεσης στο εύρος…

Μεταβολισμός
Μεταβολισμός Το αβακοπάν μεταβολίζεται κυρίως από την CYP3A4. Ο κύριος μεταβολίτης M1 που κυκλοφορεί, μια μονο-υδροξυλιωμένη μορφή του αβακοπάν, αντιπροσωπεύει ~12% των επιπέδων του φαρμάκου στο πλάσμα και δρα ως ανταγωνιστής του C5aR με παρόμοια…
Απέκκριση
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση Σε ασθενείς με AAV που έλαβαν 30 mg αβακοπάν δύο φορές ημερησίως, το αβακοπάν είχε Cmax 349 ± 169 ng/mL και AUC0-12h 3466 ± 1921 ng*h/mL. Με αυτό το σχήμα δοσολογίας, οι σταθερές συγκεντρώσεις στο πλάσμα επιτυγχάνονται…

Παρακολούθηση Αγωγής

Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα

event_available
science

Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)

Έλεγχος Σύστημα Συχνότητα Προϋπόθεση
Αμινοτρανσφεράσες (AST/ALT) gastroenterologyΗπατική λειτουργία πριν από την έναρξη της θεραπείας —
τουλάχιστον κάθε 4 εβδομάδες για τους πρώτους 6 μήνες θεραπείας και όπως ενδείκνυται κλινικά στο εξής Μετά την έναρξη της θεραπείας
Ολική χολερυθρίνη gastroenterologyΗπατική λειτουργία πριν από την έναρξη της θεραπείας —
τουλάχιστον κάθε 4 εβδομάδες για τους πρώτους 6 μήνες θεραπείας και όπως ενδείκνυται κλινικά στο εξής Μετά την έναρξη της θεραπείας
Λευκά αιμοσφαίρια (WBC) bloodtypeΑιματολογικός έλεγχος πριν από την έναρξη της θεραπείας —
όπως ενδείκνυται κλινικά —
stethoscope

Κλινική εξέταση & ζωτικά

Έλεγχος Σύστημα Συχνότητα Προϋπόθεση
Κλινική παρακολούθηση (γενική) stethoscopeΚλινική παρακολούθηση (γενική) σύμφωνα με τη συνήθη πρακτική Θεραπεία για αγγειίτιδα σχετιζόμενη με ANCA
checklist Συνδυάζετε πολλά φάρμακα; Δείτε το συγκεντρωτικό πρόγραμμα παρακολούθησης arrow_forward

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)
Φόρτωση...

Μονογραφίες Πηγών

Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο

science
PubChem

Φαρμακοδυναμική

expand_more

Φαρμακοδυναμική

Το αβακοπάν είναι ανταγωνιστής του υποδοχέα της συμπληρώματος 5a (C5aR) που αναστέλλει την προκαλούμενη από C5a υπερέκφραση της C11b (ιντεγκρίνη άλφα Μ) στα ουδετερόφιλα και αναστέλλει την μεσολαβούμενη από C5a ενεργοποίηση και μετανάστευση των ουδετεροφίλων. Το αβακοπάν έχει συσχετιστεί με αντιδράσεις υπερευαισθησίας, συμπεριλαμβανομένου του αγγειοοιδήματος, και ηπατοτοξικότητα, όπως αποδεικνύεται από αυξημένες ηπατικές τρανσαμινάσες. Πιθανώς λόγω της επίδρασής του στην οδό της συμπληρώματος, το αβακοπάν έχει επίσης συσχετιστεί με επανενεργοποίηση του ιού της ηπατίτιδας Β και σοβαρές λοιμώξεις, οι οποίες θα πρέπει να παρακολουθούνται όπως απαιτείται.

neurology
PubChem

Μηχανισμός δράσης

expand_more

Μηχανισμός Δράσης

Η αγγειίτιδα που σχετίζεται με τα αντι-ουδετεροφιλικά κυτταροπλασματικά (αυτο)αντισώματα (ANCA) (AAV) θεωρείται μια “pauci-immune” μορφή συστηματικής αγγειίτιδας μικρών αγγείων που συνοδεύεται από την παρουσία ANCA στον ορό. Το πλήρες φάσμα της AAV περιλαμβάνει κοκκιωμάτωση με πολυαγγειίτιδα (GPA), μικροσκοπική πολυαγγειίτιδα (MPA), ηωσινοφιλική κοκκιωμάτωση με πολυαγγειίτιδα (EGPA) και AAV που προκαλείται από φάρμακα. Η AAV μπορεί να σχετίζεται με νεκρωτική και ημισεληνοειδή σπειραματονεφρίτιδα (NCGN). Από τα διάφορα γνωστά ANCA, τα κύρια αντιγόνα είναι η μυελοϋπεροξειδάση (MPO) και η πρωτεϊνάση 3 (PR3/μυελοβλαστίνη). Η παθοφυσιολογία που οδηγεί στην AAV είναι πολύπλοκη, αν και έχει προταθεί ένα λειτουργικό μοντέλο. Μια αρχική εκλυτική αιτία, όπως η λοίμωξη, προκαλεί διαφοροποίηση των naive T κυττάρων σε TH17 βοηθητικά T κύτταρα που προκαλούν την απελευθέρωση προ-φλεγμονωδών κυτοκινών (π.χ., TNF-α και IL-1β) από τα μακροφάγα, τα οποία προετοιμάζουν τα ουδετερόφιλα. Ταυτόχρονα, η αναφυλατοξίνη C5a παράγεται μέσω της ενεργοποίησης της εναλλακτικής οδού της συμπληρώματος, η οποία επίσης προετοιμάζει τα ουδετερόφιλα μέσω της σύνδεσης στον υποδοχέα C5a (C5aR; CD88). Τα προετοιμασμένα ουδετερόφιλα υφίστανται φυσιολογικές αλλαγές, συμπεριλαμβανομένης της αύξησης της έκφρασης των αντιγόνων ANCA στην επιφάνειά τους. Τα κυκλοφορούντα ANCA συνδέονται με τα εκφρασμένα αντιγόνα ANCA στην επιφάνεια των ουδετεροφίλων· ταυτόχρονα, η περιοχή Fc αυτών των ANCA αναγνωρίζεται από Fcγ υποδοχείς σε άλλα ουδετερόφιλα, οδηγώντας σε υπερβολική ενεργοποίηση των ουδετεροφίλων. Τα ενεργοποιημένα ουδετερόφιλα σχηματίζουν NETs (παγίδες εξωκυτταρικού χώρου ουδετεροφίλων), οι οποίες προκαλούν βλάβη στους ιστούς και αγγειίτιδα. Η MPO/PR3 στα NETs προκαλεί περαιτέρω παραγωγή ANCA μέσω της ενεργοποίησης Β κυττάρων με διαμεσολάβηση δενδριτικών κυττάρων και CD4+ T κυττάρων, επιδεινώνοντας περαιτέρω την κατάσταση. Ένας ρόλος της συμπληρώματος δεν είχε αρχικά θεωρηθεί στην AAV λόγω έλλειψης υπερβολικής εναπόθεσης συμπληρώματος ή ανοσοσφαιρινών στις βλάβες της AAV. Ωστόσο, εκτεταμένες μοριακές μελέτες επιβεβαίωσαν σημαντικό ρόλο της εναλλακτικής οδού της συμπληρώματος, δρώντας μέσω C3 και C5, στην παθογένεια της AAV. Το θραύσμα C5a, που παράγεται από τη διάσπαση C5, μπορεί να συνδεθεί τόσο στον C5aR όσο και στον C5a-like υποδοχέα (C5L2) στην επιφάνεια των ουδετεροφίλων· η σύνδεση στον C5aR σχετίζεται με την AAV, ενώ η σύνδεση στον C5L2 έχει προστατευτική δράση. Καθώς η εναλλακτική οδός της συμπληρώματος είναι αυτοσυντηρούμενη απουσία απορρύθμισης από ειδικές πρωτεΐνες, είναι πιθανότατα σημαντικός οδηγός της AAV. Επιπλέον, τα ουδετερόφιλα που ενεργοποιούνται από C5a απελευθερώνουν δραστικά είδη οξυγόνου, προπερδίνη και άλλα μόρια που διεγείρουν την οδό της συμπληρώματος, οδηγώντας στην παραγωγή περισσότερης C5a σε έναν φαύλο κύκλο. Το αβακοπάν (CCX168) είναι ένας ειδικός αλλοστερικός ανταγωνιστής του υποδοχέα C5aR που αναστέλλει την μεσολαβούμενη από C5a ενεργοποίηση των ουδετεροφίλων τόσο in vitro όσο και in vivo. Αναστέλλοντας τον άξονα C5a/C5aR, το αβακοπάν αναμένεται να έχει ελάχιστες επιδράσεις στον σχηματισμό του συμπλέγματος επίθεσης της μεμβράνης (που περιλαμβάνει C5b) και, ως εκ τούτου, μικρή επίδραση στην έμφυτη ανοσολογική απόκριση στους θεραπευόμενους ασθενείς.

biotech
PubChem

Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση

expand_more

Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση

Σε ασθενείς με AAV που έλαβαν 30 mg αβακοπάν δύο φορές ημερησίως, το αβακοπάν είχε Cmax 349 ± 169 ng/mL και AUC0-12h 3466 ± 1921 ng*h/mL. Με αυτό το σχήμα δοσολογίας, οι σταθερές συγκεντρώσεις στο πλάσμα επιτυγχάνονται εντός 13 εβδομάδων με περίπου 4-πλάσια συσσώρευση.

Η συνχορήγηση 30 mg με γεύμα πλούσιο σε λιπαρά αύξησε την Cmax κατά ~8%, την AUC κατά ~72%, και καθυστέρησε την Tmax κατά τέσσερις ώρες (από δύο ώρες).

Το αβακοπάν αποβάλλεται κυρίως με τα κόπρανα, με μικρότερες ποσότητες στα ούρα. Μετά από από του στόματος χορήγηση του ραδιοσημασμένου φαρμάκου, περίπου το 77% (7% ως αμετάβλητο αβακοπάν) ανακτήθηκε στα κόπρανα, ενώ το 10% (<0.1% αμετάβλητο) ανακτήθηκε στα ούρα.

Το αβακοπάν έχει φαινομενικό όγκο κατανομής 345 L.

Το αβακοπάν έχει εκτιμώμενη συνολική φαινομενική κάθαρση σώματος (CL/F) 16.3 L/h.

water_drop
PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

expand_more

Σύνδεση με Πρωτεΐνες

Το αβακοπάν και ο μεταβολίτης του M1 δεσμεύονται περισσότερο από 99.9% στις πρωτεΐνες του πλάσματος.

hub
PubChem

Μεταβολισμός

expand_more

Μεταβολισμός

Το αβακοπάν μεταβολίζεται κυρίως από την CYP3A4. Ο κύριος μεταβολίτης M1 που κυκλοφορεί, μια μονο-υδροξυλιωμένη μορφή του αβακοπάν, αντιπροσωπεύει ~12% των επιπέδων του φαρμάκου στο πλάσμα και δρα ως ανταγωνιστής του C5aR με παρόμοια αποτελεσματικότητα με το ίδιο το αβακοπάν.

hourglass
PubChem

Ημίσεια ζωή

expand_more

Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής

Μία εφάπαξ δόση 30 mg αβακοπάν χορηγούμενη με τροφή σε υγιείς εθελοντές οδήγησε σε μέσους χρόνους ημίσειας ζωής αποβολής 97.6 και 55.6 ώρες για το αβακοπάν και τον μεταβολίτη του M1, αντίστοιχα.

fact_check
PubChem

FDA classification

expand_more

Φαρμακολογική Ταξινόμηση FDA

O880NM097T

AVACOPAN

Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Ανταγωνιστής Υποδοχέα Συμπληρώματος 5a

Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Ανταγωνιστές Υποδοχέα Συμπληρώματος 5a

Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Κυτοχρώματος P450 3A4

Το αβακοπάν είναι ένας Ανταγωνιστής Υποδοχέα Συμπληρώματος 5a. Ο μηχανισμός δράσης του αβακοπάν είναι ως Ανταγωνιστής Υποδοχέα Συμπληρώματος 5a και Αναστολέας του Κυτοχρώματος P450 3A4.

AVACOPAN

Ανταγωνιστής Υποδοχέα Συμπληρώματος 5a [EPC]; Ανταγωνιστές Υποδοχέα Συμπληρώματος 5a [MoA]; Αναστολείς Κυτοχρώματος P450 3A4 [MoA]

query_stats Κρίσιμα Στοιχεία

Ημίσεια ζωή

97.6 ώρες
PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

>99.9%
PubChem

Απέκκριση

Κόπρανα
PubChem

Καθαρίζει (~5×t½)

≈ 2550 ημέρες
Εργαλείο washout arrow_forward
science
Εργαλεία & Οδηγίες Όλα →
Αξονική Σπονδυλαρθρίτιδα Κατευθυντήριες Οδηγίες Υπ. Υγείας 2024 / EULAR Ελκώδης Κολίτιδα Κατευθυντήριες Οδηγίες Υπ. Υγείας 2024 Ελκώδης Κολίτιδα — Διαδραστικό Εργαλείο Εργαλείο Ψωριασικής Αρθρίτιδας Πρωτόκολλο 2024 Νόσος Crohn Κατευθυντήριες Οδηγίες Υπ. Υγείας 2024

Επιστημονικό Προφίλ

expand_more
CID
49841217
Μοριακός τύπος
C33H35F4N3O2
Μοριακό βάρος
581.6
IUPAC
(2R,3S)-2-[4-(cyclopentylamino)phenyl]-1-(2-fluoro-6-methylbenzoyl)-N-[4-methyl-3-(trifluoromethyl)phenyl]piperidine-3-carboxamide
InChIKey
PUKBOVABABRILL-YZNIXAGQSA-N