ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ L04AX07 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

DIMETHYL FUMARATE

Φουμαρικός διμεθυλεστέρας

**Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία**: Ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες, άλλοι ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες, κωδικός ATC: L04AX07 ### Μηχανισμός δράσης Ο μηχανισμός με τον οποίο ο φουμαρικός διμεθυλεστέρας ασκεί τις θεραπευτικές του δράσεις στην πολλαπλή σκλήρυνση δεν είναι πλήρως …

Εμπορικά Ονόματα

SKILARENCE TECFIDERA

Ενδείξεις

Εγκεκριμένες ενδείξεις από το SPC, ομαδοποιημένες κατά ICD-10

clinical_notes

G35 Πολλαπλή σκλήρυνση

Περιλαμβάνει (όροι από SPC): Υποτροπιάζουσα διαλείπουσα πολλαπλή σκλήρυνση

search Αναζήτηση φαρμάκων ανά ένδειξη arrow_forward

Πληροφορίες Συνταγογράφησης

Επιμελημένα δεδομένα από το SPC

SPCαναθ. 06/2024

medication

Δοσολογία

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Οδός:
Χορήγηση:
Δόση έναρξης:
Τιτλοποίηση:

Ενήλικες

Δόση240 mg δύο φορές την ημέρα
Παιδιατρικοί ασθενείς (≥13 ετών)

Δόση240 mg δύο φορές την ημέρα

Ίδια δοσολογία με ενήλικες.
Παιδιατρικοί ασθενείς (10-12 ετών)

Περιορισμένα δεδομένα, δεν μπορεί να γίνει σύσταση για τη δοσολογία.
Παιδιατρικοί ασθενείς (<10 ετών)

Δεν έχουν τεκμηριωθεί ασφάλεια και αποτελεσματικότητα. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Ηλικιωμένοι

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. Απαιτείται προσοχή σε σοβαρή δυσλειτουργία.
Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. Απαιτείται προσοχή σε σοβαρή δυσλειτουργία.

block

Αντενδείξεις

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα (βλ. παράγραφο 6.1)
Υποψία προϊούσας πολυεστιακής λευκοεγκεφαλοπάθειας (PML) ή επιβεβαιωμένη PML

warning

Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Νεφρική λειτουργία

Συνιστάται αξιολόγηση της νεφρικής λειτουργίας. Έχουν παρατηρηθεί αλλαγές στις νεφρικές εργαστηριακές εξετάσεις.
Ηπατική λειτουργία

Συνιστάται αξιολόγηση των αμινοτρανσφερασών στον ορό (ALT, AST) και των επιπέδων ολικής χολερυθρίνης. Φαρμακογενής ηπατική βλάβη μπορεί να προκληθεί.
Λεμφοπενία
προσοχή

ΠληθυσμόςΑσθενείς με προϋπάρχοντες χαμηλούς αριθμούς λεμφοκυττάρων

Απαιτείται προσοχή κατά τη θεραπεία.
Λεμφοπενία
αντένδειξη

ΠληθυσμόςΑσθενείς με σοβαρή λεμφοπενία (αριθμός λεμφοκυττάρων < 0,5 × 10^9/l)

Η θεραπεία δεν θα πρέπει να ξεκινά.
Λεμφοπενία
σοβαρή

ΠληθυσμόςΑσθενείς με παρατεταμένη σοβαρή λεμφοπενία (αριθμός λεμφοκυττάρων < 0,5 × 10^9/l) για > 6 μήνες

Η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται.
Λεμφοπενία

ΠληθυσμόςΑσθενείς με μέτριες μειώσεις λεμφοκυττάρων (≥ 0,5 × 10^9/l έως < 0,8 × 10^9/l) για > 6 μήνες

Η σχέση κινδύνου-οφέλους θα πρέπει να επαναξιολογηθεί.
PML (Προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια)
σοβαρή

Αναφερθείσα PML. PML σχετίζεται με λεμφοπενία. Αξιολόγηση συμπτωμάτων για διάκριση από ΠΣ. Αναστολή θεραπείας με Φουμαρικός διμεθυλεστέρας και διαγνωστικές αξιολογήσεις (JCV DNA στο ΕΝΥ) σε υποψία PML.
PML (Προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια)
αντένδειξη

ΠληθυσμόςΑσθενείς με επιβεβαιωμένη PML

Το Φουμαρικός διμεθυλεστέρας πρέπει να διακοπεί οριστικά.
Μετάβαση από άλλες ανοσοκατασταλτικές/ανοσοτροποποιητικές θεραπείες

Ο χρόνος ημίσειας ζωής και ο τρόπος δράσης της άλλης θεραπείας πρέπει να λαμβάνονται υπόψη για αποφυγή προσθετικής ανοσολογικής επίδρασης.
Σοβαρή νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία
προσοχή

ΠληθυσμόςΑσθενείς με σοβαρή νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία

Απαιτείται προσοχή κατά τη θεραπεία.
Σοβαρή ενεργή νόσος του γαστρεντερικού
προσοχή

ΠληθυσμόςΑσθενείς με σοβαρή ενεργή νόσο του γαστρεντερικού

Απαιτείται προσοχή κατά τη θεραπεία.
Μη ανεκτή ερυθρίαση

Ένας βραχύς κύκλος θεραπείας με 75 mg ακετυλοσαλικυλικού οξέος χωρίς εντερική επικάλυψη μπορεί να είναι επωφελής.
Σοβαρές αντιδράσεις ερυθρίασης
σοβαρή

Οι ιατροί και οι ασθενείς θα πρέπει να είναι σε εγρήγορση σχετικά με το ενδεχόμενο εμφάνισης σοβαρών αντιδράσεων ερυθρίασης.
Αναφυλαξία/αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις
σοβαρή

Διακοπή Φουμαρικός διμεθυλεστέρας και άμεση ιατρική φροντίδα εάν εμφανιστούν σημεία/συμπτώματα. Η θεραπεία δεν θα πρέπει να ξεκινά εκ νέου.
Σοβαρή λοίμωξη
σοβαρή

ΠληθυσμόςΑσθενείς με σοβαρή λοίμωξη

Εξετάζεται το ενδεχόμενο αναστολής της θεραπείας. Επαναξιολόγηση οφέλους/κινδύνου πριν την επανέναρξη.
Λοιμώξεις
αντένδειξη

ΠληθυσμόςΑσθενείς με σοβαρές λοιμώξεις

Δεν θα πρέπει να ξεκινούν θεραπεία με Φουμαρικός διμεθυλεστέρας μέχρι την υποχώρηση της λοίμωξης.
Έρπητας ζωστήρας

Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα έρπητα ζωστήρα, ειδικά με συνυπάρχουσα λεμφοπενία. Χορήγηση κατάλληλης θεραπείας.
Σοβαρές λοιμώξεις (περιλαμβανομένου έρπητα ζωστήρα)
σοβαρή

Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο προσωρινής διακοπής της θεραπείας σε ασθενείς με σοβαρές λοιμώξεις μέχρι την υποχώρηση της λοίμωξης.
Έναρξη της θεραπείας

Η θεραπεία θα πρέπει να ξεκινά σταδιακά για μείωση ερυθρίασης και γαστρεντερικών ανεπιθύμητων ενεργειών.
Σύνδρομο Fanconi
σοβαρή

Έγκαιρη διάγνωση και διακοπή της θεραπείας για πρόληψη νεφρικής δυσλειτουργίας και οστεομαλάκυνσης. Σε ασαφή συμπτώματα, εξέταση συνδρόμου Fanconi και διενέργεια κατάλληλων εξετάσεων.

swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Αντινεοπλασματικές ή ανοσοκατασταλτικές θεραπείες
προσοχή

Δεν έχουν μελετηθεί σε συνδυασμό.

ΣύστασηΑπαιτείται προσοχή κατά την ταυτόχρονη χορήγηση.
Ζώντα εξασθενημένα εμβόλια
αντένδειξη

Αυξημένος κίνδυνος κλινικής λοίμωξης.

ΣύστασηΔεν θα πρέπει να χορηγούνται, εκτός εξαιρετικών περιπτώσεων όπου ο δυνητικός κίνδυνος αντισταθμίζεται.
Άλλα παράγωγα του φουμαρικού οξέος (τοπικά ή συστηματικά)
αντένδειξη

Θα πρέπει να αποφεύγεται η ταυτόχρονη χρήση.

ΣύστασηΘα πρέπει να αποφεύγεται η ταυτόχρονη χρήση.
Ενδομυϊκή ιντερφερόνη βήτα-1α
παρακολούθηση

Δεν μεταβάλλει το φαρμακοκινητικό προφίλ του φουμαρικού διμεθυλεστέρα.
Οξική γλατιραμέρη
παρακολούθηση

Δεν μεταβάλλει το φαρμακοκινητικό προφίλ του φουμαρικού διμεθυλεστέρα.
Ακετυλοσαλικυλικό οξύ (325 mg ή ισοδύναμο) χωρίς εντερική επικάλυψη
προσοχή

Δεν μεταβάλλει το φαρμακοκινητικό προφίλ του Φουμαρικός διμεθυλεστέρας. Πιθανοί κίνδυνοι σχετιζόμενοι με το ακετυλοσαλικυλικό οξύ.

ΣύστασηΝα ληφθούν υπόψη οι πιθανοί κίνδυνοι του ακετυλοσαλικυλικού οξέος πριν τη συγχορήγηση. Η μακροχρόνια χρήση (>4 εβδομάδες) δεν έχει μελετηθεί.
Νεφροτοξικά φαρμακευτικά προϊόντα (όπως αμινογλυκοσίδες, διουρητικά, ΜΣΑΦ, λίθιο)
προσοχή

Ενδέχεται να αυξήσουν τις νεφρικές ανεπιθύμητες ενέργειες (π.χ. πρωτεϊνουρία).
Μεγάλες ποσότητες ισχυρών αλκοολούχων ποτών (>30% κατ’ όγκο)
προσοχή

Ενδέχεται να οδηγήσουν σε αυξημένη συχνότητα γαστρεντερικών ανεπιθύμητων ενεργειών.

ΣύστασηΝα αποφεύγεται για μία ώρα από τη λήψη του Φουμαρικός διμεθυλεστέρας.
Αντισυλληπτικά από του στόματος
παρακολούθηση

Δεν προκαλεί σχετική μεταβολή στην έκθεση σε αντισυλληπτικά από του στόματος.

sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Αγγειακές

Ερυθρίαση
Εξάψεις
Υπόταση

Γαστρεντερικό

Διάρροια
Ναυτία
Άλγος άνω κοιλιακής χώρας
Κοιλιακό άλγος
Έμετος
Δυσπεψία
Γαστρίτιδα
Διαταραχή γαστρεντερικού

Λοιμώξεις

Γαστρεντερίτιδα
Έρπης ζωστήρας

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις

Προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάτεια (PML)

Αίμα

Λεμφοπενία
Λευκοπενία
Θρομβοπενία
Μειωμένος αριθμός λευκοκυττάρων

Ανοσοποιητικό

Υπερευαισθησία
Αναφυλαξία

Αναπνευστικό

Δύσπνοια
Υποξία
Ρινόρροια

Δέρμα

Αγγειοοίδημα
Κνησμός
Εξάνθημα
Ερύθημα
Αλωπεκία

Νευρικό

Αίσθηση καύσου

Διαταραχές του νευρικού συστήματος

Κεφαλαλγία (σε παιδιατρικούς ασθενείς)

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου

Άλγος στοματοφάρυγγα (σε παιδιατρικούς ασθενείς)
Βήχας (σε παιδιατρικούς ασθενείς)

Εργαστηριακές

Αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση
Αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης
Κετόνες στα ούρα
Θετική λευκωματίνη ούρων

Ήπαρ

Φαρμακογενής ηπατική βλάβη

Νεφρά/Ουροποιητικό

Πρωτεϊνουρία

Γενικές

Αίσθηση θερμού

Διαταραχές του γεννητικού συστήματος και του μαστού

Δυσμηνόρροια (σε παιδιατρικούς ασθενείς)

Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more

Άλγος άνω κοιλιακής χώρας

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Διάρροια

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Δυσμηνόρροια (σε παιδιατρικούς ασθενείς)

Διαταραχές του γεννητικού συστήματος και του μαστού

Πολύ συχνές
Εξάνθημα

Δέρμα

Πολύ συχνές
Ερυθρίαση

Αγγειακές

Πολύ συχνές
Θετική λευκωματίνη ούρων

Εργαστηριακές

Πολύ συχνές
Κετόνες στα ούρα

Εργαστηριακές

Πολύ συχνές
Κεφαλαλγία (σε παιδιατρικούς ασθενείς)

Διαταραχές του νευρικού συστήματος

Πολύ συχνές
Κνησμός

Δέρμα

Πολύ συχνές
Ναυτία

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Άλγος στοματοφάρυγγα (σε παιδιατρικούς ασθενείς)

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου

Συχνές
Έμετος

Γαστρεντερικό

Συχνές
Αίσθηση θερμού

Γενικές

Συχνές
Αίσθηση καύσου

Νευρικό

Συχνές
Αλωπεκία

Δέρμα

Συχνές
Αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης

Εργαστηριακές

Συχνές
Αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση

Εργαστηριακές

Συχνές
Βήχας (σε παιδιατρικούς ασθενείς)

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου

Συχνές
Γαστρίτιδα

Γαστρεντερικό

Συχνές
Γαστρεντερίτιδα

Λοιμώξεις

Συχνές
Διαταραχή γαστρεντερικού

Γαστρεντερικό

Συχνές
Δυσπεψία

Γαστρεντερικό

Συχνές
Εξάψεις

Αγγειακές

Συχνές
Ερύθημα

Δέρμα

Συχνές
Κοιλιακό άλγος

Γαστρεντερικό

Συχνές
Λεμφοπενία

Αίμα

Συχνές
Λευκοπενία

Αίμα

Συχνές
Μειωμένος αριθμός λευκοκυττάρων

Αίμα

Συχνές
Πρωτεϊνουρία

Νεφρά/Ουροποιητικό

Συχνές
Θρομβοπενία

Αίμα

Όχι συχνές
Υπερευαισθησία

Ανοσοποιητικό

Όχι συχνές
Φαρμακογενής ηπατική βλάβη

Ήπαρ

Σπάνιες
Έρπης ζωστήρας

Λοιμώξεις

Μη γνωστές
Αγγειοοίδημα

Δέρμα

Μη γνωστές
Αναφυλαξία

Ανοσοποιητικό

Μη γνωστές
Δύσπνοια

Αναπνευστικό

Μη γνωστές
Προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια

Λοιμώξεις

Μη γνωστές
Ρινόρροια

Αναπνευστικό

Μη γνωστές
Υποξία

Αναπνευστικό

Μη γνωστές
Υπόταση

Αγγειακές

Μη γνωστές

pregnant_woman

Κύηση / Γαλουχία

ΠΧΠ (SPC)

Επίπεδο κινδύνου: Αποφεύγεται expand_more

Κύηση
Αποφεύγεται

Υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα από σχετικά περιορισμένο αριθμό εγκύων γυναικών (περιπτώσεις έκβασης κύησης μεταξύ 300-1.000), με βάση ένα μητρώο κυήσεων και τις αυθόρμητες αναφορές μετά την κυκλοφορία του προϊόντος στην αγορά. Στο μητρώο κυήσεων του Φουμαρικός διμεθυλεστέρας, καταγράφηκαν 289 προοπτικά συλλεχθείσες εκβάσεις κύησης σε ασθενείς με πολλαπλή σκλήρυνση που είχαν εκτεθεί στον φουμαρικό διμεθυλεστέρα. Η διάμεση διάρκεια της έκθεσης στον φουμαρικό διμεθυλεστέρα ήταν 4,6 εβδομάδες κύησης με περιορισμένη έκθεση μετά την έκτη εβδομάδα κύησης (44 εκβάσεις κύησης). Η έκθεση στον φουμαρικό διμεθυλεστέρα κατά τη διάρκεια τόσο πρώιμων σταδίων της κύησης καταδεικνύει τη μη ύπαρξη συγγενών δυσπλασιών ή τοξικότητας στο έμβρυο/νεογνό σε σύγκριση με τον γενικό πληθυσμό. Ο κίνδυνος της πιο μακροχρόνιας έκθεσης στον φουμαρικό διμεθυλεστέρα ή της έκθεσης σε πιο όψιμα στάδια της κύησης δεν είναι γνωστός. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Ως προληπτικό μέτρο, είναι προτιμητέο να αποφεύγεται η χρήση του Φουμαρικός διμεθυλεστέρας κατά τη διάρκεια της κύησης. Το Φουμαρικός διμεθυλεστέρας θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης μόνο εάν απαιτείται σαφώς και εάν το πιθανό όφελος δικαιολογεί τον πιθανό κίνδυνο για το έμβρυο.
Γαλουχία
Αποφεύγεται

Δεν είναι γνωστό εάν ο φουμαρικός διμεθυλεστέρας ή οι μεταβολίτες του απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος στα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί. Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί η θεραπεία με το Φουμαρικός διμεθυλεστέρας, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα.
Γονιμότητα
Άγνωστο

Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τις επιδράσεις του φουμαρικού διμεθυλεστέρα στην ανθρώπινη γονιμότητα. Δεδομένα από προκλινικές μελέτες δεν υποδεικνύουν ότι ο φουμαρικός διμεθυλεστέρας μπορεί να σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο μείωσης της γονιμότητας (βλ. Προκλινικά δεδομένα).

e911_emergency

Υπερδοσολογία

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Αντιμετώπιση

Συμπτωματική υποστηρικτική αγωγή, όπως ενδείκνυται κλινικά.

ΑιμοκάθαρσηΌχι

directions_car

Επίδραση στην οδήγηση

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Επηρεάζει την οδήγησηΑμελητέα

Το Φουμαρικός διμεθυλεστέρας δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

science

Έκδοχα

ΠΧΠ (SPC) §2 & §6.1

expand_more

Περιεχόμενο καψακίου (μικροδισκία με εντερική επικάλυψη)

Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη

Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη

Τάλκης

Κολλοειδές άνυδρο οξείδιο του πυριτίου

Στεατικό μαγνήσιο

Κιτρικός τριαιθυλεστέρας

Συμπολυμερές μεθακρυλικού οξέος - μεθακρυλικού μεθυλεστέρα (1:1)

Συμπολυμερές μεθακρυλικού οξέος - ακρυλικού αιθυλεστέρα (1:1), σε διασπορά 30%

Σιμεθικόνη

Λαουρυλοθειικό νάτριο

Πολυσορβικό 80

Περίβλημα του καψακίου

Ζελατίνη

Διοξείδιο τιτανίου (E171)

Λαμπρό Κυανό FCF (E133)

Κίτρινο οξείδιο σιδήρου (E172)

Εκτύπωση καψακίου (μαύρο μελάνι)

Κόμμεα λάκκας

Υδροξείδιο του καλίου

Μέλαν οξείδιο σιδήρου (E172)

biotech

Φαρμακολογία

Φαρμακοδυναμική & Φαρμακοκινητική

expand_more

Φαρμακοδυναμική

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες, άλλοι ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες, κωδικός ATC: L04AX07

Μηχανισμός δράσης

Ο μηχανισμός με τον οποίο ο φουμαρικός διμεθυλεστέρας ασκεί τις θεραπευτικές του δράσεις στην πολλαπλή σκλήρυνση δεν είναι πλήρως κατανοητός. Οι προκλινικές μελέτες υποδεικνύουν ότι η φαρμακοδυναμική απόκριση στον φουμαρικό διμεθυλεστέρας μεσολαβείται κυρίως μέσω της ενεργοποίησης της μεταγραφικής οδού του πυρηνικού παράγοντα Nrf2 [Nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2 (Nrf2)]. Ο φουμαρικός διμεθυλεστέρας έχει αποδειχθεί ότι επηρεάζει μέσω ανιούσας ρύθμισης τα αντιοξειδωτικά γονίδια που εξαρτώνται από τον Nrf2 των ασθενών (π.χ. αφυδρογονάση NAD(P)H, κινόνη 1, [NQO1]).

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Επιδράσεις στο ανοσοποιητικό σύστημα Σε προκλινικές και κλινικές μελέτες, ο φουμαρικός διμεθυλεστέρας παρουσίασε αντιφλεγμονώδεις και ανοσοτροποποιητικές ιδιότητες. Σε προκλινικά μοντέλα, ο φουμαρικός διμεθυλεστέρας και ο φουμαρικός μονομεθυλεστέρας, ο κύριος μεταβολίτης του φουμαρικού διμεθυλεστέρα, μείωσαν σημαντικά την ενεργοποίηση των ανοσοκυττάρων και την επακόλουθη απελευθέρωση προφλεγμονωδών κυτοκινών ως ανταπόκριση στα φλεγμονώδη ερεθίσματα. Σε κλινικές μελέτες ασθενών με ψωρίαση, ο φουμαρικός διμεθυλεστέρας επηρέασε τους φαινοτύπους των λεμφοκυττάρων μέσω κατιούσας ρύθμισης των προφίλ των προφλεγμονωδών κυτοκινών (TH1, TH17) και προδιέθεσε σε παραγωγή αντιφλεγμονωδών κυτοκινών (TH2). Ο φουμαρικός διμεθυλεστέρας κατέδειξε θεραπευτική δράση σε πολλαπλά μοντέλα φλεγμονωδών και νευροφλεγμονωδών τραυματισμών. Σε μελέτες φάσης 3 σε ασθενείς με Πολλαπλή Σκλήρυνση (DEFINE, CONFIRM και ENDORSE), κατά τη θεραπεία με Φουμαρικός διμεθυλεστέρας, οι μέσοι αριθμοί λεμφοκυττάρων μειώθηκαν, κατά μέσο όρο περίπου κατά 30% από την αρχική τους τιμή, στο διάστημα του πρώτου έτους, με επακόλουθη σταθεροποίηση. Σε αυτές τις μελέτες, οι ασθενείς που διέκοψαν τη θεραπεία με αριθμό λεμφοκυττάρων κάτω από το κατώτατο φυσιολογικό όριο (LLN, 0,9 × 109/l) παρακολουθούνταν ως προς την ανάκαμψη του αριθμού λεμφοκυττάρων στο LLN.

[Σχήμα 1: Μέθοδος Kaplan-Meier, ποσοστό ασθενών με ανάκαμψη στο ≥ LLN 910 κύτταρα/mm3 (0,9 × 109/l) από την τιμή αναφοράς της ανάκαμψης (RBL)] [Πίνακας 1: Μέθοδος Kaplan-Meier, ποσοστό ασθενών που εκτιμάται ότι έφτασαν στο LLN, ήπια λεμφοπενία στην τιμή αναφοράς της ανάκαμψης (RBL), εξαιρουμένων ασθενών με παρατεταμένη σοβαρή λεμφοπενία] [Πίνακας 2: Μέθοδος Kaplan-Meier, ποσοστό ασθενών που εκτιμάται ότι έφτασαν στο LLN, μέτρια λεμφοπενία στην τιμή αναφοράς της ανάκαμψης (RBL), εξαιρουμένων ασθενών με παρατεταμένη σοβαρή λεμφοπενία] [Πίνακας 3: Μέθοδος Kaplan-Meier, ποσοστό ασθενών που εκτιμάται ότι έφτασαν στο LLN, σοβαρή λεμφοπενία στην τιμή αναφοράς της ανάκαμψης (RBL), εξαιρουμένων ασθενών με παρατεταμένη σοβαρή λεμφοπενία]

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Πραγματοποιήθηκαν δύο τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές μελέτες, διάρκειας 2 ετών, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο (DEFINE με 1.234 ασθενείς και CONFIRM με 1.417 ασθενείς) σε ασθενείς με ΥΔΠΣ. Σε αυτές τις μελέτες δεν συμπεριλήφθηκαν ασθενείς με προϊούσες μορφές πολλαπλής σκλήρυνσης. Η αποτελεσματικότητα (βλ. Πίνακα 4) και η ασφάλεια καταδείχθηκαν σε ασθενείς με βαθμολογίες στην διευρυμένη κλίμακα κατάστασης αναπηρίας (expanded disability status scale, EDSS) που κυμαίνονταν από 0 έως και 5, οι οποίοι είχαν παρουσιάσει τουλάχιστον 1 υποτροπή κατά τη διάρκεια του έτους πριν από την τυχαιοποίηση ή στις 6 εβδομάδες πριν από την τυχαιοποίηση είχαν MRI εγκεφάλου που καταδείκνυε τουλάχιστον μία Gd προσλαμβάνουσα βλάβη (Gd+). Η Μελέτη CONFIRM περιλάμβανε τυφλή αξιολόγηση (δηλαδή ο ιατρός/ο ερευνητής ο οποίος αξιολογούσε την ανταπόκριση στη θεραπεία της μελέτης δεν γνώριζε τη θεραπεία) του συγκριτικού φαρμάκου αναφοράς της οξικής γλατιραμέρης. Στη Μελέτη DEFINE, οι ασθενείς είχαν τα παρακάτω διάμεσα αρχικά χαρακτηριστικά: ηλικία 39 έτη, διάρκεια νόσου 7,0 έτη, βαθμολογία κλίμακας EDSS 2,0. Επιπλέον, 16% των ασθενών είχε βαθμολογία κλίμακας EDSS > 3,5, 28% είχε ≥ 2 υποτροπές κατά το προηγούμενο έτος και 42% είχε λάβει προηγουμένως άλλες εγκεκριμένες θεραπείες για την πολλαπλή σκλήρυνση. Στην κοόρτη μαγνητικής τομογραφίας, 36% των ασθενών οι οποίοι εντάχθηκαν στη μελέτη είχε κατά την αρχική αξιολόγηση βλάβες Gd+ (μέσος αριθμός βλαβών Gd+ 1,4). Στη Μελέτη CONFIRM, οι ασθενείς είχαν τα παρακάτω διάμεσα αρχικά χαρακτηριστικά: ηλικία 37 έτη, διάρκεια νόσου 6,0 έτη, βαθμολογία κλίμακας EDSS 2,5. Επιπλέον, 17% των ασθενών είχε βαθμολογία κλίμακας EDSS > 3,5, 32% είχε ≥ 2 υποτροπές κατά το προηγούμενο έτος και 30% είχε λάβει προηγουμένως άλλες εγκεκριμένες θεραπείες για την πολλαπλή σκλήρυνση. Στην κοόρτη μαγνητικής τομογραφίας, 45% των ασθενών οι οποίοι εντάχθηκαν στη μελέτη είχε κατά την αρχική αξιολόγηση βλάβες Gd+ (μέσος αριθμός βλαβών Gd+ 2,4). Σε σύγκριση με αυτούς που έλαβαν εικονικό φάρμακο, οι ασθενείς οι οποίοι έλαβαν Φουμαρικός διμεθυλεστέρας είχαν κλινικά σημαντική και στατιστικά σημαντική μείωση στο κύριο τελικό σημείο της μελέτης DEFINE, δηλαδή το ποσοστό των ασθενών οι οποίοι υποτροπίασαν στα 2 έτη, καθώς και στο κύριο τελικό σημείο της μελέτης CONFIRM, δηλαδή το ετησιοποιημένο ποσοστό υποτροπών (ARR) στα 2 έτη.

[Πίνακας 4: Κλινικά τελικά σημεία και τελικά σημεία MRI για τις μελέτες DEFINE και CONFIRM]

Σε μια ανοιχτή, μη ελεγχόμενη μελέτη επέκτασης 8 ετών (ENDORSE), εντάχθηκαν 1.736 επιλέξιμοι ασθενείς με RRMS από τις βασικές μελέτες (DEFINE και CONFIRM). Ο κύριος στόχος της μελέτης ήταν η αξιολόγηση της μακροχρόνιας ασφάλειας του Φουμαρικός διμεθυλεστέρας σε ασθενείς με RRMS. Από τους 1.736 ασθενείς, περίπου οι μισοί (909, 52%) λάμβαναν θεραπεία για 6 έτη ή περισσότερο. Οι 501 ασθενείς λάμβαναν συνεχή θεραπεία με Φουμαρικός διμεθυλεστέρας 240 mg δύο φορές την ημέρα και στις 3 μελέτες και 249 ασθενείς, που είχαν προηγουμένως λάβει εικονικό φάρμακο στις μελέτες DEFINE και CONFIRM, λάμβαναν θεραπεία με 240 mg δύο φορές την ημέρα στη μελέτη ENDORSE. Οι ασθενείς που λάμβαναν συνεχόμενη θεραπεία δύο φορές την ημέρα έλαβαν θεραπεία για έως 12 έτη. Κατά τη διάρκεια της μελέτης ENDORSE, οι περισσότεροι από τους μισούς ασθενείς που είχαν λάβει θεραπεία με Φουμαρικός διμεθυλεστέρας 240 mg δύο φορές την ημέρα δεν παρουσίασαν υποτροπή. Για τους ασθενείς υπό συνεχόμενη θεραπεία δύο φορές την ημέρα και στις 3 μελέτες, το προσαρμοσμένο ARR ήταν 0,187 (95% CI: 0,156, 0,224) στις μελέτες DEFINE και CONFIRM και 0,141 (95% CI: 0,119, 0,167) στη μελέτη ENDORSE. Για τους ασθενείς που είχαν προηγουμένως λάβει εικονικό φάρμακο, το προσαρμοσμένο ARR μειώθηκε από 0,330 (95% CI: 0,266, 0,408) στις μελέτες DEFINE και CONFIRM σε 0,149 (95% CI: 0,116, 0,190) στη μελέτη ENDORSE. Στη μελέτη ENDORSE, η πλειονότητα των ασθενών (> 75%) δεν είχαν επιβεβαιωμένη επιδείνωση αναπηρίας (μετρούμενη ως επιδείνωση αναπηρίας διατηρούμενη για 6 μήνες). Τα συγκεντρωτικά αποτελέσματα και από τις τρεις μελέτες κατέδειξαν ότι οι ασθενείς που είχαν λάβει Φουμαρικός διμεθυλεστέρας είχαν σταθερά και χαμηλά ποσοστά επιβεβαιωμένης επιδείνωσης αναπηρίας με ελαφρά αύξηση στις μέσες βαθμολογίες της κλίμακας EDSS στη μελέτη ENDORSE. Οι αξιολογήσεις της MRI (έως το έτος 6, συμπεριλαμβανομένων 752 ασθενών που είχαν στο παρελθόν συμπεριληφθεί στην κοόρτη MRI των μελετών DEFINE και CONFIRM) έδειξαν ότι η πλειονότητα των ασθενών (περίπου 90%) δεν είχαν Gd προσλαμβάνουσες βλάβες. Κατά τα 6 έτη, ο ετήσιος προσαρμοσμένος μέσος αριθμός νέων ή πρόσφατα διευρυμένων βλαβών T2 και νέων βλαβών T1 παρέμεινε χαμηλός.

Αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με υψηλή δραστηριότητα της νόσου Στις μελέτες DEFINE και CONFIRM, σε μια υποομάδα ασθενών με υψηλή δραστηριότητα της νόσου, παρατηρήθηκε σταθερή επίδραση της θεραπείας στις υποτροπές, ενώ η επίδραση στην επιδείνωση της αναπηρίας που παραμένει για 3 μήνες δεν τεκμηριώθηκε σαφώς. Λόγω του σχεδιασμού των μελετών, η υψηλή δραστηριότητα της νόσου ορίστηκε ως εξής:

Ασθενείς με 2 ή περισσότερες υποτροπές σε ένα έτος και με μία ή περισσότερες Gd προσλαμβάνουσες βλάβες, σε μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου (n = 42 στη μελέτη DEFINE, n = 51 στη μελέτη CONFIRM) ή
Ασθενείς οι οποίοι δεν παρουσίασαν ανταπόκριση σε έναν πλήρη και επαρκή κύκλο θεραπείας (τουλάχιστον ένα έτος θεραπείας) με ιντερφερόνη βήτα, παρουσίασαν τουλάχιστον 1 υποτροπή το προηγούμενο έτος ενόσω λάμβαναν θεραπεία και είχαν τουλάχιστον 9 υπέρπυκνες βλάβες T2 στη μαγνητική τομογραφία κρανίου ή τουλάχιστον 1 Gd προσλαμβάνουσα βλάβη ή οι ασθενείς είχαν αμετάβλητο ή αυξημένο ποσοστό υποτροπών στο προηγούμενο έτος, σε σύγκριση με τα προηγούμενα 2 έτη (n = 177 στη μελέτη DEFINE, n = 141 στη μελέτη CONFIRM).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Φουμαρικός διμεθυλεστέρας στην παιδιατρική ΥΔΠΣ αξιολογήθηκαν σε μια τυχαιοποιημένη, ανοιχτής επισήμανσης, ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο (ιντερφερόνη βήτα-1α) μελέτη παράλληλων ομάδων σε ασθενείς με ΥΔΠΣ ηλικίας 10 έως κάτω των 18 ετών. Εκατόν πενήντα ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν είτε φουμαρικό διμεθυλεστέρα (240 mg δύο φορές την ημέρα από του στόματος) είτε ιντερφερόνη βήτα-1α (30 μg ενδομυϊκά μία φορά την εβδομάδα) για 96 εβδομάδες. Το κύριο τελικό σημείο ήταν το ποσοστό των ασθενών χωρίς νέες ή πρόσφατα διευρυμένες υπέρπυκνες βλάβες T2 στη μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου την εβδομάδα 96. Το βασικό δευτερεύον τελικό σημείο ήταν ο αριθμός των νέων ή πρόσφατα διευρυμένων υπέρπυκνων βλαβών T2 στη μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου την εβδομάδα 96. Παρατίθενται περιγραφικά στατιστικά στοιχεία καθώς δεν είχε προσχεδιαστεί επιβεβαιωτική υπόθεση για το κύριο τελικό σημείο. Το ποσοστό των ασθενών στον πληθυσμό με πρόθεση για θεραπεία (ITT) που δεν είχε νέες ή πρόσφατα διευρυμένες βλάβες T2 στη μαγνητική τομογραφία την εβδομάδα 96 σε σχέση με τις τιμές αναφοράς ήταν 12,8% για τον φουμαρικό διμεθυλεστέρα έναντι 2,8% στην ομάδα της ιντερφερόνης βήτα-1α. Ο μέσος αριθμός νέων ή πρόσφατα διευρυμένων βλαβών T2 την εβδομάδα 96 σε σχέση με τις τιμές αναφοράς, προσαρμοσμένος για τον αριθμό αναφοράς των βλαβών T2 και την ηλικία (πληθυσμός ITT εξαιρουμένων των ασθενών χωρίς μετρήσεις μαγνητικής τομογραφίας), ήταν 12,4 για τον φουμαρικό διμεθυλεστέρα και 32,6 για την ιντερφερόνη βήτα-1α. Κατά τη διάρκεια της περιόδου της μελέτης ανοιχτής επισήμανσης 96 εβδομάδων, η πιθανότητα κλινικής υποτροπής ήταν 34% στην ομάδα του φουμαρικού διμεθυλεστέρα και 48% στην ομάδα της ιντερφερόνης βήτα-1α. Το προφίλ ασφάλειας στους παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 13 έως κάτω των 18 ετών) που έλαβαν Φουμαρικός διμεθυλεστέρας ήταν ποιοτικά συνεπές με εκείνο που είχε ήδη παρατηρηθεί σε ενήλικες ασθενείς (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Φαρμακοκινητική

Ο από του στόματος χορηγούμενος φουμαρικός διμεθυλεστέρας υφίσταται ταχεία προσυστηματική υδρόλυση από τις εστεράσες και μετατρέπεται στον κύριο μεταβολίτη του, τον φουμαρικό μονομεθυλεστέρα, ο οποίος είναι επίσης δραστικός. Ο φουμαρικός διμεθυλεστέρας δεν είναι ποσοτικά προσδιορίσιμος στο πλάσμα μετά από την από του στόματος χορήγηση του Φουμαρικός διμεθυλεστέρας. Επομένως, όλες οι φαρμακοκινητικές αναλύσεις που σχετίζονται με τον φουμαρικό διμεθυλεστέρας πραγματοποιήθηκαν με τις συγκεντρώσεις του φουμαρικού μονομεθυλεστέρα στο πλάσμα. Τα φαρμακοκινητικά δεδομένα ελήφθησαν από ασθενείς με πολλαπλή σκλήρυνση και υγιείς εθελοντές.

Απορρόφηση

Η Tmax του φουμαρικού μονομεθυλεστέρας είναι 2 έως 2,5 ώρες. Καθώς τα γαστροανθεκτικά σκληρά καψάκια Φουμαρικός διμεθυλεστέρας περιέχουν μικροδισκία, τα οποία προστατεύονται από εντερική επικάλυψη, η απορρόφηση δεν ξεκινά πριν από την απομάκρυνσή τους από το στομάχι (γενικά σε λιγότερο από 1 ώρα). Μετά από χορήγηση 240 mg δύο φορές τη μέρα με φαγητό, η διάμεση μέγιστη συγκέντρωση (Cmax) ήταν 1,72 mg/l και η συνολική έκθεση της περιοχής κάτω από την καμπύλη (area under the curve, AUC) ήταν 8,02 h.mg/l σε ασθενείς με πολλαπλή σκλήρυνση. Συνολικά, η Cmax και η AUC αυξήθηκαν σχεδόν αναλογικά σε σχέση με τη δόση, στο εύρος δόσεων που μελετήθηκε (120 mg έως 360 mg). Σε μελέτες σε ασθενείς με πολλαπλή σκλήρυνση, χορηγήθηκαν δόσεις των δυο 240 mg με διαφορά 4 ωρών στο πλαίσιο ενός δοσολογικού σχήματος τρεις φορές την ημέρα. Αυτό είχε ως αποτέλεσμα ελάχιστη συσσώρευση της έκθεσης, αποδίδοντας μια αύξηση της διάμεσης Cmax κατά 12% σε σύγκριση με τη δοσολογία δύο φορές ημερησίως (1,72 mg/l για τη δοσολογία δύο φορές την ημέρα έναντι 1,93 mg/l για τη δοσολογία τρεις φορές την ημέρα) χωρίς επιπτώσεις για την ασφάλεια. Η τροφή δεν έχει κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση του φουμαρικού διμεθυλεστέρας. Ωστόσο, το Φουμαρικός διμεθυλεστέρας θα πρέπει να λαμβάνεται μαζί με φαγητό για να βελτιωθεί η ανεκτικότητα όσον αφορά την ερυθρίαση ή τις γαστρεντερικές ανεπιθύμητες ενέργειες (βλ. Δοσολογία).

Κατανομή

Ο φαινομενικός όγκος κατανομής μετά τη χορήγηση από του στόματος 240 mg φουμαρικού διμεθυλεστέρας κυμαίνεται μεταξύ 60 L και 90 L. Η δέσμευση του φουμαρικού μονομεθυλεστέρας από πρωτεΐνες στο πλάσμα κυμαίνεται, γενικά, μεταξύ 27% και 40%.

Βιομετασχηματισμός

Στους ανθρώπους, ο φουμαρικός διμεθυλεστέρας μεταβολίζεται εκτενώς, με λιγότερο από το 0,1% της δόσης να απεκκρίνεται ως αμετάβλητος φουμαρικός διμεθυλεστέρας στα ούρα. Αρχικά μεταβολίζεται από εστεράσες, με ταυτόχρονη παρουσία στο γαστρεντερικό σωλήνα, το αίμα και τους ιστούς, προτού φθάσει στη συστηματική κυκλοφορία. Μεταβολίζεται περαιτέρω μέσω του κύκλου του τρικαρβοξυλικού οξέος, χωρίς τη συμμετοχή του συστήματος του κυτοχρώματος P450 (CYP). Μία μελέτη εφάπαξ δόσης 240 mg 14C-φουμαρικού διμεθυλεστέρας ταυτοποίησε τη γλυκόζη ως τον κύριο μεταβολίτη στα πλάσμα του ανθρώπου. Στους υπόλοιπους μεταβολίτες που υπήρχαν στην κυκλοφορία συγκαταλέγονται το φουμαρικό οξύ, το κιτρικό οξύ και ο φουμαρικός μονομεθυλεστέρας. Ο καταβολικός μεταβολισμός του φουμαρικού οξέος πραγματοποιείται μέσω του κύκλου του τρικαρβοξυλικού οξέος, με την εκπνοή CO2 να αποτελεί την κύρια οδό αποβολής.

Αποβολή

Η εκπνοή CO2 αποτελεί την κύρια οδό αποβολής του φουμαρικού διμεθυλεστέρας, η οποία αντιστοιχεί στο 60% της δόσης. Η αποβολή από τους νεφρούς και τα κόπρανα αποτελούν δευτερεύουσες οδούς αποβολής, οι οποίες αντιστοιχούν στο 15,5% και 0,9% της δόσης, αντίστοιχα. Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής του φουμαρικού μονομεθυλεστέρας είναι μικρός (περίπου 1 ώρα), ενώ δεν ανευρίσκεται φουμαρικός μονομεθυλεστέρας στην κυκλοφορία μετά από 24 ώρες, στην πλειονότητα των ανθρώπων. Δεν παρατηρείται συσσώρευση φουμαρικού διμεθυλεστέρας ή φουμαρικού μονομεθυλεστέρας με πολλαπλές δόσεις φουμαρικού διμεθυλεστέρας στο σχήμα θεραπείας.

Γραμμικότητα

Η έκθεση στον φουμαρικό διμεθυλεστέρας αυξάνει σχεδόν αναλογικά της δόσης σε εφάπαξ και πολλαπλές δόσεις, στο εύρος δόσεων από 120 mg έως 360 mg που μελετήθηκε.

Φαρμακοκινητική σε ειδικούς πληθυσμούς ασθενών

Βάσει των αποτελεσμάτων της ανάλυσης διακύμανσης (analysis of variance, ANOVA), το σωματικό βάρος αποτελεί την κύρια συμμεταβλητή της έκθεσης (βάσει Cmax και AUC) σε ασθενείς με ΥΔΠΣ, αλλά δεν επηρέασε τις μετρήσεις της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας που αξιολογήθηκαν στις κλινικές μελέτες. Το φύλο και η ηλικία δεν έχουν κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική του φουμαρικού διμεθυλεστέρας. Η φαρμακοκινητική σε ασθενείς ηλικίας 65 και άνω δεν έχει μελετηθεί.

Νεφρική δυσλειτουργία Καθώς η νεφρική οδός αποτελεί μια δευτερεύουσα οδό αποβολής του φουμαρικού διμεθυλεστέρας, η οποία αντιστοιχεί σε λιγότερο από 16% της χορηγούμενης δόσης, δεν πραγματοποιήθηκε αξιολόγηση της φαρμακοκινητικής σε άτομα με νεφρική δυσλειτουργία.

Ηπατική δυσλειτουργία Καθώς ο φουμαρικός διμεθυλεστέρας και ο φουμαρικός μονομεθυλεστέρας μεταβολίζονται από εστεράσες, χωρίς τη συμμετοχή του συστήματος του CYP450, δεν πραγματοποιήθηκε αξιολόγηση της φαρμακοκινητικής σε άτομα με ηπατική δυσλειτουργία.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Το φαρμακοκινητικό προφίλ των 240 mg φουμαρικού διμεθυλεστέρας δύο φορές την ημέρα αξιολογήθηκε σε μια μικρή, ανοικτή, μη ελεγχόμενη μελέτη σε ασθενείς με ΥΔΠΣ ηλικίας 13 έως 17 ετών (n = 21). Η φαρμακοκινητική του Φουμαρικός διμεθυλεστέρας σε αυτούς τους εφήβους ασθενείς ήταν συνεπής με αυτή που είχε ήδη παρατηρηθεί σε ενήλικες ασθενείς (Cmax: 2,00±1,29 mg/l, AUC0-12hr: 3,62±1,16 h.mg/l, που αντιστοιχεί σε μια συνολική ημερήσια AUC της τάξης των 7,24 h.mg/l).

Μηχανισμός δράσης

Ο μηχανισμός δράσης της διμεθυλφουμαρικής στη σκλήρυνση κατά πλάκας δεν είναι καλά κατανοητός. Πιστεύεται ότι περιλαμβάνει την αποδόμηση της διμεθυλφουμαρικής στον ενεργό μεταβολίτη της, τη μονομεθυλφουμαρική (MMF). Τόσο η διμεθυλφουμαρική όσο και η MMF…

Φαρμακοδυναμική

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες, άλλοι ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες, κωδικός ATC: L04AX07 ### Μηχανισμός δράσης Ο μηχανισμός με τον οποίο ο φουμαρικός διμεθυλεστέρας ασκεί τις θεραπευτικές του δράσεις στην πολλαπλή σκλήρυνση…

Φαρμακοκινητική

Μεταβολισμός

Η διμεθυλφουμαρική υδρολύεται ταχέως από εστεράσες στο γαστρεντερικό σύστημα, τους ιστούς και το αίμα σχηματίζοντας μονομεθυλφουμαρική (MMF), τον ενεργό μεταβολίτη της. Η MMF στη συνέχεια υφίσταται περαιτέρω μεταβολισμό μέσω του κύκλου του τρικαρβοξυλικού…

Απέκκριση

Μετά τη λήψη, η διμεθυλφουμαρική υδρολύεται ταχέως από εστεράσες σχηματίζοντας μονομεθυλφουμαρική (MMF). Επομένως, υπάρχει αμελητέα ποσότητα διμεθυλφουμαρικής στο σώμα, και όλες οι φαρμακοκινητικές πληροφορίες ποσοτικοποιούνται με MMF. Ο χρόνος έως τη…

Παρακολούθηση Αγωγής

Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα

event_available

flag

Αρχικός έλεγχος — πριν την έναρξη

Γενική εξέταση αίματος (CBC) · πρόσφατη πριν την έναρξη, μετά την έναρξη κάθε 3 μήνες
Λεμφοκύτταρα · πρόσφατη πριν την έναρξη, μετά την έναρξη κάθε 3 μήνες
Μαγνητική Τομογραφία (MRI) · αρχική (συνήθως εντός 3 μηνών) πριν την έναρξη, περαιτέρω όπως ενδείκνυται κλινικά/συστάσεις
Αυξημένος κίνδυνος PML ή κλινική υποψία PML

science

Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Άζωτο ουρίας αίματος (BUN)	water_dropΝεφρική λειτουργία	πριν από την έναρξη της θεραπείας, μετά 3 και 6 μήνες θεραπείας, κατόπιν κάθε 6 έως 12 μήνες, και όπως ενδείκνυται κλινικά	—
Κρεατινίνη ορού	water_dropΝεφρική λειτουργία	πριν από την έναρξη της θεραπείας, μετά 3 και 6 μήνες θεραπείας, κατόπιν κάθε 6 έως 12 μήνες, και όπως ενδείκνυται κλινικά	—
Αμινοτρανσφεράσες (AST/ALT)	gastroenterologyΗπατική λειτουργία	πριν από την έναρξη της θεραπείας και κατά τη διάρκεια αυτής, όπως ενδείκνυται κλινικά	—
Ολική χολερυθρίνη	gastroenterologyΗπατική λειτουργία	πριν από την έναρξη της θεραπείας και κατά τη διάρκεια αυτής, όπως ενδείκνυται κλινικά	—
Απόλυτος αριθμός λεμφοκυττάρων	bloodtypeΑιματολογικός έλεγχος	τακτικά	Αριθμός λεμφοκυττάρων κάτω από LLN
Κλινική παρακολούθηση έρπητα ζωστήρα	coronavirusΛοιμώξεις & ιολογικός έλεγχος	παρακολούθηση	Συνυπάρχουσα λεμφοπενία
Ανάλυση ούρων	humidity_midΟυρολογικός / ανάλυση ούρων	πριν από την έναρξη της θεραπείας, μετά 3 και 6 μήνες θεραπείας, κατόπιν κάθε 6 έως 12 μήνες, και όπως ενδείκνυται κλινικά	—

checklist Συνδυάζετε πολλά φάρμακα; Δείτε το συγκεντρωτικό πρόγραμμα παρακολούθησης arrow_forward

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)

Φόρτωση...

Μονογραφίες Πηγών

Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο

science

PubChem

Φαρμακοδυναμική

expand_more

Οι φυσιολογικές επιδράσεις της διμεθυλφουμαρικής (dimethyl fumarate) στο σώμα δεν είναι πλήρως κατανοητές. Έχει αντιφλεγμονώδεις και κυτταροπροστατευτικές επιδράσεις, οι οποίες πιθανώς εμπλέκονται στις δράσεις της σε ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας (MS).

Η διμεθυλφουμαρική δεν προκαλεί κλινικά σημαντική παράταση του διαστήματος QT. Ωστόσο, έχουν αναφερθεί περιπτώσεις προοδευτικής πολυεστιακής λευκοεγκεφαλοπάθειας, σοβαρών ευκαιριακών λοιμώξεων, λεμφοπενίας και ηπατικής βλάβης σε ασθενείς με MS που λαμβάνουν αυτό το φάρμακο. Η διμεθυλφουμαρική μπορεί επίσης να προκαλέσει αναφυλαξία και αγγειοοίδημα.

neurology

PubChem

Μηχανισμός δράσης

expand_more

Τόσο η διμεθυλφουμαρική όσο και η MMF ρυθμίζουν προς τα πάνω την οδό του πυρηνικού παράγοντα (που προέρχεται από τα ερυθρά) 2-όμοιο 2 (Nrf2), η οποία ενεργοποιείται ως απόκριση στο οξειδωτικό στρες. Η διμεθυλφουμαρική επίσης καταστέλλει φλεγμονώδη γονίδια μέσω της αναστολής του πυρηνικού παράγοντα kappa B.

Επιπλέον, η MMF δρα ως αγωνιστής στον υποδοχέα του νικοτινικού οξέος, αλλά η σχετικότητα αυτού είναι άγνωστη. Έχει προταθεί ότι η διμεθυλφουμαρική ασκεί τις ανοσοτροποποιητικές της επιδράσεις μέσω αλλαγών στη σύνθεση και το φαινότυπο των ανοσοκυττάρων. Μειώνει τη διήθηση στο ΚΝΣ και μεταβάλλει τη σύνθεση όλων των υποπληθυσμών λεμφοκυττάρων, ειδικά για τα κυτταροτοξικά Τ-κύτταρα και τα Τ-κύτταρα επίδρασης. Αυτό προκαλεί μια μετατόπιση από ένα κυρίως προ-φλεγμονώδες φαινότυπο σε έναν αντι-φλεγμονώδη.

Η διμεθυλφουμαρική (DMF) είναι ένας εστέρας φουμαρικού οξέος που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της ψωρίασης και της σκλήρυνσης κατά πλάκας. Πρόσφατα, η DMF βρέθηκε ότι παρουσιάζει αντικαρκινικές επιδράσεις. Ωστόσο, οι μοριακοί μηχανισμοί πίσω από αυτές τις επιδράσεις δεν έχουν διευκρινιστεί. Σε αυτή τη μελέτη, ερευνήσαμε τον μηχανισμό της επαγόμενης από DMF απόπτωσης σε διαφορετικές ανθρώπινες αιμοποιητικές κυτταρικές σειρές όγκων. Διαπιστώσαμε ότι η DMF προκάλεσε απόπτωση σε διαφορετικές ανθρώπινες αιμοποιητικές κυτταρικές σειρές όγκων, αλλά δεν επηρέασε την κανονική ανθρώπινη κυτταρική σειρά Β-λεμφοκυττάρων RPMI 1788. Παρατηρήσαμε επίσης ταυτόχρονη αύξηση της δραστηριότητας της κασπάσης-3 και στον αριθμό των θετικών στην Annexin-V κυττάρων. Επιπλέον, μια εξέταση των σημάτων επιβίωσης, τα οποία ενεργοποιούνται από αποπτωτικά ερεθίσματα, αποκάλυψε ότι η DMF ανέστειλε σημαντικά τη μετατόπιση στον πυρήνα του NF-kB p65. Επιπλέον, η DMF κατέστειλε την έκφραση της B-cell lymphoma extra-large (Bcl-xL) και του XIAP (X-linked inhibitor of apoptosis), ενώ τα επίπεδα Bcl-2, survivin, Bcl-2-associated X protein (Bax) και Bim δεν άλλαξαν. Αυτά τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η DMF προκάλεσε απόπτωση καταστέλλοντας την ενεργοποίηση του NF-kB και την έκφραση των Bcl-xL και XIAP. Αυτά τα ευρήματα υπέδειξαν ότι η DMF μπορεί να έχει δυναμικό ως αντικαρκινικός παράγοντας που θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί σε συνδυαστική θεραπεία με άλλα αντικαρκινικά φάρμακα για τη θεραπεία ανθρώπινων αιμοποιητικών όγκων.

Το οξειδωτικό στρες παίζει κρίσιμο ρόλο σε πολλές νευροεκφυλιστικές καταστάσεις όπως η νόσος Alzheimer, η αμυοτροφική πλευρική σκλήρυνση και η νόσος Parkinson, καθώς και η νόσος Huntington. Φλεγμονή και οξειδωτικό στρες πιστεύεται επίσης ότι προάγουν τη βλάβη των ιστών στη σκλήρυνση κατά πλάκας (MS). Πρόσφατα δεδομένα δείχνουν έναν σημαντικό ρόλο των αντι-οξειδωτικών οδών για την προστασία των ιστών στην χρόνια-προοδευτική MS, ιδιαίτερα με τη συμμετοχή του παράγοντα μεταγραφής Nuclear factor (erythroid-derived 2)-related factor 2 (Nrf2). … In vitro, η εφαρμογή διμεθυλφουμαρικής (DMF) οδηγεί σε σταθεροποίηση του Nrf2, ενεργοποίηση της Nrf2-εξαρτώμενης μεταγραφικής δραστηριότητας και άφθονη σύνθεση αποτοξικών πρωτεϊνών. Επιπλέον, η εφαρμογή FAE περιλαμβάνει άμεση τροποποίηση του αναστολέα του Nrf2, Kelch-like ECH-associated protein 1. Σε κυτταρικό επίπεδο, η εφαρμογή FAE ενισχύει την επιβίωση των νευρώνων και προστατεύει τα αστροκύτταρα από το οξειδωτικό στρες. Αυξημένα επίπεδα Nrf2 ανιχνεύονται στο κεντρικό νευρικό σύστημα ποντικών που έλαβαν DMF και πάσχουν από πειραματική αυτοάνοση εγκεφαλομυελίτιδα (EAE), ένα ζωικό μοντέλο της MS. Στην EAE, η DMF βελτιώνει την πορεία της νόσου και βελτιώνει τη διατήρηση της μυελίνης, των αξόνων και των νευρώνων. Τέλος, το Nrf2 ρυθμίζεται επίσης προς τα πάνω στον νωτιαίο μυελό δειγμάτων αυτοψίας από μη θεραπευθέντες ασθενείς με MS, πιθανώς ως μέρος μιας φυσικής αντι-οξειδωτικής απόκρισης. Συνοπτικά, το οξειδωτικό στρες και οι αντι-οξειδωτικές οδοί είναι σημαντικοί παίκτες στην παθοφυσιολογία της MS και αποτελούν έναν ελπιδοφόρο στόχο για μελλοντικές θεραπείες της MS όπως οι FAE.

Η σκλήρυνση κατά πλάκας (MS) είναι η πιο κοινή πολυεστιακή φλεγμονώδης απομυελινωτική νόσος του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ). Λόγω της προοδευτικής νευροεκφυλιστικής φύσης της MS, χρειάζονται θεραπείες που παρουσιάζουν άμεσες νευροπροστατευτικές επιδράσεις. Το Tecfidera (BG-12) είναι ένας από του στόματος φαρμακοτεχνικός τύπος των εστέρων φουμαρικού οξέος (FAE), που περιέχει τον ενεργό μεταβολίτη διμεθυλφουμαρική (DMF). Αν και το BG-12 έδειξε αξιοσημείωτη αποτελεσματικότητα στη μείωση των ποσοστών υποτροπής σε κλινικές δοκιμές, ο μηχανισμός δράσης του στην MS δεν είναι ακόμη καλά κατανοητός. Σε αυτή τη μελέτη, αναφέραμε τις πιθανές νευροπροστατευτικές επιδράσεις της διμεθυλφουμαρικής (DMF) σε ποντικούς και αρουραίους νευρικά βλαστοκύτταρα/προγονικά κύτταρα (NPCs) και νευρώνες. Διαπιστώσαμε ότι η DMF αύξησε τη συχνότητα των πολυδύναμων νευροσφαιρών και την επιβίωση των NPCs μετά από οξειδωτικό στρες με αγωγή υπεροξειδίου του υδρογόνου (H2O2). Επιπλέον, χρησιμοποιώντας την ανάλυση ROS, δείξαμε ότι η DMF μείωσε την παραγωγή ROS που προκλήθηκε από H2O2. Η DMF επίσης μείωσε την απόπτωση που προκλήθηκε από οξειδωτικό στρες. Χρησιμοποιώντας ανάλυση επιβίωσης κινητικών νευρώνων, η DMF προήγαγε σημαντικά την επιβίωση κινητικών νευρώνων υπό οξειδωτικό στρες. Αναλύσαμε περαιτέρω την έκφραση γονιδίων που προκαλούνται από οξειδωτικό στρες σε καλλιέργειες NPCs και δείξαμε ότι η DMF αύξησε την έκφραση του παράγοντα μεταγραφής nuclear factor-erythroid 2-related factor 2 (Nrf2) τόσο σε επίπεδο RNA όσο και πρωτεΐνης. Επιπλέον, δείξαμε την εμπλοκή της οδού Nrf2-ERK1/2 MAPK στη DMF-διαμεσολαβούμενη νευροπροστασία. Τέλος, χρησιμοποιήσαμε την τεχνολογία SuperArray gene screen για να αναγνωρίσουμε επιπλέον γονίδια αντι-οξειδωτικού στρες (Gstp1, Sod2, Nqo1, Srxn1, Fth1). Τα δεδομένα μας υποδηλώνουν ότι η ανάλυση των μηχανισμών αντι-οξειδωτικού στρες μπορεί να προσφέρει περαιτέρω γνώσεις σε νέους στόχους για τη θεραπεία της σκλήρυνσης κατά πλάκας (MS).

Ο μηχανισμός με τον οποίο η διμεθυλφουμαρική (DMF) ασκεί τη θεραπευτική της δράση στη σκλήρυνση κατά πλάκας είναι άγνωστος. Η DMF και ο μεταβολίτης της, η μονομεθυλφουμαρική (MMF), έχουν αποδειχθεί ότι ενεργοποιούν την οδό Nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2 (Nrf2) in vitro και in vivo σε ζώα και ανθρώπους. Η οδός Nrf2 εμπλέκεται στην κυτταρική απόκριση στο οξειδωτικό στρες. Η MMF έχει αναγνωριστεί ως αγωνιστής του υποδοχέα νικοτινικού οξέος in vitro.

Για περισσότερα δεδομένα Mechanism of Action (Complete) για τη DIMETHYL FUMARATE (14 σύνολο), επισκεφθείτε τη σελίδα του αρχείου HSDB.

biotech

PubChem

Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση

expand_more

Ο χρόνος έως τη μέγιστη συγκέντρωση (tmax) της MMF κυμαίνεται μεταξύ 2 και 2,5 ωρών. Σε ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας που έλαβαν 240 mg διμεθυλφουμαρικής δύο φορές την ημέρα με τροφή, η Cmax ήταν 1,87 mg/L και η AUC ήταν 8,21 mg⋅hr/L.

Γεύματα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά και υψηλής θερμιδικής αξίας μειώνουν την Cmax της MMF κατά 40% και προκαλούν καθυστέρηση του tmax από 2 ώρες σε 5,5 ώρες· ωστόσο, αυτές οι αλλαγές δεν θεωρούνται κλινικά σημαντικές.

Η κύρια οδός απέκκρισης της διμεθυλφουμαρικής είναι μέσω εκπνοής CO₂, η οποία αντιστοιχεί στο 60% της δόσης. Οι άλλες δευτερεύουσες οδοί απέκκρισης είναι μέσω των νεφρών (16% της δόσης) και των κοπράνων (1% της δόσης). Ίχνη μη μεταβολισμένης μονομεθυλφουμαρικής (ο ενεργός μεταβολίτης της διμεθυλφουμαρικής) ανιχνεύονται στα ούρα.

Σε υγιή άτομα, η μονομεθυλφουμαρική (MMF) έχει μεταβλητό όγκο κατανομής 53 έως 73 λίτρων.

Η μονομεθυλφουμαρική (MMF), ο ενεργός μεταβολίτης της διμεθυλφουμαρικής, έχει ταχεία κάθαρση. Η φαινόμενη κάθαρσή της (Cl/F) φαίνεται να είναι ανεξάρτητη της δόσης.

Μετά από από του στόματος χορήγηση Tecfidera, η διμεθυλφουμαρική υφίσταται ταχεία προ-συστηματική υδρόλυση από εστεράσες και μετατρέπεται στον ενεργό μεταβολίτη της, τη μονομεθυλφουμαρική (MMF). Η διμεθυλφουμαρική δεν είναι ποσοτικοποιήσιμη στο πλάσμα μετά από από του στόματος χορήγηση Tecfidera. Επομένως, όλες οι φαρμακοκινητικές αναλύσεις που σχετίζονται με το Tecfidera πραγματοποιήθηκαν με συγκεντρώσεις MMF στο πλάσμα.

Η διάμεση Tmax της MMF είναι 2-2,5 ώρες. Η μέγιστη πλασματική συγκέντρωση (Cmax) και η συνολική έκθεση (AUC) αυξήθηκαν περίπου αναλογικά με τη δόση στο εύρος δόσεων που μελετήθηκε (120 mg έως 360 mg). Μετά τη χορήγηση Tecfidera 240 mg δύο φορές την ημέρα με τροφή, η μέση Cmax της MMF ήταν 1,87 mg/L και η AUC ήταν 8,21 mg.hr/L σε ασθενείς με MS.

Η εκπνοή CO₂ είναι η κύρια οδός απέκκρισης, αντιπροσωπεύοντας περίπου το 60% της δόσης Tecfidera. Η νεφρική και η κοπρανώδης απέκκριση είναι δευτερεύουσες οδοί απέκκρισης, αντιπροσωπεύοντας το 16% και το 1% της δόσης αντίστοιχα. Ίχνη μη μεταβολισμένης μονομεθυλφουμαρικής (MMF) ανιχνεύθηκαν στα ούρα.

Ο φαινόμενος όγκος κατανομής της μονομεθυλφουμαρικής (MMF) κυμαίνεται μεταξύ 53 και 73 L σε υγιείς εθελοντές. Η δέσμευση της MMF στις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος είναι 27-45% και ανεξάρτητη της συγκέντρωσης. /Μονομεθυλφουμαρική, ενεργός μεταβολίτης/

water_drop

PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

expand_more

Η μονομεθυλφουμαρική (MMF), ο ενεργός μεταβολίτης της διμεθυλφουμαρικής, παρουσιάζει δέσμευση στις πρωτεΐνες του πλάσματος στο εύρος 27 έως 45%, και η διαδικασία δέσμευσης είναι ανεξάρτητη της συγκέντρωσης.

hub

PubChem

Μεταβολισμός

expand_more

Τα ένζυμα του κυτοχρώματος P450 (CYP) δεν συμμετέχουν στο μεταβολισμό της διμεθυλφουμαρικής.

Στους ανθρώπους, το Tecfidera μεταβολίζεται εκτενώς από εστεράσες, οι οποίες είναι πανταχού παρούσες στο γαστρεντερικό σύστημα, το αίμα και τους ιστούς, πριν φτάσει στη συστηματική κυκλοφορία. Περαιτέρω μεταβολισμός συμβαίνει μέσω του κύκλου του τρικαρβοξυλικού οξέος (TCA), χωρίς καμία συμμετοχή του συστήματος κυτοχρώματος P450 (CYP). Μια μελέτη με μία δόση 14(C)-διμεθυλφουμαρικής 240 mg εντόπισε τη μονομεθυλφουμαρική, το φουμαρικό και το κιτρικό οξύ, καθώς και τη γλυκόζη ως τους κύριους μεταβολίτες στο πλάσμα. Ο μεταβολισμός των φουμαρικών και κιτρικών οξέων συμβαίνει μέσω του κύκλου TCA, με την εκπνοή CO₂ να αποτελεί κύρια οδό απέκκρισης. Λιγότερο από το 0,1% της δόσης απεκκρίνεται ως αμετάβλητη διμεθυλφουμαρική στα ούρα.

Στους ανθρώπους, η διμεθυλφουμαρική μεταβολίζεται εκτενώς από εστεράσες, οι οποίες είναι πανταχού παρούσες στο γαστρεντερικό σύστημα, το αίμα και τους ιστούς, πριν φτάσει στη συστηματική κυκλοφορία. Ο περαιτέρω μεταβολισμός της μονομεθυλφουμαρικής (MMF) συμβαίνει μέσω του κύκλου του τρικαρβοξυλικού οξέος (TCA), χωρίς καμία συμμετοχή του συστήματος κυτοχρώματος P450 (CYP). Η MMF, το φουμαρικό και το κιτρικό οξύ, και η γλυκόζη είναι οι κύριοι μεταβολίτες στο πλάσμα.

hourglass

PubChem

Ημίσεια ζωή

expand_more

Ο μεταβολίτης της διμεθυλφουμαρικής, η μονομεθυλφουμαρική (MMF), έχει σύντομο χρόνο ημιζωής περίπου 1 ώρα. Η MMF δεν συσσωρεύεται μετά από επαναλαμβανόμενες δόσεις διμεθυλφουμαρικής.

Ο τελικός χρόνος ημιζωής της μονομεθυλφουμαρικής (MMF) είναι περίπου 1 ώρα και δεν ανιχνεύεται κυκλοφορούσα MMF μετά από 24 ώρες στην πλειονότητα των ατόμων. /Μονομεθυλφουμαρική, ενεργός μεταβολίτης/

MeSH classification

expand_more

Φάρμακα που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία ή την πρόληψη δερματολογικών παθήσεων ή για τη συνήθη φροντίδα του δέρματος.

Παράγοντες που καταστέλλουν την ανοσολογική λειτουργία μέσω διαφόρων μηχανισμών δράσης. Οι κλασικοί κυτταροτοξικοί ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες δρουν αναστέλλοντας τη σύνθεση DNA. Άλλοι μπορεί να δρουν μέσω ενεργοποίησης των Τ-ΚΥΤΤΑΡΩΝ ή μέσω αναστολής της ενεργοποίησης των ΒΟΗΘΗΤΙΚΩΝ ΚΥΤΤΑΡΩΝ. Ενώ η ανοσοκαταστολή έχει επιτευχθεί στο παρελθόν κυρίως για την πρόληψη της απόρριψης μεταμοσχευμένων οργάνων, αναδύονται νέες εφαρμογές που περιλαμβάνουν τη διαμεσολάβηση των επιδράσεων των ΙΝΤΕΡΛΕΥΚΙΝΩΝ και άλλων ΚΥΤΟΚΙΝΩΝ.

Φάρμακα που χρησιμοποιούνται για την ενίσχυση της αποτελεσματικότητας της ακτινοθεραπείας στην καταστροφή ανεπιθύμητων κυττάρων.

query_stats Κρίσιμα Στοιχεία

Ημίσεια ζωή

περίπου 1 ώρα

PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

27-45%

PubChem

Απέκκριση

Νεφρά/Κόπρανα

PubChem

Καθαρίζει (~5×t½)

≈ 5 ώρες

Εργαλείο washout arrow_forward

science

Εργαλεία & Οδηγίες Όλα →

Ελκώδης Κολίτιδα Κατευθυντήριες Οδηγίες Υπ. Υγείας 2024 Εργαλείο Ψωριασικής Αρθρίτιδας Πρωτόκολλο 2024 Νόσος Crohn Κατευθυντήριες Οδηγίες Υπ. Υγείας 2024 Ψωριασική Αρθρίτιδα Κατευθυντήριες Οδηγίες DAPSA, csDMARD → bDMARD → tsDMARD ladder, anti-TNF/IL-17/IL-23, JAK inhibitors

Επιστημονικό Προφίλ

expand_more

CID

637568

Μοριακός τύπος

C6H8O4

Μοριακό βάρος

144.12

IUPAC

dimethyl (E)-but-2-enedioate

InChIKey

LDCRTTXIJACKKU-ONEGZZNKSA-N

Κατάταξη MeSH