DIMETHYL FUMARATE
Φουμαρικός διμεθυλεστέρας
Οι φυσιολογικές επιδράσεις της διμεθυλφουμαρικής (dimethyl fumarate) στο σώμα δεν είναι πλήρως κατανοητές. Έχει αντιφλεγμονώδεις και κυτταροπροστατευτικές επιδράσεις, οι οποίες πιθανώς εμπλέκονται στις δράσεις της σε ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας (MS). Η διμεθυλφουμαρική δεν …
Εμπορικά Ονόματα
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Οι φυσιολογικές επιδράσεις της διμεθυλφουμαρικής (dimethyl fumarate) στο σώμα δεν είναι πλήρως κατανοητές. Έχει αντιφλεγμονώδεις και κυτταροπροστατευτικές επιδράσεις, οι οποίες πιθανώς εμπλέκονται στις δράσεις της σε ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας (MS).
Η διμεθυλφουμαρική δεν προκαλεί κλινικά σημαντική παράταση του διαστήματος QT. Ωστόσο, έχουν αναφερθεί περιπτώσεις προοδευτικής πολυεστιακής λευκοεγκεφαλοπάθειας, σοβαρών ευκαιριακών λοιμώξεων, λεμφοπενίας και ηπατικής βλάβης σε ασθενείς με MS που λαμβάνουν αυτό το φάρμακο. Η διμεθυλφουμαρική μπορεί επίσης να προκαλέσει αναφυλαξία και αγγειοοίδημα.
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Ο μηχανισμός δράσης της διμεθυλφουμαρικής στη σκλήρυνση κατά πλάκας δεν είναι καλά κατανοητός. Πιστεύεται ότι περιλαμβάνει την αποδόμηση της διμεθυλφουμαρικής στον ενεργό μεταβολίτη της, τη μονομεθυλφουμαρική (MMF).
Τόσο η διμεθυλφουμαρική όσο και η MMF ρυθμίζουν προς τα πάνω την οδό του πυρηνικού παράγοντα (που προέρχεται από τα ερυθρά) 2-όμοιο 2 (Nrf2), η οποία ενεργοποιείται ως απόκριση στο οξειδωτικό στρες. Η διμεθυλφουμαρική επίσης καταστέλλει φλεγμονώδη γονίδια μέσω της αναστολής του πυρηνικού παράγοντα kappa B.
Επιπλέον, η MMF δρα ως αγωνιστής στον υποδοχέα του νικοτινικού οξέος, αλλά η σχετικότητα αυτού είναι άγνωστη. Έχει προταθεί ότι η διμεθυλφουμαρική ασκεί τις ανοσοτροποποιητικές της επιδράσεις μέσω αλλαγών στη σύνθεση και το φαινότυπο των ανοσοκυττάρων. Μειώνει τη διήθηση στο ΚΝΣ και μεταβάλλει τη σύνθεση όλων των υποπληθυσμών λεμφοκυττάρων, ειδικά για τα κυτταροτοξικά Τ-κύτταρα και τα Τ-κύτταρα επίδρασης. Αυτό προκαλεί μια μετατόπιση από ένα κυρίως προ-φλεγμονώδες φαινότυπο σε έναν αντι-φλεγμονώδη.
Η διμεθυλφουμαρική (DMF) είναι ένας εστέρας φουμαρικού οξέος που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της ψωρίασης και της σκλήρυνσης κατά πλάκας. Πρόσφατα, η DMF βρέθηκε ότι παρουσιάζει αντικαρκινικές επιδράσεις. Ωστόσο, οι μοριακοί μηχανισμοί πίσω από αυτές τις επιδράσεις δεν έχουν διευκρινιστεί. Σε αυτή τη μελέτη, ερευνήσαμε τον μηχανισμό της επαγόμενης από DMF απόπτωσης σε διαφορετικές ανθρώπινες αιμοποιητικές κυτταρικές σειρές όγκων. Διαπιστώσαμε ότι η DMF προκάλεσε απόπτωση σε διαφορετικές ανθρώπινες αιμοποιητικές κυτταρικές σειρές όγκων, αλλά δεν επηρέασε την κανονική ανθρώπινη κυτταρική σειρά Β-λεμφοκυττάρων RPMI 1788. Παρατηρήσαμε επίσης ταυτόχρονη αύξηση της δραστηριότητας της κασπάσης-3 και στον αριθμό των θετικών στην Annexin-V κυττάρων. Επιπλέον, μια εξέταση των σημάτων επιβίωσης, τα οποία ενεργοποιούνται από αποπτωτικά ερεθίσματα, αποκάλυψε ότι η DMF ανέστειλε σημαντικά τη μετατόπιση στον πυρήνα του NF-kB p65. Επιπλέον, η DMF κατέστειλε την έκφραση της B-cell lymphoma extra-large (Bcl-xL) και του XIAP (X-linked inhibitor of apoptosis), ενώ τα επίπεδα Bcl-2, survivin, Bcl-2-associated X protein (Bax) και Bim δεν άλλαξαν. Αυτά τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η DMF προκάλεσε απόπτωση καταστέλλοντας την ενεργοποίηση του NF-kB και την έκφραση των Bcl-xL και XIAP. Αυτά τα ευρήματα υπέδειξαν ότι η DMF μπορεί να έχει δυναμικό ως αντικαρκινικός παράγοντας που θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί σε συνδυαστική θεραπεία με άλλα αντικαρκινικά φάρμακα για τη θεραπεία ανθρώπινων αιμοποιητικών όγκων.
Το οξειδωτικό στρες παίζει κρίσιμο ρόλο σε πολλές νευροεκφυλιστικές καταστάσεις όπως η νόσος Alzheimer, η αμυοτροφική πλευρική σκλήρυνση και η νόσος Parkinson, καθώς και η νόσος Huntington. Φλεγμονή και οξειδωτικό στρες πιστεύεται επίσης ότι προάγουν τη βλάβη των ιστών στη σκλήρυνση κατά πλάκας (MS). Πρόσφατα δεδομένα δείχνουν έναν σημαντικό ρόλο των αντι-οξειδωτικών οδών για την προστασία των ιστών στην χρόνια-προοδευτική MS, ιδιαίτερα με τη συμμετοχή του παράγοντα μεταγραφής Nuclear factor (erythroid-derived 2)-related factor 2 (Nrf2). … In vitro, η εφαρμογή διμεθυλφουμαρικής (DMF) οδηγεί σε σταθεροποίηση του Nrf2, ενεργοποίηση της Nrf2-εξαρτώμενης μεταγραφικής δραστηριότητας και άφθονη σύνθεση αποτοξικών πρωτεϊνών. Επιπλέον, η εφαρμογή FAE περιλαμβάνει άμεση τροποποίηση του αναστολέα του Nrf2, Kelch-like ECH-associated protein 1. Σε κυτταρικό επίπεδο, η εφαρμογή FAE ενισχύει την επιβίωση των νευρώνων και προστατεύει τα αστροκύτταρα από το οξειδωτικό στρες. Αυξημένα επίπεδα Nrf2 ανιχνεύονται στο κεντρικό νευρικό σύστημα ποντικών που έλαβαν DMF και πάσχουν από πειραματική αυτοάνοση εγκεφαλομυελίτιδα (EAE), ένα ζωικό μοντέλο της MS. Στην EAE, η DMF βελτιώνει την πορεία της νόσου και βελτιώνει τη διατήρηση της μυελίνης, των αξόνων και των νευρώνων. Τέλος, το Nrf2 ρυθμίζεται επίσης προς τα πάνω στον νωτιαίο μυελό δειγμάτων αυτοψίας από μη θεραπευθέντες ασθενείς με MS, πιθανώς ως μέρος μιας φυσικής αντι-οξειδωτικής απόκρισης. Συνοπτικά, το οξειδωτικό στρες και οι αντι-οξειδωτικές οδοί είναι σημαντικοί παίκτες στην παθοφυσιολογία της MS και αποτελούν έναν ελπιδοφόρο στόχο για μελλοντικές θεραπείες της MS όπως οι FAE.
Η σκλήρυνση κατά πλάκας (MS) είναι η πιο κοινή πολυεστιακή φλεγμονώδης απομυελινωτική νόσος του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ). Λόγω της προοδευτικής νευροεκφυλιστικής φύσης της MS, χρειάζονται θεραπείες που παρουσιάζουν άμεσες νευροπροστατευτικές επιδράσεις. Το Tecfidera (BG-12) είναι ένας από του στόματος φαρμακοτεχνικός τύπος των εστέρων φουμαρικού οξέος (FAE), που περιέχει τον ενεργό μεταβολίτη διμεθυλφουμαρική (DMF). Αν και το BG-12 έδειξε αξιοσημείωτη αποτελεσματικότητα στη μείωση των ποσοστών υποτροπής σε κλινικές δοκιμές, ο μηχανισμός δράσης του στην MS δεν είναι ακόμη καλά κατανοητός. Σε αυτή τη μελέτη, αναφέραμε τις πιθανές νευροπροστατευτικές επιδράσεις της διμεθυλφουμαρικής (DMF) σε ποντικούς και αρουραίους νευρικά βλαστοκύτταρα/προγονικά κύτταρα (NPCs) και νευρώνες. Διαπιστώσαμε ότι η DMF αύξησε τη συχνότητα των πολυδύναμων νευροσφαιρών και την επιβίωση των NPCs μετά από οξειδωτικό στρες με αγωγή υπεροξειδίου του υδρογόνου (H2O2). Επιπλέον, χρησιμοποιώντας την ανάλυση ROS, δείξαμε ότι η DMF μείωσε την παραγωγή ROS που προκλήθηκε από H2O2. Η DMF επίσης μείωσε την απόπτωση που προκλήθηκε από οξειδωτικό στρες. Χρησιμοποιώντας ανάλυση επιβίωσης κινητικών νευρώνων, η DMF προήγαγε σημαντικά την επιβίωση κινητικών νευρώνων υπό οξειδωτικό στρες. Αναλύσαμε περαιτέρω την έκφραση γονιδίων που προκαλούνται από οξειδωτικό στρες σε καλλιέργειες NPCs και δείξαμε ότι η DMF αύξησε την έκφραση του παράγοντα μεταγραφής nuclear factor-erythroid 2-related factor 2 (Nrf2) τόσο σε επίπεδο RNA όσο και πρωτεΐνης. Επιπλέον, δείξαμε την εμπλοκή της οδού Nrf2-ERK1/2 MAPK στη DMF-διαμεσολαβούμενη νευροπροστασία. Τέλος, χρησιμοποιήσαμε την τεχνολογία SuperArray gene screen για να αναγνωρίσουμε επιπλέον γονίδια αντι-οξειδωτικού στρες (Gstp1, Sod2, Nqo1, Srxn1, Fth1). Τα δεδομένα μας υποδηλώνουν ότι η ανάλυση των μηχανισμών αντι-οξειδωτικού στρες μπορεί να προσφέρει περαιτέρω γνώσεις σε νέους στόχους για τη θεραπεία της σκλήρυνσης κατά πλάκας (MS).
Ο μηχανισμός με τον οποίο η διμεθυλφουμαρική (DMF) ασκεί τη θεραπευτική της δράση στη σκλήρυνση κατά πλάκας είναι άγνωστος. Η DMF και ο μεταβολίτης της, η μονομεθυλφουμαρική (MMF), έχουν αποδειχθεί ότι ενεργοποιούν την οδό Nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2 (Nrf2) in vitro και in vivo σε ζώα και ανθρώπους. Η οδός Nrf2 εμπλέκεται στην κυτταρική απόκριση στο οξειδωτικό στρες. Η MMF έχει αναγνωριστεί ως αγωνιστής του υποδοχέα νικοτινικού οξέος in vitro.
Για περισσότερα δεδομένα Mechanism of Action (Complete) για τη DIMETHYL FUMARATE (14 σύνολο), επισκεφθείτε τη σελίδα του αρχείου HSDB.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Μετά τη λήψη, η διμεθυλφουμαρική υδρολύεται ταχέως από εστεράσες σχηματίζοντας μονομεθυλφουμαρική (MMF). Επομένως, υπάρχει αμελητέα ποσότητα διμεθυλφουμαρικής στο σώμα, και όλες οι φαρμακοκινητικές πληροφορίες ποσοτικοποιούνται με MMF.
Ο χρόνος έως τη μέγιστη συγκέντρωση (tmax) της MMF κυμαίνεται μεταξύ 2 και 2,5 ωρών. Σε ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας που έλαβαν 240 mg διμεθυλφουμαρικής δύο φορές την ημέρα με τροφή, η Cmax ήταν 1,87 mg/L και η AUC ήταν 8,21 mg⋅hr/L.
Γεύματα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά και υψηλής θερμιδικής αξίας μειώνουν την Cmax της MMF κατά 40% και προκαλούν καθυστέρηση του tmax από 2 ώρες σε 5,5 ώρες· ωστόσο, αυτές οι αλλαγές δεν θεωρούνται κλινικά σημαντικές.
Η κύρια οδός απέκκρισης της διμεθυλφουμαρικής είναι μέσω εκπνοής CO₂, η οποία αντιστοιχεί στο 60% της δόσης. Οι άλλες δευτερεύουσες οδοί απέκκρισης είναι μέσω των νεφρών (16% της δόσης) και των κοπράνων (1% της δόσης). Ίχνη μη μεταβολισμένης μονομεθυλφουμαρικής (ο ενεργός μεταβολίτης της διμεθυλφουμαρικής) ανιχνεύονται στα ούρα.
Σε υγιή άτομα, η μονομεθυλφουμαρική (MMF) έχει μεταβλητό όγκο κατανομής 53 έως 73 λίτρων.
Η μονομεθυλφουμαρική (MMF), ο ενεργός μεταβολίτης της διμεθυλφουμαρικής, έχει ταχεία κάθαρση. Η φαινόμενη κάθαρσή της (Cl/F) φαίνεται να είναι ανεξάρτητη της δόσης.
Μετά από από του στόματος χορήγηση Tecfidera, η διμεθυλφουμαρική υφίσταται ταχεία προ-συστηματική υδρόλυση από εστεράσες και μετατρέπεται στον ενεργό μεταβολίτη της, τη μονομεθυλφουμαρική (MMF). Η διμεθυλφουμαρική δεν είναι ποσοτικοποιήσιμη στο πλάσμα μετά από από του στόματος χορήγηση Tecfidera. Επομένως, όλες οι φαρμακοκινητικές αναλύσεις που σχετίζονται με το Tecfidera πραγματοποιήθηκαν με συγκεντρώσεις MMF στο πλάσμα.
Η διάμεση Tmax της MMF είναι 2-2,5 ώρες. Η μέγιστη πλασματική συγκέντρωση (Cmax) και η συνολική έκθεση (AUC) αυξήθηκαν περίπου αναλογικά με τη δόση στο εύρος δόσεων που μελετήθηκε (120 mg έως 360 mg). Μετά τη χορήγηση Tecfidera 240 mg δύο φορές την ημέρα με τροφή, η μέση Cmax της MMF ήταν 1,87 mg/L και η AUC ήταν 8,21 mg.hr/L σε ασθενείς με MS.
Η εκπνοή CO₂ είναι η κύρια οδός απέκκρισης, αντιπροσωπεύοντας περίπου το 60% της δόσης Tecfidera. Η νεφρική και η κοπρανώδης απέκκριση είναι δευτερεύουσες οδοί απέκκρισης, αντιπροσωπεύοντας το 16% και το 1% της δόσης αντίστοιχα. Ίχνη μη μεταβολισμένης μονομεθυλφουμαρικής (MMF) ανιχνεύθηκαν στα ούρα.
Ο φαινόμενος όγκος κατανομής της μονομεθυλφουμαρικής (MMF) κυμαίνεται μεταξύ 53 και 73 L σε υγιείς εθελοντές. Η δέσμευση της MMF στις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος είναι 27-45% και ανεξάρτητη της συγκέντρωσης. /Μονομεθυλφουμαρική, ενεργός μεταβολίτης/
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Η διμεθυλφουμαρική υδρολύεται ταχέως από εστεράσες στο γαστρεντερικό σύστημα, τους ιστούς και το αίμα σχηματίζοντας μονομεθυλφουμαρική (MMF), τον ενεργό μεταβολίτη της. Η MMF στη συνέχεια υφίσταται περαιτέρω μεταβολισμό μέσω του κύκλου του τρικαρβοξυλικού οξέος (TCA). Οι κύριοι μεταβολίτες της διμεθυλφουμαρικής είναι η MMF, η γλυκόζη, το κιτρικό και το φουμαρικό οξύ.
Τα ένζυμα του κυτοχρώματος P450 (CYP) δεν συμμετέχουν στο μεταβολισμό της διμεθυλφουμαρικής.
Στους ανθρώπους, το Tecfidera μεταβολίζεται εκτενώς από εστεράσες, οι οποίες είναι πανταχού παρούσες στο γαστρεντερικό σύστημα, το αίμα και τους ιστούς, πριν φτάσει στη συστηματική κυκλοφορία. Περαιτέρω μεταβολισμός συμβαίνει μέσω του κύκλου του τρικαρβοξυλικού οξέος (TCA), χωρίς καμία συμμετοχή του συστήματος κυτοχρώματος P450 (CYP). Μια μελέτη με μία δόση 14(C)-διμεθυλφουμαρικής 240 mg εντόπισε τη μονομεθυλφουμαρική, το φουμαρικό και το κιτρικό οξύ, καθώς και τη γλυκόζη ως τους κύριους μεταβολίτες στο πλάσμα. Ο μεταβολισμός των φουμαρικών και κιτρικών οξέων συμβαίνει μέσω του κύκλου TCA, με την εκπνοή CO₂ να αποτελεί κύρια οδό απέκκρισης. Λιγότερο από το 0,1% της δόσης απεκκρίνεται ως αμετάβλητη διμεθυλφουμαρική στα ούρα.
Στους ανθρώπους, η διμεθυλφουμαρική μεταβολίζεται εκτενώς από εστεράσες, οι οποίες είναι πανταχού παρούσες στο γαστρεντερικό σύστημα, το αίμα και τους ιστούς, πριν φτάσει στη συστηματική κυκλοφορία. Ο περαιτέρω μεταβολισμός της μονομεθυλφουμαρικής (MMF) συμβαίνει μέσω του κύκλου του τρικαρβοξυλικού οξέος (TCA), χωρίς καμία συμμετοχή του συστήματος κυτοχρώματος P450 (CYP). Η MMF, το φουμαρικό και το κιτρικό οξύ, και η γλυκόζη είναι οι κύριοι μεταβολίτες στο πλάσμα.
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Ο μεταβολίτης της διμεθυλφουμαρικής, η μονομεθυλφουμαρική (MMF), έχει σύντομο χρόνο ημιζωής περίπου 1 ώρα. Η MMF δεν συσσωρεύεται μετά από επαναλαμβανόμενες δόσεις διμεθυλφουμαρικής.
Ο τελικός χρόνος ημιζωής της μονομεθυλφουμαρικής (MMF) είναι περίπου 1 ώρα και δεν ανιχνεύεται κυκλοφορούσα MMF μετά από 24 ώρες στην πλειονότητα των ατόμων. /Μονομεθυλφουμαρική, ενεργός μεταβολίτης/
category
PubChem
MeSH classification
expand_more
MeSH classification
Φάρμακα που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία ή την πρόληψη δερματολογικών παθήσεων ή για τη συνήθη φροντίδα του δέρματος.
Παράγοντες που καταστέλλουν την ανοσολογική λειτουργία μέσω διαφόρων μηχανισμών δράσης. Οι κλασικοί κυτταροτοξικοί ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες δρουν αναστέλλοντας τη σύνθεση DNA. Άλλοι μπορεί να δρουν μέσω ενεργοποίησης των Τ-ΚΥΤΤΑΡΩΝ ή μέσω αναστολής της ενεργοποίησης των ΒΟΗΘΗΤΙΚΩΝ ΚΥΤΤΑΡΩΝ. Ενώ η ανοσοκαταστολή έχει επιτευχθεί στο παρελθόν κυρίως για την πρόληψη της απόρριψης μεταμοσχευμένων οργάνων, αναδύονται νέες εφαρμογές που περιλαμβάνουν τη διαμεσολάβηση των επιδράσεων των ΙΝΤΕΡΛΕΥΚΙΝΩΝ και άλλων ΚΥΤΟΚΙΝΩΝ.
Φάρμακα που χρησιμοποιούνται για την ενίσχυση της αποτελεσματικότητας της ακτινοθεραπείας στην καταστροφή ανεπιθύμητων κυττάρων.
Ημίσεια ζωή
Δέσμευση πρωτεϊνών
Απέκκριση
Scientific Profile
Φάρμακα που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία ή την πρόληψη δερματολογικών παθήσεων ή για τη συνήθη φροντίδα του δέρματος.
Παράγοντες που καταστέλλουν την ανοσολογική λειτουργία μέσω διαφόρων μηχανισμών δράσης. Οι κλασικοί κυτταροτοξικοί ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες δρουν αναστέλλοντας τη σύνθεση DNA. Άλλοι μπορεί να δρουν μέσω ενεργοποίησης των Τ-ΚΥΤΤΑΡΩΝ ή μέσω αναστολής της ενεργοποίησης των ΒΟΗΘΗΤΙΚΩΝ ΚΥΤΤΑΡΩΝ. Ενώ η ανοσοκαταστολή έχει επιτευχθεί στο παρελθόν κυρίως για την πρόληψη της απόρριψης μεταμοσχευμένων οργάνων, αναδύονται νέες εφαρμογές που περιλαμβάνουν τη διαμεσολάβηση των επιδράσεων των ΙΝΤΕΡΛΕΥΚΙΝΩΝ και άλλων ΚΥΤΟΚΙΝΩΝ.
Φάρμακα που χρησιμοποιούνται για την ενίσχυση της αποτελεσματικότητας της ακτινοθεραπείας στην καταστροφή ανεπιθύμητων κυττάρων.