ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ L02BA03 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

FULVESTRANT

Φουλβεστράντη

### Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Ενδοκρινική θεραπεία, Αντιοιστρογόνα, κωδικός ATC: L02BA03 ### Μηχανισμός δράσης και φαρμακοδυναμικές επιδράσεις H φουλβεστράντη είναι ένας συναγωνιστικός ανταγωνιστής των οιστρογονικών υποδοχέων με συγγένεια συγκρίσιμη με την οιστραδιόλη.

Εμπορικά Ονόματα

FASLODEX FULVESTRANT/ACCORD FULVESTRANT/DEMO FULVESTRANT/INNOVIS

Ενδείξεις

Εγκεκριμένες ενδείξεις από το SPC, ομαδοποιημένες κατά ICD-10

clinical_notes

C50 Κακοήθης νεοπλασία του μαστού

Περιλαμβάνει (όροι από SPC): Καρκίνος του μαστού

search Αναζήτηση φαρμάκων ανά ένδειξη arrow_forward

Πληροφορίες Συνταγογράφησης

Επιμελημένα δεδομένα από το SPC

SPC

medication

Δοσολογία

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Οδός:
Χορήγηση:
Δόση έναρξης:

Ενήλικες γυναίκες (συμπεριλαμβανομένων των ηλικιωμένων)

Δόση500 mg σε διαστήματα ενός μηνός

με μια πρόσθετη δόση των 500 mg χορηγούμενη δύο εβδομάδες μετά την αρχική δόση. Όταν το Fulvestrant Φουλβεστράντη χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με παλμποσικλίμπη, παρακαλείσθε να ανατρέψετε επίσης στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος της παλμποσικλίμπης. Πριν από την έναρξη της θεραπείας με τον συνδυασμό Fulvestrant Φουλβεστράντη και παλμποσικλίμπη και καθ’ όλη τη διάρκειά της, οι προ/περιεμμηνοπαυσιακές γυναίκες πρέπει να λαμβάνουν θεραπεία με αγωνιστές LHRH σύμφωνα με την τοπική κλινική πρακτική.
Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της φουλβεστράντης σε παιδιά ηλικίας έως 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Τα επί του παρόντος διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στις (βλ. Φαρμακοδυναμικές και Φαρμακοκινητικές) αλλά δεν μπορεί να γίνει σύσταση για τη δοσολογία.

block

Αντενδείξεις

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Κύηση και γαλουχία
Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία

warning

Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Ηπατική δυσλειτουργία
προσοχή

Πληθυσμόςασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία

να χρησιμοποιείται με προσοχή
Νεφρική δυσλειτουργία
προσοχή

Πληθυσμόςασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης κάτω των 30 ml/min)

να χρησιμοποιείται με προσοχή
Αιμορραγική διάθεση / Θρομβοπενία / Αντιθρομβωτική αγωγή
προσοχή

Πληθυσμόςασθενείς με αιμορραγική διάθεση, θρομβοπενία ή που λαμβάνουν αντιθρομβωτική αγωγή

να χρησιμοποιείται με προσοχή λόγω της ενδομυϊκής οδού χορήγησης
Θρομβοεμβολικά επεισόδια

Πληθυσμόςασθενείς με προχωρημένο καρκίνο του μαστού

να λαμβάνεται υπόψη ο κίνδυνος κατά τη συνταγογράφηση
Συμβάματα που σχετίζονται με τη θέση ένεσης (ισχιαλγία, νευραλγία, νευροπαθητικός πόνος, περιφερική νευροπάθεια)
προσοχή

να επιδεικνύεται προσοχή σε περίπτωση που το Fulvestrant Φουλβεστράντη ενίεται σε οπίσθια γλουτιαία θέση λόγω της εγγύτητας του υποκείμενου ισχιακού νεύρου
Οστεοπόρωση

ενδεχόμενος κίνδυνος λόγω μηχανισμού δράσης
Κρίσιμη σπλαγχνική νόσος

Πληθυσμόςασθενείς με κρίσιμη σπλαγχνική νόσο

η αποτελεσματικότητα και ασφάλεια δεν έχουν μελετηθεί
Παρεμβολή σε δοκιμασίες αντισώματος οιστραδιόλης

το fulvestrant μπορεί να επηρεάσει τις δοκιμασίες αντισώματος οιστραδιόλης και ενδέχεται να οδηγήσει σε ψευδώς αυξημένα επίπεδα οιστραδιόλης
Παιδιατρικός πληθυσμός
αντένδειξη

Πληθυσμόςπαιδιά και έφηβοι

δεν συνιστάται καθώς η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν τεκμηριωθεί
Αιθανόλη
προσοχή

Πληθυσμόςεκείνοι οι οποίοι πάσχουν από αλκοολισμό

Επιβλαβές
Αιθανόλη
προσοχή

Πληθυσμόςασθενείς με ηπατική νόσο ή επιληψία

πρέπει να λαμβάνεται υπόψη
Βενζυλική αλκοόλη
προσοχή

μπορεί να προκαλέσει αλλεργικές αντιδράσεις
Βενζυλική αλκοόλη
προσοχή

Πληθυσμόςασθενείς με ηπατική ή νεφρική δυσλειτουργία

μεγάλοι όγκοι πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή και μόνο όταν είναι απαραίτητο, λόγω κινδύνου συσσώρευσης και τοξικότητας (μεταβολική οξέωση)

swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Μιδαζολάμη
παρακολούθηση

Η φουλβεστράντη δεν αναστέλλει το CYP3A4.

ΣύστασηΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Ριφαμπικίνη
παρακολούθηση

Δεν έδειξαν κλινικά σημαντική μεταβολή στην κάθαρση της φουλβεστράντης.

ΣύστασηΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Κετοκοναζόλη
παρακολούθηση

Δεν έδειξαν κλινικά σημαντική μεταβολή στην κάθαρση της φουλβεστράντης.

ΣύστασηΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Αναστολείς ή επαγωγείς του CYP3A4
παρακολούθηση

Δεν έδειξαν κλινικά σημαντική μεταβολή στην κάθαρση της φουλβεστράντης.

ΣύστασηΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.

sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Λοιμώξεις

Λοιμώξεις
Ουρολοίμωξη

Αίμα

Ουδετεροπενία
Λευκοπενία
Αναιμία
Θρομβοπενία
Εμπύρετη ουδετεροπενία

Ανοσοποιητικό

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας
Αναφυλακτικές αντιδράσεις

Μεταβολισμός

Μειωμένη όρεξη
Ανορεξία

Νευρικό

Κεφαλαλγία
Δυσγευσία
Περιφερική νευροπάθεια
Ισχιαλγία
Νευραλγία

Οφθαλμικές

Αυξημένη δακρύρροια
Θαμπή όραση
Ξηροφθαλμία

Αναπνευστικό

Επίσταξη

Αγγειακές

Εξάψεις
Φλεβική θρομβοεμβολή

Γαστρεντερικό

Ναυτία
Στοματίτιδα
Διάρροια
Έμετος

Εργαστηριακές

Αυξημένα ηπατικά ένζυμα
Αυξημένη χολερυθρίνη
Αυξημένη γ-γλουταμυλτρανσφεράση
Αυξημένη AST
Αυξημένη ALT

Ήπαρ

Ηπατική ανεπάρκεια
Ηπατίτιδα

Δέρμα

Εξάνθημα
Αλωπεκία
Ξηροδερμία

Μυοσκελετικό

Αρθραλγία
Μυοσκελετικός πόνος
Οσφυαλγία

Αναπαραγωγικό

Κολπική αιμορραγία
Μονιλίαση κόλπου
Λευκόρροια

Γενικές

Εξασθένιση
Αντιδράσεις της θέσης ένεσης
Αιμορραγία στη θέση ένεσης
Αιμάτωμα της θέσης ένεσης
Κόπωση
Πυρεξία

Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more

Έμετος

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Αλωπεκία

Δέρμα

Πολύ συχνές
Αναιμία

Αίμα

Πολύ συχνές
Αντιδράσεις της θέσης ένεσης

Γενικές

Πολύ συχνές
Αντιδράσεις υπερευαισθησίας

Ανοσοποιητικό

Πολύ συχνές
Αρθραλγία

Μυοσκελετικό

Πολύ συχνές
Αυξημένα ηπατικά ένζυμα

Εργαστηριακές

Πολύ συχνές
Αυξημένη AST

Εργαστηριακές

Πολύ συχνές
Διάρροια

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Εξάνθημα

Δέρμα

Πολύ συχνές
Εξάψεις

Αγγειακές

Πολύ συχνές
Εξασθένιση

Γενικές

Πολύ συχνές
Θρομβοπενία

Αίμα

Πολύ συχνές
Κόπωση

Γενικές

Πολύ συχνές
Λευκοπενία

Αίμα

Πολύ συχνές
Λοιμώξεις

Λοιμώξεις

Πολύ συχνές
Μειωμένη όρεξη

Μεταβολισμός

Πολύ συχνές
Μυοσκελετικός πόνος

Μυοσκελετικό

Πολύ συχνές
Ναυτία

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Ουδετεροπενία

Αίμα

Πολύ συχνές
Πυρεξία

Γενικές

Πολύ συχνές
Στοματίτιδα

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Ανορεξία

Μεταβολισμός

Συχνές
Αυξημένη ALT

Εργαστηριακές

Συχνές
Αυξημένη δακρύρροια

Οφθαλμικές

Συχνές
Αυξημένη χολερυθρίνη

Εργαστηριακές

Συχνές
Δυσγευσία

Νευρικό

Συχνές
Επίσταξη

Αναπνευστικό

Συχνές
Θαμπή όραση

Οφθαλμικές

Συχνές
Ισχιαλγία

Νευρικό

Συχνές
Κεφαλαλγία

Νευρικό

Συχνές
Κολπική αιμορραγία

Αναπαραγωγικό

Συχνές
Ξηροδερμία

Δέρμα

Συχνές
Ξηροφθαλμία

Οφθαλμικές

Συχνές
Οσφυαλγία

Μυοσκελετικό

Συχνές
Ουρολοίμωξη

Λοιμώξεις

Συχνές
Περιφερική νευροπάθεια

Νευρικό

Συχνές
Φλεβική θρομβοεμβολή

Αγγειακές

Συχνές
Αιμάτωμα της θέσης ένεσης

Γενικές

Όχι συχνές
Αιμορραγία στη θέση ένεσης

Γενικές

Όχι συχνές
Αναφυλακτικές αντιδράσεις

Ανοσοποιητικό

Όχι συχνές
Αυξημένη γ-γλουταμυλτρανσφεράση

Εργαστηριακές

Όχι συχνές
Εμπύρετη ουδετεροπενία

Αίμα

Όχι συχνές
Ηπατίτιδα

Ήπαρ

Όχι συχνές
Ηπατική ανεπάρκεια

Ήπαρ

Όχι συχνές
Λευκόρροια

Αναπαραγωγικό

Όχι συχνές
Μονιλίαση κόλπου

Αναπαραγωγικό

Όχι συχνές
Νευραλγία

Νευρικό

Όχι συχνές

pregnant_woman

Κύηση / Γαλουχία

ΠΧΠ (SPC)

Επίπεδο κινδύνου: Αντενδείκνυται expand_more

Κύηση
Αντενδείκνυται

Οι ασθενείς με αναπαραγωγική ικανότητα πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με **Fulvestrant Φουλβεστράντη** και για 2 χρόνια μετά την τελευταία δόση. Το **Fulvestrant Φουλβεστράντη 250 mg ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα** αντενδείκνυται κατά την κύηση (βλ. Αντενδείξεις). Η φουλβεστράντη έχει αποδειχθεί ότι διαπερνά τον πλακούντα μετά από εφάπαξ ενδομυϊκή χορήγηση σε αρουραίους και κουνέλια. Μελέτες σε πειραματόζωα έχουν δείξει τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα, συμπεριλαμβανομένης αυξημένης συχνότητας εμφάνισης εμβρυϊκών ανωμαλιών και θανάτων (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Εάν προκύψει εγκυμοσύνη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με **Fulvestrant Φουλβεστράντη 250 mg ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα**, η ασθενής θα πρέπει να ενημερωθεί για τους πιθανούς κινδύνους για το έμβρυο και τον πιθανό κίνδυνο αποβολής.
Γαλουχία
Αντενδείκνυται

Ο θηλασμός πρέπει να διακόπτεται κατά την διάρκεια της θεραπείας με **Fulvestrant Φουλβεστράντη**. Η φουλβεστράντη απεκκρίνεται στο γάλα των αρουραίων σε γαλουχία. Δεν είναι γνωστό αν η φουλβεστράντη απεκκρίνεται στο γάλα γυναικών. Λαμβάνοντας υπόψη τη δυνατότητα εμφάνισης σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών σε θηλάζοντα βρέφη που οφείλονται στη φουλβεστράντη, η χρήση κατά τη διάρκεια της γαλουχίας αντενδείκνυται (βλ. Αντενδείξεις).
Γονιμότητα
Άγνωστο

Οι επιδράσεις της φουλβεστράντης στη γονιμότητα στους ανθρώπους δεν έχουν μελετηθεί.

e911_emergency

Υπερδοσολογία

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Αντιμετώπιση

συμπτωματική υποστηρικτική θεραπεία

directions_car

Επίδραση στην οδήγηση

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Επηρεάζει την οδήγησηΑμελητέα

Εντούτοις, επειδή έχει αναφερθεί πολύ συχνά εξασθένιση με τη φουλβεστράντη, oι ασθενείς εκείνοι, που εμφανίζουν αυτήν την ανεπιθύμητη ενέργεια, πρέπει να προσέχουν όταν οδηγούν ή χειρίζονται μηχανήματα.

science

Έκδοχα

ΠΧΠ (SPC) §2 & §6.1

expand_more

Αιθανόλη (96 τοις εκατό)

Βενζυλική αλκοόλη

Βενζυλεστέρας βενζοϊκός

Κικέλαιο εξευγενισμένο

biotech

Φαρμακολογία

Φαρμακοδυναμική & Φαρμακοκινητική

expand_more

Φαρμακοδυναμική

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία

Ενδοκρινική θεραπεία, Αντιοιστρογόνα, κωδικός ATC: L02BA03

Μηχανισμός δράσης και φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

H φουλβεστράντη είναι ένας συναγωνιστικός ανταγωνιστής των οιστρογονικών υποδοχέων με συγγένεια συγκρίσιμη με την οιστραδιόλη. H φουλβεστράντη αναστέλλει τις τροφικές δράσεις των οιστρογόνων, χωρίς καμία μερικώς αγωνιστική (οιστρογονική) δράση. Ο μηχανισμός δράσης συσχετίζεται με την «υποέκφραση» των επιπέδων της πρωτεΐνης των οιστρογονικών υποδοχέων. Κλινικές μελέτες σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με πρωτοπαθή καρκίνο του μαστού έδειξαν ότι η φουλβεστράντη ελαττώνει σημαντικά την έκφραση της πρωτεΐνης του οιστρογονικού υποδοχέα σε όγκους με θετικούς οιστρογονικούς υποδοχείς συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο. Υπήρξε επίσης σημαντική μείωση της έκφρασης των υποδοχέων της προγεστερόνης, γεγονός που είναι σε συμφωνία με την έλλειψη εγγενούς οιστρογονικής αγωνιστικής δράσης. Έχει επίσης αποδειχθεί ότι τα 500 mg φουλβεστράντης ελαττώνουν την έκφραση του οιστρογονικού υποδοχέα και του δείκτη πολλαπλασιασμού Ki67, σε μεγαλύτερο βαθμό από τα 250 mg φουλβεστράντης σε νεοεπικουρική χορήγηση σε μετεμμηνοπαυσιακούς καρκίνους του μαστού.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια στον προχωρημένο καρκίνο του μαστού

Μονοθεραπεία

Μία κλινική δοκιμή Φάσης III ολοκληρώθηκε σε 736 μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με προχωρημένο καρκίνο του μαστού, οι οποίες εμφάνισαν υποτροπή της νόσου κατά τη διάρκεια ή μετά από επικουρική ορμονοθεραπεία ή παρουσίασαν επιδείνωση μετά από την ορμονική θεραπεία για προχωρημένη νόσο. Στη μελέτη πήραν μέρος 423 ασθενείς οι οποίες υποτροπίασαν ή επιδεινώθηκαν κατά τη διάρκεια αντι-οιστρογονικής θεραπείας (υποομάδα ΑΕ) και 313 ασθενείς οι οποίες υποτροπίασαν ή επιδεινώθηκαν κατά τη διάρκεια θεραπείας με αναστολέα αρωματάσης (υποομάδα ΑΙ). Η δοκιμή αυτή συνέκρινε την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της φουλβεστράντης 500 mg (n=362) με τη φουλβεστράντη 250 mg (n=374). Η επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) ήταν το πρωτεύον καταληκτικό σημείο. Τα κύρια δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιλάμβαναν το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR), το ποσοστό κλινικού οφέλους (CBR) και τη συνολική επιβίωση (OS). Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας για τη μελέτη CONFIRM συνοψίζονται στον Πίνακα 3.

Μεταβλητή	Τύπος υπολογισμού; Σύγκριση θεραπείας	Φουλβεστράντη 500 mg (N=362)	Φουλβεστράντη 250 mg (N=374)	Σύγκριση μεταξύ των ομάδων (Φουλβεστράντη 500 mg/Φουλβεστράντη 250 mg) Αναλογία κινδύνου 95% CI τιμή p
PFS	Διάμεση Κ-Μ σε μήνες; αναλογία κινδύνου
Όλοι οι ασθενείς		6,5	5,5	0,80 0,68, 0,94 0,016γ
-Υποομάδα ΑΕ (n=423)		8,6	5,8	0,76 0,62, 0,94 0,006γ
-Υποομάδα ΑΙ (n=313)α		5,4	4,1	0,85 0,67, 1,08 0,195
OSβ	Διάμεση Κ-Μ σε μήνες, αναλογία κινδύνου
Όλοι οι ασθενείς		26,4	22,3	0,81 0,69, 0,96 0,013γ
-Υποομάδα ΑΕ (n=423)		30,6	23,9	0,79 0,63, 0,99 0,041
-Υποομάδα ΑΙ (n=313)α		24,1	20,8	0,86 0,67, 1,11 0,241
Μεταβλητή	Τύπος εκτίμησης, σύγκριση θεραπείας	Φουλβεστράντη 500 mg (N=362)	Φουλβεστράντη 250 mg (N=374)	Σύγκριση μεταξύ των ομάδων (Φουλβεστράντη 500 mg/ Φουλβεστράντη 250 mg) Απόλυτη διαφορά% 95% CI
ORRδ	% ασθενών με OR, απόλυτη διαφορά%
Όλοι οι ασθενείς		13,8	14,6	-0,8 -5,8, 6,3
-Υποομάδα ΑΕ (n=296)		18,1	19,1	-1,0 -8,2, 9,3
-Υποομάδα ΑΙ (n=205)α		7,3	8,3	-1,0 -5,5, 9,8
CBRε	% ασθενών με CB, απόλυτη διαφορά%
Όλοι οι ασθενείς		45,6	39,6	6,0 -1,1, 13,3
-Υποομάδα ΑΕ (n=423)		52,4	45,1	7,3 -2,2, 16,6
-Υποομάδα ΑΙ (n=313)α		36,2	32,3	3,9 -6,1, 15,2
α Η φουλβεστράντη ενδείκνυται σε ασθενείς των οποίων η ασθένεια είχε υποτροπιάσει ή επιδεινωθεί με αντι-οιστρογονική θεραπεία. Τα αποτελέσματα της υποομάδας ΑΙ δεν οδηγούν σε συμπέρασμα.
β Η συνολική επιβίωση παρουσιάζεται για τις τελικές αναλύσεις επιβίωσης στο 75% ωρίμανσης των δεδομένων.
γ Ονομαστική τιμή p χωρίς προσαρμογές έγινε για πολλαπλότητα μεταξύ των αρχικών συνολικών αναλύσεων επιβίωσης στο 50% ωρίμανσης των δεδομένων και οι επικαιροποιημένες αναλύσεις επιβίωσης στο 75% ωρίμανσης των δεδομένων.
δ Το ORR προσδιορίστηκε στους ασθενείς οι οποίοι ήταν αξιολογήσιμοι για ανταπόκριση κατά την έναρξη (δηλ. αυτοί με μετρήσιμη νόσο κατά την έναρξη: 240 ασθενείς στην ομάδα της φουλβεστράντης 500 mg και 261 ασθενείς στην ομάδα της φουλβεστράντης 250 mg).
ε Ασθενείς με βέλτιστη αντικειμενική ανταπόκριση πλήρους ανταπόκρισης, μερική ανταπόκριση ή σταθερή νόσο ≥ 24 εβδομάδων.
PFS: Επιβίωση χωρίς εξέλιξη, ORR: Ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης, OR: Aντικειμενική ανταπόκριση, CBR: Ποσοστό κλινικού οφέλους, CB: Κλινικό όφελος, OS: Συνολική επιβίωση, K-M: Kaplan-Meier, CI: Διάστημα εμπιστοσύνης, ΑΙ: Αναστολέας αρωματάσης, ΑΕ: Αντι-οιστρογόνο.

Μία Φάσης 3, τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, διπλά-εικονική, πολυκεντρική μελέτη του Fulvestrant Φουλβεστράντη 500 mg έναντι αναστροζόλης 1 mg διεξήχθη σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με θετικούς οιστρογονικούς υποδοχείς (ER) και/ή θετικούς υποδοχείς προγεστερόνης(PgR) με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό καρκίνο του μαστού που δεν είχαν λάβει προηγουμένως οποιαδήποτε ορμονική θεραπεία. Συνολικά 462 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν 1:1 διαδοχικά για να λάβουν είτε φουλβεστράντη 500 mg είτε αναστροζόλη 1 mg. Η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε με βάση την κατάσταση της νόσου (τοπικά προχωρημένη ή μεταστατική), την προηγούμενη χημειοθεραπεία για προχωρημένη νόσο και τη μετρήσιμη ή όχι νόσο. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) όπως εκτιμήθηκε από τον ερευνητή με αξιολόγηση σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST (Κριτήρια Αξιολόγησης της Ανταπόκρισης σε Συμπαγείς Όγκους) 1.1. Τα κύρια δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιλάμβαναν τη συνολική επιβίωση (OS) και το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR). Οι ασθενείς που εντάχθηκαν σε αυτή τη μελέτη είχαν διάμεση ηλικία 63 χρονών (εύρος 36-90). Η πλειονότητα των ασθενών (87,0%) είχε μεταστατική νόσο κατά την έναρξη. Πενήντα πέντε τοις εκατό (55,0%) των ασθενών είχαν σπλαχνικές μεταστάσεις κατά την έναρξη. Συνολικά το 17,1% των ασθενών έλαβε προηγούμενο σχήμα χημειοθεραπείας για προχωρημένη νόσο, το 84,2% των ασθενών είχε μετρήσιμη νόσο. Παρόμοια αποτελέσματα παρατηρήθηκαν στην πλειονότητα των προκαθορισμένων υποομάδων ασθενών. Για την υποομάδα ασθενών με νόσο που περιορίστηκε σε μη σπλαγχνικές μεταστάσεις (n=208), το πηλίκο κινδύνου (HR) ήταν 0,592 (95% CI: 0,419, 0,837) για το σκέλος Fulvestrant Φουλβεστράντη σε σύγκριση με το σκέλος αναστροζόλης. Για την υποομάδα των ασθενών με σπλαχνικές μεταστάσεις (n=254), το πηλίκο κινδύνου (HR) ήταν 0,993 (95% CI: 0,740, 1,331) για το σκέλος Fulvestrant Φουλβεστράντη σε σύγκριση με το σκέλος αναστροζόλης. Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας της μελέτης FALCON παρουσιάζονται στον Πίνακα 4 και στην Εικόνα 1.

	Φουλβεστράντη 500 mg (N=230)	Αναστροζόλη 1 mg (N=232)
Επιβίωση Χωρίς Εξέλιξη
Αριθμός Συμβαμάτων PFS (%)	143 (62,2%)	166 (71,6%)
HR 0,797 (0,637 - 0,999)	p = 0.0486
Διάμεση PFS [μήνες (95% CI)]	13,8 (12,0, 16,6)	16,6 (13,8, 21.0)
Αριθμός Συμβαμάτων OS*	67 (29,1%)	75 (32,3%)
HR 0,875 (0,629 - 1,217)	p = 0,4277
Ποσοστό Αντικειμενικής ανταπόκρισης*	89 (46,1%)	88 (44,9%)
OR 1,074 (0,716 - 1,614)	p = 0,7290
Διάμεση Διάρκεια της Ανταπόκρισης (DoR) (μήνες)	20,0	13,2
Ποσοστό κλινικού οφέλους (CBR)	180 (78,3%)	172 (74,1%)
OR 1,253 (0,815 - 1,932)	p = 0,3045
*(31% ολοκλήρωση)-μη τελική ανάλυση συνολικής επιβίωσης (OS)
**για ασθενείς με μετρήσιμη νόσο

Δύο κλινικές δοκιμές Φάσης III ολοκληρώθηκαν σε σύνολο 851 μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών με προχωρημένο καρκίνο του μαστού, οι οποίες επανεμφάνισαν τη νόσο κατά τη διάρκεια ή μετά από επικουρική ορμονοθεραπεία ή παρουσίασαν επιδείνωση μετά από την ορμονική θεραπεία για προχωρημένη νόσο. Το 77% του πληθυσμού της μελέτης είχε καρκίνο του μαστού με θετικούς οιστρογονικούς υποδοχείς. Οι μελέτες αυτές συνέκριναν την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα μηνιαίας χορήγησης φουλβεστράντης 250 mg έναντι της ημερήσιας χορήγησης του 1 mg αναστροζόλης, (αναστολέας της αρωματάσης). Συνολικά, η φουλβεστράντη σε μηνιαία δοσολογία 250 mg ήταν τουλάχιστον τόσο αποτελεσματικό όσο η αναστροζόλη όσον αφορά την επιβίωση-χωρίς εξέλιξη, την αντικειμενική ανταπόκριση και το χρόνο μέχρι τον θάνατο. Δεν υπήρξαν στατιστικά σημαντικές διαφορές για οποιοδήποτε από τα καταληκτικά αυτά σημεία ανάμεσα στις δύο θεραπευτικές ομάδες. Η επιβίωση χωρίς εξέλιξη ήταν το πρωτεύον καταληκτικό σημείο. Η συνδυασμένη ανάλυση των δύο μελετών έδειξε ότι 83% των ασθενών που έλαβε φουλβεστράντη παρουσίασε επιδείνωση, σε σύγκριση με το 85% των ασθενών που έλαβε αναστροζόλη. Η συνδυασμένη ανάλυση των δύο μελετών έδειξε ότι το πηλίκο κινδύνου της φουλβεστράντης 250 mg ως προς την αναστροζόλη για την επιβίωση-χωρίς εξέλιξη ήταν 0,95 (95% CΙ 0,82 έως 1,10). Το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης για τη φουλβεστράντη 250 mg ήταν 19,2% σε σύγκριση με 16,5% για την αναστροζόλη. Ο διάμεσος χρόνος μέχρι το θάνατο ήταν 27,4 μήνες για τις ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με φουλβεστράντη και 27,6 μήνες για τις ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αναστροζόλη. Το πηλίκο κινδύνου για τη φουλβεστράντη 250 mg ως προς την αναστροζόλη για τον χρόνο μέχρι το θάνατο ήταν 1,01 (95% CΙ 0,86 έως 1,19).

Θεραπεία συνδυασμού με παλμποσικλίμπη

Μία Φάσης 3, διεθνής, τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, παράλληλων ομάδων, πολυκεντρική μελέτη του Fulvestrant Φουλβεστράντη 500 mg και παλμποσικλίμπη 125 mg έναντι του Fulvestrant Φουλβεστράντη 500 mg και εικονικού φαρμάκου πραγματοποιήθηκε σε γυναίκες με HR-θετικό, HER-2 αρνητικό τοπικά προχωρημένο καρκίνο του μαστού που δεν επιδέχεται εκτομή ή ακτινοθεραπεία με θεραπευτική πρόθεση ή μεταστατικό καρκίνο του μαστού, ανεξαρτήτως της εμμηνοπαυσιακής τους κατάστασης, των οποίων η νόσος εξελίχθηκε μετά από προηγούμενη ενδοκρινική θεραπεία σε (νεο)επικουρικό ή μεταστατικό πλαίσιο. Συνολικά, 521 προ/περι- και μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες των οποίων η νόσος είχε εξελιχθεί κατά τη διάρκεια ή εντός 12 μηνών από την ολοκλήρωση της επικουρικής ενδοκρινικής θεραπείας ή κατά τη διάρκεια ή εντός 1 μηνός από προηγούμενη ενδοκρινική θεραπεία για προχωρημένη νόσο, τυχαιοποιήθηκαν 2: 1 σε Fulvestrant Φουλβεστράντη και παλμποσικλίμπη ή Fulvestrant Φουλβεστράντη και εικονικό φάρμακο και στρωματοποιήθηκαν με βάση την τεκμηριωμένη ευαισθησία σε προηγούμενη ορμονοθεραπεία, την εμμηνοπαυσιακή κατάσταση κατά την εισαγωγή στη μελέτη (προ/περι- έναντι μετεμμηνοπαυσιακών) και την παρουσία σπλαγχνικών μεταστάσεων. Οι προ/περιεμμηνοπαυσιακές γυναίκες έλαβαν τον αγωνιστή LHRH γοσερελίνη. Οι ασθενείς με προχωρημένη/μεταστατική, συμπτωματική, επεκταμένη σπλαγχνική νόσο, οι οποίες βρίσκονταν σε κίνδυνο απειλητικών για τη ζωή επιπλοκών βραχυπρόθεσμα (συμπεριλαμβανομένων ασθενών με μαζικές μη ελεγχόμενες συλλογές [υπεζωκοτική, περικαρδιακή, περιτοναϊκή], με πνευμονική λεμφαγγειίτιδα και με πάνω από 50% εμπλοκής του ήπατος), δεν ήταν κατάλληλες για ένταξη στη μελέτη. Οι ασθενείς συνέχισαν να λαμβάνουν την καθορισμένη θεραπεία μέχρι την αντικειμενική εξέλιξη της νόσου, τη συμπτωματική επιδείνωση, τη μη αποδεκτή τοξικότητα, τον θάνατο ή την απόσυρση της συγκατάθεσης, οποιοδήποτε από αυτά συνέβη πρώτο. Η μετάταξη μεταξύ θεραπευτικών σκελών δεν επιτρεπόταν. Οι ασθενείς είχαν καλή αντιστοίχιση αρχικών δημογραφικών και προγνωστικών χαρακτηριστικών μεταξύ του σκέλους του Fulvestrant Φουλβεστράντη και παλμποσικλίμπη και του σκέλους Fulvestrant Φουλβεστράντη και εικονικού φαρμάκου. Η διάμεση ηλικία των ασθενών που εντάχθηκαν στη μελέτη αυτή ήταν τα 57 χρόνια (εύρος 29, 88). Σε κάθε σκέλος θεραπείας οι ασθενείς στην πλειοψηφία τους ήταν Λευκές, είχαν τεκμηριωμένη ευαισθησία σε προηγούμενη ορμονοθεραπεία, και ήταν μετεμμηνοπαυσιακές. Περίπου το 20% των ασθενών ήταν προ/περιεμμηνοπαυσιακές. Όλες οι ασθενείς είχαν λάβει προηγουμένως συστηματική θεραπεία και οι περισσότερες ασθενείς σε κάθε σκέλος θεραπείας είχαν λάβει προηγούμενο σχήμα χημειοθεραπείας για την πρωτοπαθή τους διάγνωση. Περισσότερες από τις μισές (62%) είχαν κατάσταση απόδοσης (PS) κατά ECOG 0,60%, είχαν σπλαγχνικές μεταστάσεις, και 60% είχαν λάβει προηγουμένως περισσότερα από 1 ορμονικά σχήματα θεραπείας για την πρωτοπαθή τους διάγνωση. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) όπως εκτιμήθηκε από τον ερευνητή με αξιολόγηση σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST (Κριτήρια Αξιολόγησης της Ανταπόκρισης σε Συμπαγείς Όγκους) 1.1. Υποστηρικτικές αναλύσεις της επιβίωσης χωρίς εξέλιξη βασίστηκαν σε Ανεξάρτητη Κεντρική Ακτινολογική Αξιολόγηση. Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιλάμβαναν την Aντικειμενική ανταπόκριση (OR), το Ποσοστό κλινικού οφέλους (CBR), τη συνολική επιβίωση (OS), την ασφάλεια και το σύνθετο καταληκτικό σημείο του χρόνου μέχρι την επιδείνωση του πόνου (TTD). Η μελέτη πέτυχε το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της παράτασης της επιβίωσης χωρίς εξέλιξη (PFS) όπως εκτιμήθηκε από τον ερευνητή κατά την ενδιάμεση ανάλυση που διεξήχθη στο 82% των προγραμματισμένων συμβάντων επιβίωσης χωρίς εξέλιξη (PFS). Τα αποτελέσματα ξεπέρασαν το προκαθορισμένο όριο αποτελεσματικότητας κατά HaybittlePeto (α=0,00135), καταδεικνύοντας μία στατιστικά σημαντική παράταση στην επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) και ένα κλινικά σημαντικό θεραπευτικό αποτέλεσμα. Πιο ώριμα επικαιροποιημένα δεδομένα αποτελεσματικότητας αναφέρονται στον Πίνακα 5. Μετά από διάμεσο χρόνο παρακολούθησης 45 μηνών, η τελική ανάλυση OS πραγματοποιήθηκε με βάση 310 συμβάντα (60% των τυχαιοποιημένων ασθενών). Παρατηρήθηκε μια διαφορά 6,9 μηνών στη διάμεση OS στο σκέλος της παλμποσικλίμπης μαζί με φουλβεστράντη συγκριτικά με το σκέλος του εικονικού φαρμάκου μαζί με φουλβεστράντη. Αυτό το αποτέλεσμα δεν ήταν στατιστικά σημαντικό στο προκαθορισμένο επίπεδο σημαντικότητας 0,0235 (μονόπλευρο). Στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου μαζί με φουλβεστράντη, 15,5% των τυχαιοποιημένων ασθενών έλαβε παλμποσικλίμπη και άλλους αναστολείς CDK, ως επακόλουθες θεραπείες μετά από την εξέλιξη της νόσου. Τα αποτελέσματα από την PFS όπως εκτιμήθηκε από τον ερευνητή και τα τελικά δεδομένα OS από τη μελέτη PALOMA3 παρουσιάζονται στον Πίνακα 5. Τα αντίστοιχα σχεδιαγράμματα Kaplan-Meier παρουσιάζονται στις Εικόνες 2 και 3, αντίστοιχα.

	Επικαιροποιημένη Ανάλυση (Αποκοπή 23 Οκτωβρίου 2015) Φουλβεστράντη και παλμποσικλίμπη (N=347)	Φουλβεστράντη και εικονικό φάρμακο (N=174)
Επιβίωση Χωρίς Εξέλιξη
Διάμεση διάρκεια [μήνες (95% CI)]	11,2 (9,5, 12,9)	4,6 (3,5, 5,6)
Πηλίκο κινδύνου (95% CI) και τιμή p	0,497 (0,398, 0,620), p <0,000001
Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία
OR [% (95% CI)]	26,2 (21,7, 31,2)	13,8 (9,0, 19,8)
OR (μετρήσιμη νόσος) [% (95% CI)]	33,7 (28,1, 39,7)	17,4 (11,5, 24,8)
DOR (μετρήσιμη νόσος) [μήνες (95% CI)]	9,2 (7,2, 10,4)	7,4 (3,9, NE)
CBR [% (95% CI)]	68,0 (62,8, 72,9)	39,7 (32,3, 47,3)
Τελική συνολική επιβίωση (OS)	(Αποκοπή 13 Απριλίου 2018)
Αριθμός συμβάντων (%)	201 (57,9)	109 (62,6)
Διάμεση [μήνες (95% CI)]	34,9 (28,8, 40,0)	28,0 (23,6, 34,6)
Λόγος κινδύνου (95% CI) και τιμή p	0,814 (0,644, 1,029) p=0,0429†*
CBR=ποσοστό κλινικού οφέλους, CI=διάστημα εμπιστοσύνης, N=αριθμός ασθενών, OR=αντικειμενική ανταπόκριση
Τα αποτελέσματα για τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία βασίζονται σε επιβεβαιωμένες και μη επιβεβαιωμένες ανταποκρίσεις σύμφωνα με το RECIST 1.1.

Μη στατιστικά σημαντική. † Μονόπλευρη τιμή p από τη δοκιμασία log-rank, στρωματοποιημένη βάσει της παρουσίας σπλαγχνικών μεταστάσεων και της ευαισθησίας σε προηγούμενη ενδοκρινική θεραπεία σύμφωνα με την τυχαιοποίηση.

Σχεδιάγραμμα Kaplan-Meier της επιβίωσης χωρίς εξέλιξη (αξιολόγηση ερευνητή, πληθυσμός με πρόθεση για θεραπεία) - μελέτη PALOMA3 (Αποκοπή 23 Οκτωβρίου 2015)

Φαρμακοκινητική

Απορρόφηση

Μετά από χορήγηση μακράς δράσης ενδομυϊκής ένεσης φουλβεστράντης, η φουλβεστράντη απορροφάται αργά και οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (Cmax) επιτυγχάνονται μετά από περίπου 5 ημέρες. Η χορήγηση σχήματος φουλβεστράντης 500 mg επιτυγχάνει επίπεδα έκθεσης ίσα, ή κοντά στη σταθεροποιημένη κατάσταση εντός ενός μηνός από τη χορήγηση (μέση [CV]: AUC 475 [33,4%] ng.ημέρες/ml, Cmax 25,1 [35,3%] ng/ml, Cmin 16,3 [25,9%] ng/ml, αντίστοιχα). Στη σταθεροποιημένη κατάσταση, οι συγκεντρώσεις πλάσματος της φουλβεστράντης διατηρούνται εντός σχετικά μικρού εύρους με τις μέγιστες συγκεντρώσεις έως περίπου στο τριπλάσιο των ελάχιστων συγκεντρώσεων. Μετά από την ενδομυϊκή χορήγηση, η έκθεση είναι περίπου ανάλογη της δόσης για το εύρος των δόσεων από 50 έως 500 mg.

Κατανομή

Η φουλβεστράντη υπόκειται σε εκτενή και ταχεία κατανομή. Ο μεγάλος φαινομενικός όγκος κατανομής σε σταθεροποιημένη κατάσταση (Vdss) περίπου 3 έως 5 l/kg, υποδηλώνει ότι η κατανομή είναι σε μεγάλο βαθμό εξω-αγγειακή. Η φουλβεστράντη συνδέεται εκτενώς (99%) με τις πρωτεΐνες του πλάσματος. Τα πολύ χαμηλής πυκνότητας (VLDL), χαμηλής πυκνότητας (LDL) και υψηλής πυκνότητας (HDL) λιποπρωτεϊνικά κλάσματα είναι τα κύρια συστατικά σύνδεσης. Δεν διεξήχθησαν μελέτες αλληλεπίδρασης που να αφορούν ανταγωνιστική σύνδεση με τις πρωτεΐνες. Ο ρόλος της σφαιρίνης που συνδέεται με τις ορμόνες φύλου (SHBG) δεν έχει διευκρινισθεί.

Βιομετασχηματισμός

Ο μεταβολισμός της φουλβεστράντης δεν έχει πλήρως διερευνηθεί, αλλά περιλαμβάνει συνδυασμούς ενός αριθμού πιθανών οδών βιομετατροπής ανάλογων με αυτών των ενδογενών στεροειδών. Οι μεταβολίτες που έχουν ταυτοποιηθεί (περιλαμβάνει 17-κετονικούς, σουλφονικούς, 3-θειϊκούς και 3- και 17-γλυκουρονικούς μεταβολίτες) είναι είτε λιγότερο δραστικοί ή παρουσιάζουν παρόμοια δραστικότητα με τη φουλβεστράντη σε αντιοιστρογονικά μοντέλα. Μελέτες που χρησιμοποίησαν ανθρώπινα ηπατικά παρασκευάσματα και ανασυνδυασμένα ανθρώπινα ένζυμα έδειξαν ότι το CYP-3A4 είναι το μόνο P450 ισοένζυμο που ενέχεται στην οξείδωση της φουλβεστράντης, ωστόσο επικρατέστεροι in vivo εμφανίζονται οι οδοί που δεν σχετίζονται με το P450. Δεδομένα in-vitro υποδηλώνουν ότι η φουλβεστράντη δεν αναστέλλει τα ισοένζυμα του CYP450.

Αποβολή

Η φουλβεστράντη απομακρύνεται κυρίως με μεταβολισμένη μορφή. Η κύρια οδός απέκκρισης είναι μέσω των κοπράνων, με κάτω του 1% να απεκκρίνεται στα ούρα. Η φουλβεστράντη έχει υψηλή κάθαρση, 11±1,7 ml/min/kg, γεγονός που υποδηλώνει υψηλή αναλογία ηπατικής απέκκρισης. Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής (t1/2) μετά την ενδομυϊκή χορήγηση εξαρτάται από το ρυθμό απορρόφησης και υπολογίζεται στις 50 ημέρες.

Ειδικοί πληθυσμοί

Σε πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση των δεδομένων από μελέτες Φάσης III, δεν παρατηρήθηκε διαφορά στο φαρμακοκινητικό προφίλ της φουλβεστράντης με βάση την ηλικία (εύρος 33 έως 89 έτη), το βάρος (40-127 kg) ή τη φυλή.

Νεφρική δυσλειτουργία

Ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία δεν επηρέασε κλινικά σημαντικά την φαρμακοκινητική της φουλβεστράντης.

Ηπατική δυσλειτουργία

Η φαρμακοκινητική της φουλβεστράντης αξιολογήθηκε σε μία κλινική μελέτη εφάπαξ δόσης σε άτομα με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (σταδίου Α και Β κατά Child - Pugh). Χρησιμοποιήθηκε μία υψηλή δόση βραχύτερης διάρκειας σε μορφή ενδομυϊκής ένεσης. Σημειώθηκε μία αύξηση κατά περίπου 2,5 φορές της AUC σε άτομα με ηπατική δυσλειτουργία σε σχέση με τα υγιή άτομα. Στους ασθενείς που χορηγείται φουλβεστράντη, μία αύξηση στην έκθεση αυτού του μεγέθους αναμένεται να είναι καλά ανεκτή. Δεν αξιολογήθηκαν άτομα με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (σταδίου C κατά Child - Pugh).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η φαρμακοκινητική της φουλβεστράντη έχει αξιολογηθεί σε μια κλινική μελέτη που διεξήχθη σε 30 κορίτσια με Προοδευτικά Πρώιμη Ήβη που συνδεόταν με Σύνδρομο McCune Albright (βλέπε Φαρμακοδυναμικές). Οι παιδιατρικοί ασθενείς ήταν ηλικίας 1 έως 8 ετών και έλαβαν μηνιαίες ενδομυϊκές δόσεις φουλβεστράντης των 4 mg/kg. Η γεωμετρική μέση ελάχιστη συγκέντρωση (σταθερή απόκλιση) σε σταθεροποιημένη κατάσταση (Cmin, ss) και η AUCss ήταν 4,2 (0,9) ng/mL και 3680 (1020) ng hr*/mL, αντίστοιχα. Αν και τα στοιχεία που συλλέχθηκαν ήταν περιορισμένα, οι ελάχιστες συγκεντρώσεις της φουλβεστράντης σε σταθεροποιημένη κατάσταση στα παιδιά φαίνονται να είναι σύμφωνες με εκείνες των ενηλίκων.

Μηχανισμός δράσης

Μηχανισμός Δράσης Το Fulvestrant δεσμεύεται ανταγωνιστικά και αναστρέψιμα στους οιστρογονικούς υποδοχείς που υπάρχουν στα καρκινικά κύτταρα και επιτυγχάνει τις αντι-οιστρογονικές του δράσεις μέσω δύο ξεχωριστών μηχανισμών. Πρώτον, το fulvestrant…

Φαρμακοδυναμική

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Ενδοκρινική θεραπεία, Αντιοιστρογόνα, κωδικός ATC: L02BA03 ### Μηχανισμός δράσης και φαρμακοδυναμικές επιδράσεις H φουλβεστράντη είναι ένας συναγωνιστικός ανταγωνιστής των οιστρογονικών υποδοχέων με συγγένεια συγκρίσιμη με…

Φαρμακοκινητική

Απορρόφηση Μετά από χορήγηση μακράς δράσης ενδομυϊκής ένεσης φουλβεστράντης, η φουλβεστράντη απορροφάται αργά και οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (Cmax) επιτυγχάνονται μετά από περίπου 5 ημέρες. Η χορήγηση σχήματος φουλβεστράντης 500 mg επιτυγχάνει…

Μεταβολισμός

Μεταβολισμός Ο μεταβολισμός του Fulvestrant φαίνεται να περιλαμβάνει συνδυασμούς διαφόρων πιθανών οδών βιομετασχηματισμού, ανάλογων με εκείνες των ενδογενών στεροειδών, συμπεριλαμβανομένης της οξείδωσης, της αρωματικής υδροξυλίωσης, της σύζευξης με…

Απέκκριση

Κόπρανα

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)

expand_more

null

DrugBank

Half life

expand_more

Χρόνος Ημίσειας Ζωής

40 ημέρες

DrugBank

Protein binding

expand_more

Σύνδεση με Πρωτεΐνες

99% (κυρίως VLDL, LDL και HDL)

DrugBank

Route of elimination

expand_more

Οδός Απέκκρισης

Το Fulvestrant απομακρύνθηκε γρήγορα μέσω της ηπατοχολικής οδού με απέκκριση κυρίως μέσω των κοπράνων (περίπου 90%). Η νεφρική απέκκριση ήταν αμελητέα (λιγότερο από 1%).

DrugBank

Volume of distribution

expand_more

Όγκος Κατανομής

3 έως 5 L/kg

expand_more

Μηχανισμός Δράσης

Το Fulvestrant δεσμεύει ανταγωνιστικά και αναστρέψιμα τους υποδοχείς οιστρογόνων που υπάρχουν στα καρκινικά κύτταρα και επιτυγχάνει τις αντι-οιστρογονικές του δράσεις μέσω δύο ξεχωριστών μηχανισμών:

Το Fulvestrant δεσμεύει τους υποδοχείς και τους υπορρυθμίζει (downregulates) έτσι ώστε τα οιστρογόνα να μην μπορούν πλέον να συνδεθούν με αυτούς.
Το Fulvestrant αποδομεί (degrades) τους υποδοχείς οιστρογόνων με τους οποίους συνδέεται.

Και οι δύο αυτοί μηχανισμοί αναστέλλουν την ανάπτυξη τόσο των ανθεκτικών στην ταμοξιφαίνη όσο και των ευαίσθητων στα οιστρογόνα κυτταρικών σειρών ανθρώπινου καρκίνου του μαστού.

Το Fulvestrant, ένα 7(άλφα)-αλκυλοσουλφινυλο ανάλογο της εστραδιόλης, είναι ανταγωνιστής των οιστρογόνων. Δεδομένα από μελέτες σε ζώα υποδεικνύουν ότι το Fulvestrant δεν παρουσιάζει οιστρογονο-αγωνιστική δραστηριότητα. Το φάρμακο δεσμεύει ανταγωνιστικά και υπορρυθμίζει τους υποδοχείς οιστρογόνων σε ανθρώπινα κύτταρα καρκίνου του μαστού. Το Fulvestrant έχει αποδειχθεί ότι αναστέλλει την ανάπτυξη τόσο των ανθεκτικών στην ταμοξιφαίνη όσο και των ευαίσθητων στα οιστρογόνα κυτταρικών σειρών ανθρώπινου καρκίνου του μαστού (MCF-7) in vitro και in vivo. Δεδομένα από μελέτες σε ζώα υποδεικνύουν ότι το φάρμακο μπορεί επίσης να μπλοκάρει την ουροτρόφικη δράση της εστραδιόλης. Το Fulvestrant δεν φαίνεται να παρουσιάζει περιφερικές στεροειδείς δράσεις σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, όπως αποδεικνύεται από την απουσία αξιόλογων αλλαγών στις συγκεντρώσεις της θυλακιοτρόπου ορμόνης (FSH) και της ωχρινοτρόπου ορμόνης (LH) στο πλάσμα μετά τη λήψη 250 mg Fulvestrant IM μηνιαίως.

Οι απαγωγείς πόροι εκφράζουν την υψηλότερη ποσότητα υποδοχέων οιστρογόνων ESR1 (ERalpha) και ESR2 (ERbeta) εντός της ανδρικής αναπαραγωγικής οδού. Η θεραπεία με τον αντι-οιστρογόνο Fulvestrant (ICI 182,780) σε αρουραίους προκαλεί αναστολή της επαναρρόφησης υγρών στους απαγωγούς πόρους, οδηγώντας σε ατροφία των σπερματοφόρων σωληνίσκων και στειρότητα. Για να παρασχεθεί μια πληρέστερη γνώση σχετικά με τους μοριακούς στόχους για τα οιστρογόνα στους απαγωγούς πόρους αρουραίων, /οι συγγραφείς/ διερεύνησαν τις επιδράσεις της θεραπείας με ICI 182,780 στην γονιδιακή έκφραση χρησιμοποιώντας μια προσέγγιση microarray. Η θεραπεία με ICI 182,780 αύξησε ή μείωσε τουλάχιστον 2-πλάσια την έκφραση 263 και 98 γονιδίων, αντίστοιχα. Όπως αναμενόταν, επηρεάστηκαν διάφορα γονίδια που κωδικοποιούν κανάλια ιόντων και μεταφορείς μακρομορίων. Ενδιαφέρον παρουσιάζει η παρατήρηση ότι η θεραπεία με ICI 182,780 άλλαξε σημαντικά την έκφραση γονιδίων που σχετίζονται με την οργάνωση της εξωκυττάριας μήτρας. Η μεταλλοπρωτεϊνάση 7 (Mmp7), η οστεοποντίνη (Spp1) και η νευρωνική πεντραξίνη 1 (Nptx1) ήταν μεταξύ των γονιδίων που τροποποιήθηκαν περισσότερο σε αυτήν την κατηγορία. Η αύξηση της έκφρασης των Mmp7 και Spp1 και η μείωση της έκφρασης του Nptx1 επικυρώθηκαν με Northern blot. Η αύξηση της έκφρασης του Mmp7 επιβεβαιώθηκε περαιτέρω με ανοσοϊστοχημεία και πιθανώς δικαιολογούσε τη μείωση της περιεκτικότητας σε κολλαγόνο που παρατηρήθηκε στους απαγωγούς πόρους των ζώων που έλαβαν θεραπεία με ICI 182,780. Η μείωση της έκφρασης του Nptx1 πιθανώς συνέβαλε στις αλλαγές της εξωκυττάριας μήτρας και στη μείωση της εναπόθεσης αμυλοειδούς στους απαγωγούς πόρους των ζώων που έλαβαν θεραπεία με ICI 182,780. Η ταυτοποίηση νέων μοριακών στόχων για τη δράση των οιστρογόνων μπορεί να βοηθήσει στην αποσαφήνιση του ρυθμιστικού ρόλου αυτής της ορμόνης στην ανδρική αναπαραγωγική οδό.

Το Fulvestrant είναι ένας καθαρός αντι-οιστρογόνος που προέκυψε από μια συστηματική στρατηγική ιατρικής χημείας τροποποίησης των αλκυλο-υποκαταστατών μακριάς αλυσίδας στη θέση 7α της εστραδιόλης. Το Fulvestrant δεν έχει ουροτρόφικες επιδράσεις σε ανώριμους ή ωοθηκεκτομημένους αρουραίους και μπλοκάρει τις αγωνιστικές επιδράσεις της εστραδιόλης και της ταμοξιφαίνης με δοσοεξαρτώμενο τρόπο. Σε μοντέλα καρκίνου του μαστού in vivo και in vitro, το Fulvestrant έχει αντικαρκινική δράση τουλάχιστον ίση με την ταμοξιφαίνη και είναι ανώτερο από την ταμοξιφαίνη σε ορισμένα μοντέλα. Το Fulvestrant απαιτεί ενδομυϊκή χορήγηση σε ιδιόκτητο σκεύασμα καστορελαίου και αλκοολών. Όταν το Fulvestrant συνδέεται με μονομερή υποδοχείς οιστρογόνων, αναστέλλει τον διμερισμό του υποδοχέα, καθιστά ανενεργές τις λειτουργίες ενεργοποίησης 1 (AF1) και AF2, μειώνεται η μεταφορά του υποδοχέα στον πυρήνα και επιταχύνεται η αποδόμηση του υποδοχέα οιστρογόνων. Αυτό οδηγεί σε καθαρά αντι-οιστρογονικά αποτελέσματα.

Τα οιστρογόνα και η ταμοξιφαίνη ενεργοποιούν τα κανάλια καλίου μεγάλης αγωγιμότητας που ενεργοποιούνται από Ca(2+) (BK(Ca)) στη λείο μυϊκή μάζα μέσω ενός μη-γονιδιακού μηχανισμού που εξαρτάται από την ρυθμιστική υπομονάδα beta1 και μια εξωκυττάρια θέση δέσμευσης. Είναι άγνωστο εάν ένας “καθαρός” αντι-οιστρογόνος όπως το ICI 182,780 (Faslodex), που δεν έχει γνωστές οιστρογονικές ιδιότητες, θα είχε οποιαδήποτε επίδραση στα κανάλια BK(Ca). Χρησιμοποιώντας τεχνικές patch clamp μονοκανάλιων σε μυοκύτταρα παχέος εντέρου σκύλου, ελέγχθηκε η υπόθεση ότι το ICI 182,780 θα ενεργοποιούσε τα κανάλια BK(Ca). Το ICI 182,780 αύξησε την πιθανότητα ανοίγματος των καναλιών BK(Ca) σε inside-out patches με EC(50) 1 μM. Αυτά τα δεδομένα υποδηλώνουν ότι μόρια με την ικανότητα δέσμευσης των πυρηνικών υποδοχέων οιστρογόνων, ανεξάρτητα από την οιστρογονική ή αντι-οιστρογονική τους φύση, ενεργοποιούν τα κανάλια BK(Ca) μέσω αυτού του μη-γονιδιακού, μεμβρανο-περιορισμένου μηχανισμού. Η ταυτότητα και τα χαρακτηριστικά αυτής της πιθανής θέσης δέσμευσης παραμένουν ασαφή. Ωστόσο, έχει φαρμακολογική ομοιότητα με τους υποδοχείς οιστρογόνων άλφα και βήτα, καθώς το ICI 182,780 αλληλεπιδρά με αυτόν.

biotech

PubChem

Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση

expand_more

Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση

Το Fulvestrant απομακρύνθηκε ταχέως μέσω της ηπατοχολικής οδού με απέκκριση κυρίως στα κόπρανα (περίπου 90%). Η νεφρική απέκκριση ήταν αμελητέα (λιγότερο από 1%).

3 έως 5 L/kg

Οι μέγιστες συγκεντρώσεις Fulvestrant στο πλάσμα επιτυγχάνονται περίπου 7 ημέρες μετά την IM χορήγηση και διαρκούν για τουλάχιστον 1 μήνα. Οι σταθερές συγκεντρώσεις Fulvestrant στο πλάσμα συνήθως επιτυγχάνονται εντός 3-6 μηνών όταν το φάρμακο χορηγείται μία φορά το μήνα με ενδομυϊκή ένεση.

Το Fulvestrant φαίνεται να κατανέμεται ταχέως και εκτενώς, κυρίως στον εξωαγγειακό χώρο.

99% (κυρίως κλάσματα λιποπρωτεϊνών VLDL, LDL και HDL).

Έχει αποδειχθεί ότι διαπερνά τον πλακούντα και κατανέμεται στο γάλα σε αρουραίους.

Για περισσότερα δεδομένα Απορρόφησης, Κατανομής και Απέκκρισης (Πλήρη) για το FULVESTRANT (8 συνολικά), παρακαλώ επισκεφθείτε τη σελίδα του αρχείου HSDB.

water_drop

PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

expand_more

Σύνδεση με Πρωτεΐνες

99% (κυρίως VLDL, LDL και HDL)

hub

PubChem

Μεταβολισμός

expand_more

Μεταβολισμός

Ο μεταβολισμός του Fulvestrant φαίνεται να περιλαμβάνει συνδυασμούς διαφόρων πιθανών οδών βιομετασχηματισμού, ανάλογων με εκείνες των ενδογενών στεροειδών, συμπεριλαμβανομένης της οξείδωσης, της αρωματικής υδροξυλίωσης, της σύζευξης με γλυκουρονικό οξύ και/ή θειικό άλας στις θέσεις 2, 3 και 17 του στεροειδούς πυρήνα, και της οξείδωσης του σουλφοξειδίου της πλευρικής αλυσίδας. Οι αναγνωρισμένοι μεταβολίτες είναι είτε λιγότερο ενεργοί είτε εμφανίζουν παρόμοια δραστηριότητα με το Fulvestrant σε αντι-οιστρογονικά μοντέλα. Μελέτες που χρησιμοποιούν ανθρώπινα ηπατικά παρασκευάσματα και ανασυνδυασμένους ανθρώπινους ενζύμους υποδεικνύουν ότι η κυτοχρωμική P-450 3A4 (CYP 3A4) είναι το μοναδικό ισοένζυμο P-450 που εμπλέκεται στην οξείδωση του Fulvestrant. Ωστόσο, η σχετική συμβολή των οδών P-450 και μη-P-450 in vivo είναι άγνωστη.

Ο βιομετασχηματισμός και η κατανομή του Fulvestrant σε ανθρώπους προσδιορίστηκαν μετά από ενδομυϊκή και ενδοφλέβια χορήγηση 14C-σημασμένου Fulvestrant. Ο μεταβολισμός του Fulvestrant φαίνεται να περιλαμβάνει συνδυασμούς διαφόρων πιθανών οδών βιομετασχηματισμού, ανάλογων με εκείνες των ενδογενών στεροειδών, συμπεριλαμβανομένης της οξείδωσης, της αρωματικής υδροξυλίωσης, της σύζευξης με γλυκουρονικό οξύ και/ή θειικό άλας στις θέσεις 2, 3 και 17 του στεροειδούς πυρήνα, και της οξείδωσης του σουλφοξειδίου της πλευρικής αλυσίδας.

Οι μεταβολίτες του Fulvestrant εμφανίζουν φαρμακολογική δραστηριότητα που είναι παρόμοια ή μικρότερη από αυτήν της μητρικής ένωσης.

Μελέτες in vitro υποδεικνύουν ότι η CYP3A4 είναι το μοναδικό ένζυμο που εμπλέκεται στην οξείδωση του Fulvestrant. Ωστόσο, η σχετική συμβολή των οδών CYP και μη-CYP in vivo αυτή τη στιγμή δεν είναι γνωστή.

hourglass

PubChem

Ημίσεια ζωή

expand_more

Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής

40 ημέρες

Ο χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής του Fulvestrant είναι περίπου 40 ημέρες.

MeSH classification

expand_more

Φαρμακολογική Ταξινόμηση MeSH

Αντινεοπλασματικοί παράγοντες που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία ορμονοευαίσθητων όγκων. Οι ορμονοευαίσθητοι όγκοι μπορεί να είναι ορμονοεξαρτώμενοι, ορμονοευαίσθητοι ή και τα δύο. Ένας ορμονοεξαρτώμενος όγκος υποχωρεί με την αφαίρεση του ορμονικού ερεθίσματος, μέσω χειρουργικής επέμβασης ή φαρμακολογικού αποκλεισμού. Οι ορμονοευαίσθητοι όγκοι μπορεί να υποχωρήσουν όταν χορηγούνται φαρμακολογικές ποσότητες ορμονών, ανεξάρτητα από το αν έχουν παρατηρηθεί προηγουμένως σημάδια ορμονοευαισθησίας. Τα κύρια ορμονοευαίσθητα καρκινώματα περιλαμβάνουν καρκινώματα του μαστού, του προστάτη και της μήτρας, λεμφώματα και ορισμένες λευχαιμίες. (Από AMA Drug Evaluations Annual 1994, σ.2079)

Ενώσεις και φάρμακα που συνδέονται και μπλοκάρουν ή αναστέλλουν την ενεργοποίηση των ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ ΟΙΣΤΡΟΓΟΝΩΝ.

fact_check

PubChem

FDA classification

expand_more

Φαρμακολογική Ταξινόμηση FDA

22X328QOC4

FULVESTRANT

Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κλάση [EPC] - Ανταγωνιστής Υποδοχέων Οιστρογόνων

Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Ανταγωνιστές Υποδοχέων Οιστρογόνων

Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Εκλεκτικοί Τροποποιητές Υποδοχέων Οιστρογόνων

Το Fulvestrant είναι ένας Ανταγωνιστής Υποδοχέων Οιστρογόνων. Ο μηχανισμός δράσης του Fulvestrant είναι ως Ανταγωνιστής Υποδοχέων Οιστρογόνων και Εκλεκτικός Τροποποιητής Υποδοχέων Οιστρογόνων.

FULVESTRANT

Ανταγωνιστές Υποδοχέων Οιστρογόνων [MoA]; Ανταγωνιστής Υποδοχέων Οιστρογόνων [EPC]; Εκλεκτικοί Τροποποιητές Υποδοχέων Οιστρογόνων [MoA]

query_stats Κρίσιμα Στοιχεία

Ημίσεια ζωή

40 ημέρες

DrugBank

Δέσμευση πρωτεϊνών

99%

DrugBank

Απέκκριση

Κόπρανα

DrugBank

Καθαρίζει (~5×t½)

≈ 250 ημέρες

Εργαλείο washout arrow_forward

science

Επιστημονικό Προφίλ

expand_more

CID

104741

Μοριακός τύπος

C32H47F5O3S

Μοριακό βάρος

606.8

IUPAC

(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-13-methyl-7-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylsulfinyl)nonyl]-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol

InChIKey

VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N

Κατάταξη MeSH

Φαρμακολογική Ταξινόμηση MeSH