IMIQUIMOD
Ιμικιμόδη
Aντιμετωπίζονται με κρυοπηξία ή ηλεκτροπηξία και με διάφορα καυστικά φάρμακα (π.χ. τριχλωροξικό οξύ). Tα κυρίως χρησιμοποιούμενα φάρμακα είναι η ποδοφυλλίνη και η 5-φθοριουρακίλη. H κανθαριδίνη παρασκευάζεται σε πυκνότητα 0.7% σε ίσα μέρη ακετόνης και κολλωδίου. H ποδοφυλλίνη …
Κλινική Σύνοψη
Προτεραιότητα πηγών: SPC, ΕΟΦ, DrugBank
clinical_notes
ΕΟΦ
Ενδείξεις
expand_more
Ενδείξεις
medication
SPC-MODIWART
Δοσολογία
expand_more
Δοσολογία
- Οδός: Τοπική εφαρμογή
- Χορήγηση: 3 φορές την εβδομάδα
- Δόση έναρξης: 3 φορές την εβδομάδα
- Τιτλοποίηση: Δεν εφαρμόζεται
-
Ενήλικες (Κονδυλώματα εξωτερικών γεννητικών οργάνων)Εφαρμογή 3 φορές την εβδομάδα (π.χ., Δευτέρα, Τετάρτη, Παρασκευή ή Τρίτη, Πέμπτη, Σάββατο) πριν από τη νύχτα. Παραμονή στο δέρμα για 6 έως 10 ώρες. Συνέχιση έως την εξάλειψη των κονδυλωμάτων, για μέγιστο 16 εβδομάδες ανά επεισόδιο.
-
Παιδιατρικοί ασθενείςΔεν συνιστάται η χρήση. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για τη χρήση σε παιδιά και εφήβους στις εγκεκριμένες ενδείξεις. Δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε παιδιά με μολυσματική τέρμινθο λόγω έλλειψης αποτελεσματικότητας.
block
SPC-MODIWART
Αντενδείξεις
expand_more
Αντενδείξεις
-
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα.
warning
SPC-MODIWART
Προειδοποιήσεις
expand_more
Προειδοποιήσεις
-
Γενικές προειδοποιήσειςΑποφύγετε την επαφή με τα μάτια, χείλη και ρουθούνια.
-
Επιδείνωση φλεγμονωδών συνθηκώνΗ κρέμα imiquimod μπορεί να επιδεινώσει τις φλεγμονώδεις συνθήκες του δέρματος.
-
Μεταμόσχευση οργάνωνΠληθυσμόςΑσθενείς που έχουν προχωρήσει σε μεταμόσχευση οργάνωνΗ κρέμα imiquimod θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή. Σημασία θα πρέπει να δίνεται στη σχέση οφέλους από τη θεραπεία με κρέμα imiquimod / κινδύνου για τους ασθενείς με πιθανότητα απόρριψης του μεταμοσχευθέντος οργάνου ή μόσχευμα-έναντι-νόσου του ξενιστή.
-
Συνέχεια δέρματοςΔεν συνιστάται η χρήση της κρέμας imiquimod μέχρι να επουλωθεί το δέρμα μετά από οποιαδήποτε προηγούμενη θεραπεία με φάρμακα ή χειρουργική επέμβαση. Η εφαρμογή σε δέρμα με λύση της συνεχείας του μπορεί να προκαλέσει αυξημένη συστηματική απορρόφηση της imiquimod, γεγονός που οδηγεί σε αύξηση του κινδύνου εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών (βλέπε Δοσολογία και Υπερδοσολογία).
-
ΕπίδεσηΔεν συνιστάται η επίδεση της πάσχουσας περιοχής κατά τη διάρκεια της θεραπείας με κρέμα imiquimod.
-
ΈκδοχαΤα έκδοχα παραϋδροξυβενζοϊκός μεθυλεστέρας (E218), παραϋδροξυβενζοϊκός προπυλεστέρας (E216), κητυλική αλκοόλη και στεατυλική αλκοόλη πιθανόν να προκαλέσουν αλλεργικές αντιδράσεις.
-
Τοπικές φλεγμονώδεις αντιδράσειςΣπανίως μετά από λίγες μόνο εφαρμογές της κρέμας imiquimod μπορεί να εμφανισθούν έντονες τοπικές φλεγμονώδεις αντιδράσεις συμπεριλαμβανομένων εφίδρωσης ή ξηρότητας του δέρματος. Οι τοπικές φλεγμονώδεις αντιδράσεις μπορεί να συνοδεύονται από, ή και να προηγούνται, συστηματικά συμπτώματα τύπου γρίπης συμπεριλαμβανομένων συμπτωμάτων όπως αδιαθεσία, πυρετός, ναυτία, μυαλγία και ρίγη. Θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο διακοπής της δοσολογίας.
-
Αιματολογικό απόθεμαΠληθυσμόςΑσθενείς με μειωμένο αιματολογικό απόθεμαΗ imiquimod θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή (αναφορά στην παράγραφο 4.8 δ).
-
ΑκροποσθίαΠληθυσμόςΆνδρες που δεν έχουν υποβληθεί σε περιτομήΗ εμπειρία από τη χρήση της κρέμας imiquimod για τη θεραπεία ανδρών με κονδυλώματα ακροποσθίας είναι περιορισμένη. Η βάση δεδομένων ασφαλείας σε ότι αφορά στη θεραπεία ανδρών που δεν έχουν υποβληθεί σε περιτομή με κρέμα imiquimod τρεις φορές την εβδομάδα και εφαρμόζουν μια καθημερινή ρουτίνα υγιεινής στην περιοχή αυτή είναι μικρότερη από 100 ασθενείς. Σε άλλες μελέτες, στις οποίες δεν ακολουθήθηκε καθημερινή ρουτίνα υγιεινής της ακροποσθίας υπήρξαν δύο περιπτώσεις βαριάς φίμωσης και μία περίπτωση στένωσης που οδήγησε σε περιτομή. Επομένως, η θεραπεία σ' αυτόν τον πληθυσμό ασθενών συνιστάται μόνο στους άνδρες που είναι σε θέση ή επιθυμούν να ακολουθήσουν την καθημερινή ρουτίνα υγιεινής της ακροποσθίας. Οι πρώιμες ενδείξεις στένωσης μπορεί να περιλαμβάνουν τοπικές αντιδράσεις (π.χ. διάβρωση, εξέλκωση, οίδημα, σκλήρυνση) ή αυξανόμενη δυσκολία τραβήγματος της ακροποσθίας προς τα πίσω. Αν εμφανιστούν αυτά τα συμπτώματα η θεραπεία πρέπει να διακοπεί αμέσως.
-
Άλλες θέσεις κονδυλωμάτωνΜε βάση τα διαθέσιμα στοιχεία δεν συνιστάται η θεραπεία ουρηθρικών, ενδοκολπικών, τραχηλικών, ορθικών ή ενδοπρωκτικών κονδυλωμάτων.
-
Ανοιχτές πληγές ή τραύματαΗ θεραπεία με κρέμα imiquimod δεν θα πρέπει να αρχίζει σε ιστούς όπου υπάρχουν ανοιχτές πληγές ή τραύματα παρά μόνο μετά την επούλωση της περιοχής.
-
Τοπικές δερματικές αντιδράσειςΠαρατηρούνται συχνά τοπικές δερματικές αντιδράσεις όπως για παράδειγμα ερύθημα, διάβρωση, εκδορά, απολέπιση και οίδημα. Έχουν επίσης αναφερθεί και άλλες τοπικές αντιδράσεις όπως σκλήρυνση, εξέλκωση, δημιουργία εφελκίδων και φυσαλίδων. Αν παρουσιαστεί κάποια μη ανεκτή δερματική αντίδραση, τότε η κρέμα πρέπει να αφαιρεθεί πλένοντας την περιοχή με ουδέτερο σαπούνι και νερό. Η θεραπεία με κρέμα imiquimod μπορεί να ξαναρχίσει αφού μετριαστεί η δερματική αντίδραση.
-
Τοπικές αλλεργικές αντιδράσειςΟ κίνδυνος σοβαρών τοπικών δερματικών αλλεργιών ενδέχεται να αυξηθεί όταν η κρέμα imiquimod χρησιμοποιείται σε υψηλότερες συνιστώμενες δόσεις (βλέπε Δοσολογία). Ωστόσο, σε σπάνιες περιπτώσεις παρατηρήθηκαν τοπικές αλλεργικές αντιδράσεις, για τις οποίες απαιτήθηκε θεραπεία και/ή προκλήθηκε προσωρινή ανικανότητα σε ασθενείς που χρησιμοποιούν κρέμα imiquimod σύμφωνα με τις οδηγίες. Σε κάθε περίπτωση στην οποία παρατηρήθηκαν παρόμοιες αντιδράσεις στο στόμιο της ουρήθρας, ορισμένες γυναίκες παρουσίασαν δυσκολία στην ούρηση, περίπτωση για την οποία ορισμένες φορές απαιτείται άμεσος καθετηριασμός και θεραπεία της πάσχουσας περιοχής.
-
Συνδυαστική χρήση με άλλα φάρμακαΔεν υπάρχει κλινική εμπειρία για τη χρήση της κρέμας imiquimod αμέσως μετά από τη χρήση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων δερματικής χορήγησης για τη θεραπεία των περιπρωκτικών εξωτερικών κονδυλωμάτων ή αυτών των γεννητικών οργάνων.
-
Σεξουαλική επαφή και αντισύλληψηΗ κρέμα imiquimod πρέπει να ξεπλένεται από το δέρμα πριν τη σεξουαλική επαφή. Επίσης, μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητα των προφυλακτικών και των διαφραγμάτων. Συνεπώς, η ταυτόχρονη χρήση τους με κρέμα imiquimod δεν συνιστάται. Θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο εναλλακτικών μορφών αντισύλληψης.
-
Διαταραχές του ανοσοποιητικούΠληθυσμόςΑσθενείς με διαταραχές του ανοσοποιητικούΗ επαναληπτική θεραπεία με κρέμα imiquimod δεν συνιστάται.
-
HIV θετικοί ασθενείςΠληθυσμόςHIV θετικοί ασθενείςΑν και περιορισμένα δεδομένα έχουν δείξει αυξημένο βαθμό μείωσης των οξυτενών κονδυλωμάτων σε θετικούς για HIV ασθενείς, η κρέμα imiquimod δεν έχει αποδειχθεί εξίσου αποτελεσματική από την άποψη της εξάλειψης των οξυτενών κονδυλωμάτων σ' αυτή την ομάδα ασθενών.
swap_horiz
SPC-MODIWART
Αλληλεπιδράσεις
expand_more
Αλληλεπιδράσεις
-
Ανοσοκατασταλτικά φάρμακαπροσοχήΑνοσοδιεγερτικές ιδιότητες της imiquimodΣύστασηΝα χορηγείται με προσοχή.
sick
SPC-MODIWART
Ανεπιθύμητες ενέργειες
expand_more
Ανεπιθύμητες ενέργειες
Ανεπιθύμητες ενέργειες α) Γενική περιγραφή: Κονδυλώματα εξωτερικών γεννητικών οργάνων: Σε βασικές μελέτες με χορήγηση 3 φορές την εβδομάδα, οι συχνότερα αναφερόμενες ανεπιθύμητες αντιδράσεις στο φάρμακο που κρίθηκε ότι ήταν πιθανό ή δυνατόν να…
pregnant_woman
SPC-MODIWART
Κύηση / γαλουχία
Επίπεδο κινδύνου: Με προσοχή
expand_more
Κύηση / γαλουχία
-
ΚύησηΜε προσοχήΗ χορήγηση σε έγκυες γυναίκες πρέπει να πραγματοποιείται με ιδιαίτερη προσοχή.
-
ΓαλουχίαΆγνωστοΚαθώς δεν έχει ανευρεθεί σημαντικά υψηλό ποσοστό (> 5 ng/ml) imiquimod στον ορό του αίματος μετά από χορήγηση εφ’ άπαξ και πολλαπλών τοπικών δόσεων, δεν μπορεί να δοθεί συγκεκριμένη συμβουλή για το εάν θα πρέπει να χρησιμοποιείται από θηλάζουσες μητέρες ή όχι.
neurology
DrugBank
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
monitor_heart
SPC-MODIWART
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοδυναμικές Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Χημειοθεραπευτικό για τοπική χρήση, αντιϊική δράση: ΑTC Κώδικας: D06BB10 Η δραστική ουσία imiquimod είναι ένας τροποποιητής της ανοσοποιητικής ανταπόκρισης. Μελέτες κορεσμού δέσμευσης συνηγορούν για την…
biotech
SPC-MODIWART
Φαρμακοκινητική
expand_more
Φαρμακοκινητική
Φαρμακοκινητικές Κονδυλώματα εξωτερικών γεννητικών οργάνων: Λιγότερο από το 0,9% μιας τοπικά χορηγηθείσης εφάπαξ δόσης ραδιοσημασμένης imiquimod απορροφήθηκε διαμέσου του δέρματος ανθρώπων. Η μικρή ποσότητα φαρμάκου που απορροφήθηκε στη συστηματική…
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
bloodtype
DrugBank
Απέκκριση
expand_more
Απέκκριση
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
medication
Δοσολογία
SPC-MODIWART
expand_more
Δοσολογία
Δοσολογία
Η συχνότητα εφαρμογής καθώς και η διάρκεια της θεραπείας με κρέμα imiquimod διαφέρουν ανάλογα με την ένδειξη.
Κονδυλώματα εξωτερικών γεννητικών οργάνων σε ενήλικες: Η κρέμα imiquimod θα πρέπει να εφαρμόζεται 3 φορές την εβδομάδα (παράδειγμα: κάθε Δευτέρα, Τετάρτη και Παρασκευή ή κάθε Τρίτη, Πέμπτη και Σάββατο) πριν από τη συνηθισμένη ώρα κατάκλισης και θα πρέπει να παραμένει στο δέρμα για 6 έως 10 ώρες. Η θεραπευτική αγωγή με κρέμα imiquimod θα πρέπει να συνεχιστεί μέχρι την εξάλειψη των περιπρωκτικών οξυτενών κονδυλωμάτων, ή αυτών των γεννητικών οργάνων, για μια μέγιστη περίοδο 16 εβδομάδων ανά επεισόδιο κονδυλωμάτων.
Για την ποσότητα που πρέπει να εφαρμοστεί, βλέπε Τρόπος Χορήγησης.
Πληροφορίες που ισχύουν για όλες τις ενδείξεις: Αν μια δόση παραληφθεί, ο ασθενής θα πρέπει να εφαρμόσει την κρέμα όσο πιο σύντομα το θυμηθεί και στη συνέχεια πρέπει να συνεχίσει το τακτικό του πρόγραμμα δοσολογίας. Εντούτοις, η κρέμα δεν πρέπει να εφαρμόζεται περισσότερες από μία φορά τη μέρα.
Παιδιατρικοί ασθενείς Δε συνιστάται η χρήση στους παιδιατρικούς ασθενείς. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για τη χρήση της imiquimod σε παιδιά και εφήβους στις εγκεκριμένες ενδείξεις.
Το MODIWART δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε παιδιά με μολυσματική τέρμινθο (molluscum contagiosum) λόγω έλλειψης αποτελεσματικότητας στην ένδειξη αυτή (βλέπε Φαρμακοδυναμικές).
Τρόπος χορήγησης
Κονδυλώματα εξωτερικών γεννητικών οργάνων: Πρέπει να εφαρμόζεται ένα λεπτό στρώμα κρέμας imiquimod και να γίνεται επάλειψη στην καθαρή επιφάνεια του κονδυλώματος μέχρι να απορροφηθεί εντελώς η κρέμα. Εφαρμόστε μόνο σε περιοχές που έχουν μολυνθεί και αποφύγετε την εφαρμογή της σε εσωτερικές επιφάνειες.
Η κρέμα imiquimod πρέπει να εφαρμόζεται πριν από τις συνηθισμένες ώρες κατάκλισης. Κατά τη διάρκεια των 6 έως 10 ωρών θεραπείας, πρέπει να αποφεύγεται το ντους ή το μπάνιο. Μετά το πέρας του διαστήματος αυτού, είναι απαραίτητο να αφαιρείται η κρέμα imiquimod με ουδέτερο σαπούνι και νερό. Η χρήση υπερβολικής ποσότητας κρέμας ή η παρατεταμένη εφαρμογή στο δέρμα ενδέχεται να προκαλέσει σοβαρό ερεθισμό στην περιοχή εφαρμογής (βλέπε Ειδικές προειδοποιήσεις, Ανεπιθύμητες ενέργειες και Υπερδοσολογία).
Ένας φακελλίσκος της μιας χρήσης είναι αρκετός για να καλύψει ένα κονδύλωμα επιφάνειας 20 cm (περίπου 3 τετραγωνικών ιντσών). Οι φακελλίσκοι δεν πρέπει να επαναχρησιμοποιούνται εφόσον έχουν ανοιχθεί. Τα χέρια πρέπει να πλένονται προσεκτικά πριν και μετά την εφαρμογή της κρέμας.
Οι άνδρες που δεν έχουν υποβληθεί σε περιτομή και υποβάλλονται σε θεραπεία για κονδυλώματα κάτω από την ακροποσθία πρέπει να τραβούν την ακροποσθία προς τα πίσω και να πλένουν την περιοχή κάτω απ’ αυτή κάθε μέρα (βλέπε Ειδικές προειδοποιήσεις).
block
Αντενδείξεις
SPC-MODIWART
expand_more
Αντενδείξεις
- Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα.
warning
Προειδοποιήσεις
SPC-MODIWART
expand_more
Προειδοποιήσεις
Κονδυλώματα εξωτερικών γεννητικών οργάνων:
- Αποφύγετε την επαφή με τα μάτια, χείλη και ρουθούνια.
- Η κρέμα imiquimod μπορεί να επιδεινώσει τις φλεγμονώδεις συνθήκες του δέρματος.
- Η κρέμα imiquimod θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς που έχουν προχωρήσει σε μεταμόσχευση οργάνων (αναφορά στην παράγραφο 4.5). Σημασία θα πρέπει να δίνεται στη σχέση οφέλους από τη θεραπεία με κρέμα imiquimod / κινδύνου για τους ασθενείς με πιθανότητα απόρριψης του μεταμοσχευθέντος οργάνου ή μόσχευμα-έναντι-νόσου του ξενιστή.
- Δεν συνιστάται η χρήση της κρέμας imiquimod μέχρι να επουλωθεί το δέρμα μετά από οποιαδήποτε προηγούμενη θεραπεία με φάρμακα ή χειρουργική επέμβαση. Η εφαρμογή σε δέρμα με λύση της συνεχείας του μπορεί να προκαλέσει αυξημένη συστηματική απορρόφηση της imiquimod, γεγονός που οδηγεί σε αύξηση του κινδύνου εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών (βλέπε Δοσολογία και Υπερδοσολογία).
- Δεν συνιστάται η επίδεση της πάσχουσας περιοχής κατά τη διάρκεια της θεραπείας με κρέμα imiquimod.
- Τα έκδοχα παραϋδροξυβενζοϊκός μεθυλεστέρας (E218), παραϋδροξυβενζοϊκός προπυλεστέρας (E216), κητυλική αλκοόλη και στεατυλική αλκοόλη πιθανόν να προκαλέσουν αλλεργικές αντιδράσεις.
- Σπανίως μετά από λίγες μόνο εφαρμογές της κρέμας imiquimod μπορεί να εμφανισθούν έντονες τοπικές φλεγμονώδεις αντιδράσεις συμπεριλαμβανομένων εφίδρωσης ή ξηρότητας του δέρματος. Οι τοπικές φλεγμονώδεις αντιδράσεις μπορεί να συνοδεύονται από, ή και να προηγούνται, συστηματικά συμπτώματα τύπου γρίπης συμπεριλαμβανομένων συμπτωμάτων όπως αδιαθεσία, πυρετός, ναυτία, μυαλγία και ρίγη. Θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο διακοπής της δοσολογίας.
- Η imiquimod θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή από ασθενείς με μειωμένο αιματολογικό απόθεμα (αναφορά στην παράγραφο 4.8 δ).
Κονδυλώματα εξωτερικών γεννητικών οργάνων:
- Η εμπειρία από τη χρήση της κρέμας imiquimod για τη θεραπεία ανδρών με κονδυλώματα ακροποσθίας είναι περιορισμένη. Η βάση δεδομένων ασφαλείας σε ότι αφορά στη θεραπεία ανδρών που δεν έχουν υποβληθεί σε περιτομή με κρέμα imiquimod τρεις φορές την εβδομάδα και εφαρμόζουν μια καθημερινή ρουτίνα υγιεινής στην περιοχή αυτή είναι μικρότερη από 100 ασθενείς. Σε άλλες μελέτες, στις οποίες δεν ακολουθήθηκε καθημερινή ρουτίνα υγιεινής της ακροποσθίας υπήρξαν δύο περιπτώσεις βαριάς φίμωσης και μία περίπτωση στένωσης που οδήγησε σε περιτομή. Επομένως, η θεραπεία σ’ αυτόν τον πληθυσμό ασθενών συνιστάται μόνο στους άνδρες που είναι σε θέση ή επιθυμούν να ακολουθήσουν την καθημερινή ρουτίνα υγιεινής της ακροποσθίας. Οι πρώιμες ενδείξεις στένωσης μπορεί να περιλαμβάνουν τοπικές αντιδράσεις (π.χ. διάβρωση, εξέλκωση, οίδημα, σκλήρυνση) ή αυξανόμενη δυσκολία τραβήγματος της ακροποσθίας προς τα πίσω. Αν εμφανιστούν αυτά τα συμπτώματα η θεραπεία πρέπει να διακοπεί αμέσως.
- Με βάση τα διαθέσιμα στοιχεία δεν συνιστάται η θεραπεία ουρηθρικών, ενδοκολπικών, τραχηλικών, ορθικών ή ενδοπρωκτικών κονδυλωμάτων.
- Η θεραπεία με κρέμα imiquimod δεν θα πρέπει να αρχίζει σε ιστούς όπου υπάρχουν ανοιχτές πληγές ή τραύματα παρά μόνο μετά την επούλωση της περιοχής.
- Παρατηρούνται συχνά τοπικές δερματικές αντιδράσεις όπως για παράδειγμα ερύθημα, διάβρωση, εκδορά, απολέπιση και οίδημα. Έχουν επίσης αναφερθεί και άλλες τοπικές αντιδράσεις όπως σκλήρυνση, εξέλκωση, δημιουργία εφελκίδων και φυσαλίδων. Αν παρουσιαστεί κάποια μη ανεκτή δερματική αντίδραση, τότε η κρέμα πρέπει να αφαιρεθεί πλένοντας την περιοχή με ουδέτερο σαπούνι και νερό. Η θεραπεία με κρέμα imiquimod μπορεί να ξαναρχίσει αφού μετριαστεί η δερματική αντίδραση.
- Ο κίνδυνος σοβαρών τοπικών δερματικών αλλεργιών ενδέχεται να αυξηθεί όταν η κρέμα imiquimod χρησιμοποιείται σε υψηλότερες συνιστώμενες δόσεις (βλέπε Δοσολογία). Ωστόσο, σε σπάνιες περιπτώσεις παρατηρήθηκαν τοπικές αλλεργικές αντιδράσεις, για τις οποίες απαιτήθηκε θεραπεία και/ή προκλήθηκε προσωρινή ανικανότητα σε ασθενείς που χρησιμοποιούν κρέμα imiquimod σύμφωνα με τις οδηγίες. Σε κάθε περίπτωση στην οποία παρατηρήθηκαν παρόμοιες αντιδράσεις στο στόμιο της ουρήθρας, ορισμένες γυναίκες παρουσίασαν δυσκολία στην ούρηση, περίπτωση για την οποία ορισμένες φορές απαιτείται άμεσος καθετηριασμός και θεραπεία της πάσχουσας περιοχής.
- Δεν υπάρχει κλινική εμπειρία για τη χρήση της κρέμας imiquimod αμέσως μετά από τη χρήση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων δερματικής χορήγησης για τη θεραπεία των περιπρωκτικών εξωτερικών κονδυλωμάτων ή αυτών των γεννητικών οργάνων.
- Η κρέμα imiquimod πρέπει να ξεπλένεται από το δέρμα πριν τη σεξουαλική επαφή. Επίσης, μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητα των προφυλακτικών και των διαφραγμάτων. Συνεπώς, η ταυτόχρονη χρήση τους με κρέμα imiquimod δεν συνιστάται. Θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο εναλλακτικών μορφών αντισύλληψης.
- Σε ασθενείς με διαταραχές του ανοσοποιητικού, η επαναληπτική θεραπεία με κρέμα imiquimod δεν συνιστάται.
- Αν και περιορισμένα δεδομένα έχουν δείξει αυξημένο βαθμό μείωσης των οξυτενών κονδυλωμάτων σε θετικούς για HIV ασθενείς, η κρέμα imiquimod δεν έχει αποδειχθεί εξίσου αποτελεσματική από την άποψη της εξάλειψης των οξυτενών κονδυλωμάτων σ’ αυτή την ομάδα ασθενών.
swap_horiz
Αλληλεπιδράσεις
SPC-MODIWART
expand_more
Αλληλεπιδράσεις
Αλληλεπιδράσεις
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπίδρασης, συμπεριλαμβανομένων μελετών με ανοσοκατασταλτικά φάρμακα.
Οι αλληλεπιδράσεις με συστηματικά φάρμακα είναι περιορισμένες λόγω της ελάχιστης δερματικής απορρόφησης της κρέμας.
Εξαιτίας των ανοσοδιεγερτικών ιδιοτήτων της κρέμας imiquimod, θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς που λαμβάνουν ανοσοκατασταλτικά φάρμακα (βλέπε Ειδικές προειδοποιήσεις).
sick
Ανεπιθύμητες ενέργειες
SPC-MODIWART
expand_more
Ανεπιθύμητες ενέργειες
Ανεπιθύμητες ενέργειες
α) Γενική περιγραφή: Κονδυλώματα εξωτερικών γεννητικών οργάνων: Σε βασικές μελέτες με χορήγηση 3 φορές την εβδομάδα, οι συχνότερα αναφερόμενες ανεπιθύμητες αντιδράσεις στο φάρμακο που κρίθηκε ότι ήταν πιθανό ή δυνατόν να σχετίζονται με τη θεραπεία με κρέμα imiquimod ήταν αντιδράσεις στο σημείο εφαρμογής της υπό θεραπεία περιοχής των κονδυλωμάτων (33,7% των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με imiquimod). Ορισμένες συστηματικές ανεπιθύμητες αντιδράσεις που περιλαμβάνουν κεφαλαλγία (3,7%), συμπτώματα τύπου γρίπης (1,1%), καθώς και μυαλγία (1,5%) έχουν επίσης αναφερθεί.
Παρακάτω παρουσιάζονται οι αναφερόμενες ανεπιθύμητες αντιδράσεις από 2.292 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με κρέμα imiquimod σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες και ανοιχτές κλινικές μελέτες. Αυτές οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις θεωρείται ότι τουλάχιστον αιτιολογικά είναι πιθανώς σχετιζόμενες με τη θεραπεία με imiquimod.
β) Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών υπό μορφή πίνακα: Οι συχνότητες καθορίζονται ως Πολύ συχνές (≥1/10), Συχνές (≥1/100 έως <1/10) και Όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100). Οι χαμηλότερες συχνότητες από κλινικές δοκιμές δεν αναφέρονται στο σημείο αυτό.
| (3 φορές την εβδ., 16 εβδ.) N = 2292 | |—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|—|_4.2=Δοσολογία, 4.3=Αντενδείξεις, 4.4=Ειδικές προειδοποιήσεις, 4.5=Αλληλεπιδράσεις, 4.6=Κύηση και γαλουχία, 4.7=Οδήγηση, 4.8=Ανεπιθύμητες ενέργειες, 4.9=Υπερδοσολογία, 5.1=Φαρμακοδυναμικές, 5.2=Φαρμακοκινητικές, 5.3=Προκλινικά δεδομένα
pregnant_woman
Κύηση / γαλουχία
SPC-MODIWART
expand_more
Κύηση / γαλουχία
monitor_heart
Φαρμακοδυναμική
SPC-MODIWART
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοδυναμικές
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Χημειοθεραπευτικό για τοπική χρήση, αντιϊική δράση: ΑTC Κώδικας: D06BB10
Η δραστική ουσία imiquimod είναι ένας τροποποιητής της ανοσοποιητικής ανταπόκρισης. Μελέτες κορεσμού δέσμευσης συνηγορούν για την ύπαρξη ενός υποδοχέα της imiquimod στην κυτταρική μεμβράνη των ανοσοκυττάρων που ενεργοποιούνται.
Η imiquimod δεν έχει άμεση αντι-ιική δράση. Σε πειραματόζωα, η imiquimod είναι αποτελεσματική κατά των ιογενών λοιμώξεων και ανταγωνίζεται το σχηματισμό όγκων, κυρίως με επαγωγή της άλφα-ιντερφερόνης και άλλων κυτοκινών. Η επαγωγή άλφα-ιντερφερόνης και άλλων κυτοκινών μετά από εφαρμογή κρέμας imiquimod σε ιστό οξυτενών κονδυλωμάτων των γεννητικών οργάνων έχει αποδειχθεί και σε κλινικές μελέτες.
Αυξημένες τιμές σε συστηματικά επίπεδα της άλφα-ιντερφερόνης και άλλων κυτοκινών μετά την τοπική εφαρμογή της κρέμας imiquimod παρουσιάστηκαν σε φαρμακοκινητική μελέτη.
Κονδυλώματα εξωτερικών γεννητικών οργάνων: Κλινικές μελέτες Τα αποτελέσματα από τρεις βασικές κλινικές μελέτες αποτελεσματικότητας φάσης ΙΙΙ έδειξαν ότι η θεραπεία 16 εβδομάδων με imiquimod ήταν σημαντικά πιο αποτελεσματική συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο, όπως αποδείχθηκε από τη συνολική αποδρομή των κονδυλωμάτων στα οποία εφαρμόστηκε η imiquimod.
Σε 119 γυναίκες ασθενείς στην ομάδα της imiquimod, ο συνδυασμένος ρυθμός συνολικής αποδρομής των κονδυλωμάτων ήταν 60% συγκριτικά με 20% στις 105 ασθενείς της ομάδας του εικονικού φαρμάκου (95% CI για τη διαφορά ρυθμού: 20% έως 61%, p<0,001). Στις ασθενείς εκείνες της ομάδας της imiquimod που πέτυχαν πλήρη αποδρομή των κονδυλωμάτων τους, ο μέσος χρόνος κάθαρσης ήταν 8 εβδομάδες.
Σε 157 άνδρες ασθενείς στην ομάδα της imiquimod ο συνδυασμένος ρυθμός συνολικής αποδρομής ήταν 23% συγκριτικά με 5% στους 161 ασθενείς της ομάδας του εκδόχου (95% CI για τη διαφορά ρυθμού: 3% έως 36%, p<0,001). Στους ασθενείς εκείνους της ομάδας της imiquimod που πέτυχαν πλήρη αποδρομή των κονδυλωμάτων τους, ο μέσος χρόνος κάθαρσης ήταν 12 εβδομάδες.
Παιδιατρικοί ασθενείς: Οι εγκεκριμένες ενδείξεις, κονδυλώματα εξωτερικών γεννητικών οργάνων, ακτινική κεράτωση και καρκίνωμα των επιφανειακών βασικών κυττάρων είναι καταστάσεις που γενικά δεν εμφανίζονται στον παιδιατρικό πληθυσμό και δεν μελετήθηκαν.
Η κρέμα imiquimod αξιολογήθηκε σε τέσσερις τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες με έκδοχο, διπλές-τυφλές μελέτες σε παιδιά ηλικίας 2 έως 15 ετών με μολυσματική τέρμινθο (n=576 έλαβαν imiquimod, n=313 έλαβαν έκδοχο). Οι μελέτες αυτές δεν έδειξαν αποτελεσματικότητα της imiquimod σε κανένα από τα δοσολογικά σχήματα που δοκιμάστηκαν (3x/εβδομαδιαίως για ≤ 16 εβδομάδες και 7x/εβδομαδιαίως για ≤ 8 εβδομάδες).
biotech
Φαρμακοκινητική
SPC-MODIWART
expand_more
Φαρμακοκινητική
Φαρμακοκινητικές
Κονδυλώματα εξωτερικών γεννητικών οργάνων: Λιγότερο από το 0,9% μιας τοπικά χορηγηθείσης εφάπαξ δόσης ραδιοσημασμένης imiquimod απορροφήθηκε διαμέσου του δέρματος ανθρώπων. Η μικρή ποσότητα φαρμάκου που απορροφήθηκε στη συστηματική κυκλοφορία αποβλήθηκε ταχέως μέσω των ούρων και των κοπράνων σε μέση αναλογία περίπου 3 προς 1. Δεν ανιχνεύθηκαν ποσοτικά προσδιορίσιμα επίπεδα φαρμάκου (> 5 ng/ml) στον ορό αίματος μετά από μία ή πολλές τοπικές δόσεις.
Η συστηματική έκθεση (διαδερμική διείσδυση) υπολογίστηκε από την ανεύρεση imiquimod σημασμένης με άνθρακα 14 [14C] στα ούρα και τα κόπρανα.
Η ελάχιστη συστηματική απορρόφηση 5% της κρέμας imiquimod από το δέρμα 58 ασθενών με ακτινική κεράτωση παρατηρήθηκε σε χορήγηση 3 φορές την εβδομάδα επί 16 εβδομάδες. Η έκταση της διαδερμικής απορρόφησης δεν μεταβλήθηκε σημαντικά μεταξύ της πρώτης και των τελευταίων δόσεων της μελέτης αυτής. Οι μέγιστες ορολογικές συγκεντρώσεις του φαρμάκου στο τέλος της εβδομάδας 16 παρατηρήθηκαν μεταξύ 9 και 12 η ώρα και ήταν 0,1, 0,2 και 1,6 ng/mL για τις εφαρμογές στο πρόσωπο (12,5 mg, ένας φακελλίσκος μιας χρήσης), στο τριχωτό της κεφαλής (25 mg, 2 φακελλίσκοι) στα χέρια/ βραχίονες (75 mg, 6 φακελλίσκοι), αντιστοίχως. Η περιοχή της επιφάνειας εφαρμογής δεν ήταν ελεγχόμενη στις ομάδες του τριχωτού της κεφαλής και των χεριών/ βραχιόνων. Δεν παρατηρήθηκε αναλογικότητα της δόσης. Η εμφανής ημίσεια ζωή υπολογίστηκε ότι ήταν περίπου 10 φορές μεγαλύτερη από την ημίσεια ζωή 2 ωρών που παρατηρήθηκε μετά από υποδόρια δόση σε προηγούμενη μελέτη, υποδηλώνοντας παρατεταμένη κατακράτηση του φαρμάκου στο δέρμα. Η ανάκτηση στα ούρα ήταν λιγότερο από 0,6% της εφαρμοζόμενης δόσης την εβδομάδα 16 σε αυτούς τους ασθενείς.
Παιδιατρικοί ασθενείς: Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της imiquimod μετά από εφάπαξ και πολλαπλή τοπική εφαρμογή έχουν μελετηθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς με μολυσματική τέρμινθο (molluscum contagiosum, MC). Τα δεδομένα από την συστηματική έκθεση έδειξαν ότι η έκταση της απορρόφησης της imiquimod μετά από τοπική εφαρμογή σε δέρμα παιδιατρικών ασθενών ηλικίας 6 έως 12 ετών με MC αλλοιώσεις ήταν χαμηλή και συγκρίσιμη με αυτή που παρατηρείται σε υγιείς ενήλικες και σε ενήλικες με ακτινική κεράτωση ή καρκίνωμα των επιφανειακών βασικών κυττάρων. Σε νεαρότερους ασθενείς ηλικίας 2 έως 5 ετών, η απορρόφηση ήταν υψηλότερη απ’ ότι στους ενήλικες, με βάση τις τιμές της Cmax.
ΕΟΦ · 13.3.3.2
Φάρμακα κατά μυρμηκιών και οξυτενών κονδυλωμάτων
expand_more
Φάρμακα κατά μυρμηκιών και οξυτενών κονδυλωμάτων
Aντιμετωπίζονται με κρυοπηξία ή ηλεκτροπηξία και με διάφορα καυστικά φάρμακα (π.χ. τριχλωροξικό οξύ). Tα κυρίως χρησιμοποιούμενα φάρμακα είναι η ποδοφυλλίνη και η 5-φθοριουρακίλη.
H κανθαριδίνη παρασκευάζεται σε πυκνότητα 0.7% σε ίσα μέρη ακετόνης και κολλωδίου.
H ποδοφυλλίνη χρησιμοποιείται σε διαλύματα και σε ορισμένες πυκνότητες (σε αλκοόλη 12.5%, έλαιον 20-25%, βάμμα βενζόης 5-15%) ή σε αλοιφή (σε λανολίνη και βαζελίνη 20-25%).
Η ιμικιμόδη είναι “ανοσοτροποποιητική” ουσία που δρα πιθανώς με την παραγωγή κυτοκινών στα σημεία της βλάβης. Δεν έχει άμεση αντιιική δράση.
DrugBank
Description
expand_more
Description
Περιγραφή
Το Imiquimod είναι τροποποιητής της ανοσοαπόκρισης που δρα ως αγωνιστής του υποδοχέα τύπου Toll 7 (TLR7). Χρησιμοποιείται συνήθως τοπικά για τη θεραπεία κονδυλωμάτων στις περιοχές των γεννητικών οργάνων και του πρωκτού. Το Imiquimod δεν θεραπεύει τα κονδυλώματα και νέα κονδυλώματα μπορεί να εμφανιστούν κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Δεν καταπολεμά άμεσα τους ιούς που προκαλούν τα κονδυλώματα, ωστόσο, βοηθά στην ανακούφιση και τον έλεγχο της παραγωγής κονδυλωμάτων. Χρησιμοποιείται επίσης για τη θεραπεία μιας δερματικής πάθησης του προσώπου και του τριχωτού της κεφαλής που ονομάζεται ακτινική κεράτωση και ορισμένων τύπων καρκίνου του δέρματος που ονομάζεται επιφανειακό βασικοκυτταρικό καρκίνωμα.
DrugBank
Indication
expand_more
Indication
Ενδείξεις
Για την τοπική θεραπεία κλινικά τυπικών, μη υπερκερατωσικών, μη υπερτροφικών ακτινικών κερατώσεων στο πρόσωπο ή στο τριχωτό της κεφαλής σε ανοσοκατασταλθέντες ενήλικες. Επίσης ενδείκνυται για τη θεραπεία εξωτερικών γεννητικών και περιπρωκτικών κονδυλωμάτων/οξυτενών κονδυλωμάτων σε άτομα ηλικίας 12 ετών και άνω.
DrugBank
Pharmacology
expand_more
Pharmacology
Φαρμακολογία
Το Imiquimod είναι τροποποιητής της ανοσοαπόκρισης που δρα ως αγωνιστής του υποδοχέα τύπου Toll 7 (TLR7). Χρησιμοποιείται συνήθως τοπικά για τη θεραπεία κονδυλωμάτων στις περιοχές των γεννητικών οργάνων και του πρωκτού. Το Imiquimod δεν θεραπεύει τα κονδυλώματα και νέα κονδυλώματα μπορεί να εμφανιστούν κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Δεν καταπολεμά άμεσα τους ιούς που προκαλούν τα κονδυλώματα, ωστόσο, βοηθά στην ανακούφιση και τον έλεγχο της παραγωγής κονδυλωμάτων. Δεν χρησιμοποιείται σε κονδυλώματα εντός του κόλπου, του πέους ή του ορθού. Το Imiquimod χρησιμοποιείται επίσης για τη θεραπεία μιας δερματικής πάθησης του προσώπου και του τριχωτού της κεφαλής που ονομάζεται ακτινική κεράτωση. Το Imiquimod μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία ορισμένων τύπων καρκίνου του δέρματος που ονομάζεται επιφανειακό βασικοκυτταρικό καρκίνωμα. Το Imiquimod είναι ιδιαίτερα χρήσιμο σε περιοχές όπου η χειρουργική επέμβαση ή άλλες θεραπείες μπορεί να είναι δύσκολες, περίπλοκες ή αλλιώς ανεπιθύμητες, ειδικά στο πρόσωπο και στα κάτω άκρα.
DrugBank
Mechanism of action
expand_more
Mechanism of action
Μηχανισμός Δράσης
Ο μηχανισμός δράσης του Imiquimod είναι μέσω της διέγερσης της έμφυτης και επίκτητης ανοσοαπόκρισης, η οποία τελικά οδηγεί σε διήθηση φλεγμονωδών κυττάρων εντός του πεδίου εφαρμογής του φαρμάκου, ακολουθούμενη από απόπτωση του πάσχοντος ιστού. Το Imiquimod δεν έχει άμεση αντι-ιική δράση. Μελέτες σε ποντίκια δείχνουν ότι το imiquimod μπορεί να προκαλέσει κυτοκίνες, συμπεριλαμβανομένης της ιντερφερόνης-άλφα (IFNA) καθώς και πολλών γονιδίων IFNA (IFNA1, IFNA2, IFNA5, IFNA6 και IFNA8) καθώς και του γονιδίου IFNB. Το imiquimod προκάλεσε επίσης την έκφραση των γονιδίων ιντερλευκίνης (IL)-6, IL-8 και παράγοντα νέκρωσης όγκου άλφα. Στη θεραπεία του βασικοκυτταρικού καρκινώματος, το Imiquimod φαίνεται να δρα ως αγωνιστής του υποδοχέα τύπου Toll-7 και πιστεύεται ότι ασκεί την αντικαρκινική του δράση μέσω της τροποποίησης της ανοσοαπόκρισης και της διέγερσης της απόπτωσης στα κύτταρα BCC. Κατά τη θεραπεία του βασικοκυτταρικού καρκινώματος, μπορεί να αυξήσει τη διήθηση λεμφοκυττάρων, δενδριτικών κυττάρων και μακροφάγων στην περιοχή του όγκου.
DrugBank
Absorption
expand_more
Absorption
Απορρόφηση
Απορροφάται καλά μέσω του δέρματος (ως κρέμα).
DrugBank
Half life
expand_more
Half life
Χρόνος Ημίσειας Ζωής
20 ώρες (τοπική δόση), 2 ώρες (υποδόρια δόση)
DrugBank
Protein binding
expand_more
Protein binding
DrugBank
Route of elimination
expand_more
Route of elimination
DrugBank
Toxicity
expand_more
Toxicity
Τοξικότητα
Τα συμπτώματα υπερδοσολογίας περιλαμβάνουν συμπτώματα που μοιάζουν με γρίπη, όπως πυρετό, κόπωση, πονοκέφαλο, ναυτία, διάρροια και μυϊκό πόνο.
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Ο μηχανισμός δράσης του ιμικιμόδη περιλαμβάνει την διέγερση της έμφυτης και επίκτητης ανοσολογικής απόκρισης, η οποία τελικά οδηγεί σε φλεγμονώδη κυτταρική διήθηση εντός του πεδίου εφαρμογής του φαρμάκου, ακολουθούμενη από απόπτωση του νοσούντος ιστού. Το ιμικιμόδη δεν έχει άμεση αντι-ιική δράση. Μελέτες σε ποντίκια δείχνουν ότι το ιμικιμόδη μπορεί να επάγει κυτταροκίνες, συμπεριλαμβανομένης της ιντερφερόνης-άλφα (IFNA), καθώς και διάφορα γονίδια IFNA (IFNA1, IFNA2, IFNA5, IFNA6 και IFNA8), καθώς και το γονίδιο IFNB. Το ιμικιμόδη επάγει επίσης την έκφραση των γονιδίων ιντερλευκίνης (IL)-6, IL-8 και παράγοντα νέκρωσης όγκου άλφα.
Στη θεραπεία του βασικοκυτταρικού καρκινώματος, το ιμικιμόδη φαίνεται να δρα ως αγωνιστής του υποδοχέα τύπου Toll-7 (TLR7) και θεωρείται ότι ασκεί την αντικαρκινική του δράση μέσω της τροποποίησης της ανοσολογικής απόκρισης και της διέγερσης της απόπτωσης στα κύτταρα BCC. Στη θεραπεία του βασικοκυτταρικού καρκινώματος, μπορεί να αυξήσει τη διήθηση λεμφοκυττάρων, δενδριτικών κυττάρων και μακροφάγων στο εντόπισμα του όγκου.
Το ιμικιμόδη και το ρεσικιμόδη αντιπροσωπεύουν αγωνιστές των υποδοχέων τύπου Toll (TLR) 7 και 8, οι οποίοι αναδείχθηκαν ως ελκυστικοί υποψήφιοι για αντικαρκινική θεραπεία. Για να διευκρινιστούν τα ανοσοκύτταρα που συμβάλλουν κυρίως στη μεσολαβούμενη από TLR7/8 αντικαρκινική δράση, ερευνήθηκε ο αντίκτυπος του ιμικιμόδη και του ρεσικιμόδη σε φυσικά ανθρώπινα δενδριτικά κύτταρα (DCs) 6-sulfo LacNAc (slan). Διαπιστώθηκε ότι και οι δύο αγωνιστές TLR7/8 βελτιώνουν σημαντικά την απελευθέρωση διαφόρων προφλεγμονωδών κυτταροκινών από τα slanDCs και προάγουν την αντικαρκινική τους κυτταροτοξική δράση. Επιπλέον, το ρεσικιμόδη αύξησε αποτελεσματικά την ικανότητα των slanDCs να διεγείρουν τα Τ-κύτταρα και τα κύτταρα φυσικούς φονείς (NK). Αυτά τα αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι το ιμικιμόδη και το ρεσικιμόδη ενεργοποιούν διάφορες ανοσοδιεγερτικές ιδιότητες των slanDCs, οι οποίες μπορεί να συμβάλλουν στις αντικαρκινικές τους δράσεις.
Η αλντάρα (Aldara) είναι μια κρέμα που χρησιμοποιείται για την τοπική θεραπεία μη μελανωμικών καρκίνων του δέρματος και θεωρείται ότι δρα μέσω της διέγερσης της αντικαρκινικής ανοσίας. Το δραστικό συστατικό, ιμικιμόδη, έχει αποδειχθεί ότι διεγείρει τον υποδοχέα τύπου Toll 7. Η αλντάρα προκαλεί επίσης βλάβες τύπου ψωρίασης όταν εφαρμόζεται σε φυσιολογικό δέρμα ποντικών και ως εκ τούτου χρησιμοποιείται ως μοντέλο ποντικών για την ψωρίαση. Εδώ διαπιστώνουμε ότι σε φυσιολογικό δέρμα ποντικών, η αλντάρα προκαλεί φλεγμονή σε μεγάλο βαθμό ανεξάρτητα από τον υποδοχέα τύπου Toll 7. Παραδόξως, ενεργοποίηση του φλεγμονοσώματος, θάνατος κερατινοκυττάρων και απελευθέρωση ιντερλευκίνης 1 συμβαίνουν επίσης ως απόκριση στην κρέμα φορέα απουσία ιμικιμόδη. Δείχνουμε ότι το ισοστεαρινικό οξύ, ένα κύριο συστατικό του φορέα, προάγει την ενεργοποίηση του φλεγμονοσώματος σε καλλιεργημένα κερατινοκύτταρα και έτσι μπορεί να συμβάλλει στις παρατηρούμενες επιδράσεις της αλντάρα στο δέρμα ποντικών. Η αλντάρα επομένως διεγείρει τουλάχιστον δύο ανοσολογικές οδούς ανεξάρτητα, και τόσο το ιμικιμόδη όσο και ο φορέας απαιτούνται για μια πλήρη φλεγμονώδη απόκριση. Αν και πρέπει ακόμη να δοκιμαστεί, είναι πιθανό ότι οι ανεξάρτητες από ιμικιμόδη επιδράσεις συμβάλλουν επίσης στη θεραπευτική αποτελεσματικότητα της αλντάρα.
Το ιμικιμόδη αναγνωρίζεται ως αγωνιστής για τον υποδοχέα τύπου Toll 7 (TLR7) σε ανοσοεπαρκή κύτταρα. Ο TLR7, καθώς και οι TLR3 και TLR8, ενεργοποιεί τις ανοσολογικές αποκρίσεις, όπως η παραγωγή ιντερφερονών τύπου Ι (IFNs) και προφλεγμονωδών κυτταροκινών μέσω της αναγνώρισης ιογενών νουκλεϊκών οξέων στα μολυσμένα κύτταρα. Σε αυτή τη μελέτη, προτάθηκε ότι το ιμικιμόδη έχει μια ανεξάρτητη από ιντερφερόνη αντι-ιική δράση σε μη ανοσοκύτταρα. Το ιμικιμόδη, αλλά όχι το ρεσικιμόδη, καταστέλλει την αναπαραγωγή του ιού του απλού έρπητα ανθρώπου 1 (HSV-1) σε κύτταρα FL. Αναλύσαμε εναλλαγές στην έκφραση γονιδίων με θεραπεία ιμικιμόδη χρησιμοποιώντας μικροσυστοιχίες. Ούτε οι ιντερφερόνες τύπου Ι, ούτε οι TLRs, ούτε οι επάγόμενες από ιντερφερόνη αντι-ιικές γονιδιακές εκφράσεις επάχθησαν σε κύτταρα FL που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ιμικιμόδη. Η κυστατίνη Α, ένας αναστολέας πρωτεάσης κυστεΐνης του ξενιστή, υπερεκφράστηκε έντονα από το ιμικιμόδη και έπαιξε σημαντικό ρόλο στην αντι-HSV-1 δράση, όπως υποδεικνύεται από το πείραμα καταστολής χρησιμοποιώντας μικρό παρεμβαλλόμενο RNA. Η υπερέκφραση της κυστατίνης Α προτάθηκε ότι μεσολαβείται από την ανταγωνιστική δέσμευση με τον υποδοχέα αδενοσίνης A(1) και την ενεργοποίηση της οδού της πρωτεϊνικής κινάσης Α. Το ιμικιμόδη, αλλά όχι το ρεσικιμόδη, έδειξε ότι αλληλεπιδρά με τον υποδοχέα αδενοσίνης A(1). Η επάγουσα από ιμικιμόδη αντι-HSV-1 δράση παρατηρήθηκε σε άλλα κύτταρα, όπως κύτταρα HeLa, SiHa και CaSki, με τρόπο συμβατό με την επαγωγή κυστατίνης Α από το ιμικιμόδη. Αυτά τα αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι το ιμικιμόδη δρα ως ανταγωνιστής του υποδοχέα αδενοσίνης A(1) και επάγει μια πρωτεΐνη του ξενιστή με αντι-ιική δράση, την κυστατίνη Α. Η διαδικασία συνέβη ανεξάρτητα από τον TLR7 και τις ιντερφερόνες τύπου Ι.
Οι αγωνιστές των υποδοχέων τύπου Toll (TLR) έχουν αντικαρκινική δράση προκαλώντας απόπτωση ή ενεργοποιώντας ανοσοκύτταρα. Σε αυτή τη μελέτη, διερευνήθηκε εάν το ιμικιμόδη, αγωνιστής του TLR7, αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων του στόματος. Η έκφραση του TLR7 και η παραγωγή IL-6/8 από το ιμικιμόδη εξετάστηκαν χρησιμοποιώντας RT-PCR και ELISA, αντίστοιχα. Η βιωσιμότητα των κυττάρων εξετάστηκε με δοκιμή MTT. Για την εξέταση του κυτταρικού θανάτου μέσω απόπτωσης, πραγματοποιήθηκε χρώση Annexin V/PI για κυτταρομετρία ροής και ανάλυση Western blot. Ο κυτταρικός θάνατος μέσω νέκρωσης προσδιορίστηκε από τη διαρροή γαλακτικού αφυδρογονάση (LDH), HMGB1 και χρώση PI σε καρκινικά κύτταρα του στόματος (OSCC) που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ιμικιμόδη.
Εκφράστηκε mRNA του TLR7 σε κύτταρα OSCC. Το ιμικιμόδη επάγαγε παραγωγή IL-6 και IL-8 σε κύτταρα OSCC, υποδεικνύοντας λειτουργική έκφραση του TLR7. Το ιμικιμόδη ανέστειλε τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων κατά δοσοεξαρτώμενο τρόπο. Ο λόγος των θετικών σε Annexin V κυττάρων και η καθαρισμένη κασπάση-3/7 αυξήθηκαν με τη θεραπεία ιμικιμόδη σε κύτταρα OSCC, υποδεικνύοντας ότι ο κυτταρικός θάνατος που προκλήθηκε από ιμικιμόδη σε κύτταρα OSCC οφείλεται πιθανώς σε απόπτωση. Επιπλέον, ανιχνεύθηκε έκκριση LDH και χρώση PI σε κύτταρα OSCC που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ιμικιμόδη, δείχνοντας ότι το ιμικιμόδη προκάλεσε επίσης νεκρωτικό κυτταρικό θάνατο στα κύτταρα OSCC. Το ιμικιμόδη ανέστειλε αποτελεσματικά την ανάπτυξη κυττάρων OSCC προκαλώντας απόπτωση και νέκρωση.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Απορροφάται καλά μέσω του δέρματος (ως κρέμα).
Μετά από τοπική εφαρμογή σε ενήλικες με ακτινική κεράτωση (δόσεις 75 mg 3 φορές την εβδομάδα για 16 εβδομάδες), το 0,08-0,15% της δόσης απεκκρίνεται στα ούρα ως αμετάβλητο φάρμακο και μεταβολίτες. Μετά από τοπική εφαρμογή σε ασθενείς με κονδυλώματα HPV, το 0,11% ή 2,41% της δόσης απεκκρίνεται στα ούρα ως αμετάβλητο φάρμακο και μεταβολίτες σε άνδρες ή γυναίκες, αντίστοιχα.
Το ιμικιμόδη απορροφάται συστηματικά μετά από τοπική εφαρμογή στο δέρμα. Σε ενήλικες με ακτινική κεράτωση που έλαβαν τοπικό ιμικιμόδη κρέμα 5% 3 φορές την εβδομάδα για 16 εβδομάδες, οι μέσες μέγιστες συγκεντρώσεις στον ορό στο τέλος της εβδομάδας 16 ήταν περίπου 0,1, 0,2 ή 3,5 ng/mL σε αυτούς που έλαβαν θεραπεία στο πρόσωπο (δόσεις 12,5 mg), το τριχωτό της κεφαλής (δόσεις 25 mg) ή τα χέρια/βραχίονες (δόσεις 75 mg), αντίστοιχα. Η συστηματική έκθεση φάνηκε να εξαρτάται περισσότερο από την επιφάνεια της περιοχής εφαρμογής παρά από τη συνολική χορηγούμενη δόση. Σε ασθενείς με εξωτερικά γεννητικά και περιπρωκτικά κονδυλώματα ανθρώπινου θηλώματος (HPV) που έλαβαν τοπικό ιμικιμόδη κρέμα 5% (μέση δόση 4,6 mg), οι μέσες μέγιστες συγκεντρώσεις στον ορό ήταν 0,4 ng/mL.
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
20 ώρες (τοπική δόση), 2 ώρες (υποδόρια δόση).
Μελέτες που χρησιμοποιούν υποδόριο ιμικιμόδη υποδεικνύουν ότι το φάρμακο έχει εμφανή ημιζωή 2 ωρών. Μετά από τοπική εφαρμογή, το ιμικιμόδη φαίνεται να διατηρείται στο δέρμα για παρατεταμένες περιόδους, καθώς η ημιζωή είναι περίπου 10 φορές μεγαλύτερη από αυτή που αναφέρεται μετά από υποδόρια χορήγηση.
category
PubChem
MeSH classification
expand_more
MeSH classification
- Ουσίες που ενισχύουν, διεγείρουν, ενεργοποιούν, δυναμώνουν ή τροποποιούν την ανοσολογική απόκριση σε κυτταρικό ή χυμικό επίπεδο. Οι κλασικοί παράγοντες (ανοσοενισχυτικό Freund, BCG, Corynebacterium parvum, κ.λπ.) περιέχουν βακτηριακά αντιγόνα. Ορισμένοι είναι ενδογενείς (π.χ., ισταμίνη, ιντερφερόνη, μεταφερόμενος παράγοντας, τυφτσίμη, ιντερλευκίνη-1). Η δράση τους είναι είτε μη ειδική, οδηγώντας σε αυξημένη ανοσολογική απόκριση σε ευρύ φάσμα αντιγόνων, είτε ειδική για το αντιγόνο, δηλαδή επηρεάζει έναν περιορισμένο τύπο ανοσολογικής απόκρισης σε μια στενή ομάδα αντιγόνων. Η θεραπευτική αποτελεσματικότητα πολλών βιολογικών τροποποιητών της απόκρισης σχετίζεται με την ειδική για το αντιγόνο ανοσοδιεγερτική τους δράση.
- Ουσίες που αναστέλλουν ή προλαμβάνουν τον πολλαπλασιασμό των ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΩΝ.
- Παράγοντες που διεγείρουν τη σηματοδότηση των ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ ΤΥΠΟΥ TOLL και τη δραστηριότητα τόσο της ΕΜΦΥΤΗΣ ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΚΗΣ ΑΠΟΚΡΙΣΗΣ όσο και της ΕΠΙΚΤΗΤΗΣ ΑΝΟΣΙΑΣ.
- Παράγοντες που προάγουν την παραγωγή και απελευθέρωση ιντερφερονών. Περιλαμβάνουν μιτογόνα, λιποπολυσακχαρίτες και τα συνθετικά πολυμερή Poly A-U και Poly I-C. Οι ιοί, τα βακτήρια και τα πρωτόζωα είναι επίσης γνωστό ότι επάγουν ιντερφερόνες.
fact_check
PubChem
FDA classification
expand_more
FDA classification
- P1QW714R7M IMIQUIMOD Φυσιολογικές Επιδράσεις [PE] - Αυξημένη Δραστηριότητα Κυτταροκινών Φυσιολογικές Επιδράσεις [PE] - Αυξημένη Παραγωγή Κυτταροκινών Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Επαγωγείς Ιντερφερόνης
Ο μηχανισμός δράσης του ιμικιμόδη είναι ως Επαγωγέας Ιντερφερόνης. Η φυσιολογική επίδραση του ιμικιμόδη είναι μέσω Αυξημένης Δραστηριότητας Κυτταροκινών και Αυξημένης Παραγωγής Κυτταροκινών.
IMIQUIMOD Αυξημένη Παραγωγή Κυτταροκινών [PE]; Επαγωγείς Ιντερφερόνης [MoA]; Αυξημένη Δραστηριότητα Κυτταροκινών [PE]
Ημίσεια ζωή
Απέκκριση
Scientific Profile
- Ουσίες που ενισχύουν, διεγείρουν, ενεργοποιούν, δυναμώνουν ή τροποποιούν την ανοσολογική απόκριση σε κυτταρικό ή χυμικό επίπεδο. Οι κλασικοί παράγοντες (ανοσοενισχυτικό Freund, BCG, Corynebacterium parvum, κ.λπ.) περιέχουν βακτηριακά αντιγόνα. Ορισμένοι είναι ενδογενείς (π.χ., ισταμίνη, ιντερφερόνη, μεταφερόμενος παράγοντας, τυφτσίμη, ιντερλευκίνη-1). Η δράση τους είναι είτε μη ειδική, οδηγώντας σε αυξημένη ανοσολογική απόκριση σε ευρύ φάσμα αντιγόνων, είτε ειδική για το αντιγόνο, δηλαδή επηρεάζει έναν περιορισμένο τύπο ανοσολογικής απόκρισης σε μια στενή ομάδα αντιγόνων. Η θεραπευτική αποτελεσματικότητα πολλών βιολογικών τροποποιητών της απόκρισης σχετίζεται με την ειδική για το αντιγόνο ανοσοδιεγερτική τους δράση.
- Ουσίες που αναστέλλουν ή προλαμβάνουν τον πολλαπλασιασμό των ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΩΝ.
- Παράγοντες που διεγείρουν τη σηματοδότηση των ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ ΤΥΠΟΥ TOLL και τη δραστηριότητα τόσο της ΕΜΦΥΤΗΣ ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΚΗΣ ΑΠΟΚΡΙΣΗΣ όσο και της ΕΠΙΚΤΗΤΗΣ ΑΝΟΣΙΑΣ.
- Παράγοντες που προάγουν την παραγωγή και απελευθέρωση ιντερφερονών. Περιλαμβάνουν μιτογόνα, λιποπολυσακχαρίτες και τα συνθετικά πολυμερή Poly A-U και Poly I-C. Οι ιοί, τα βακτήρια και τα πρωτόζωα είναι επίσης γνωστό ότι επάγουν ιντερφερόνες.