METFORMIN + CANAGLIFLOZIN(μετφορμιν ανδ καναγλιφλοζιν)
Ημίσεια ζωή
Ο χρόνος στον οποίο η συγκέντρωση του φαρμάκου στο πλάσμα πέφτει στο μισό. Από αυτόν προκύπτει κάθε πότε δίνεται: το μεσοδιάστημα των δόσεων ακολουθεί χονδρικά την ημιζωή, οπότε μικρή ημιζωή σημαίνει πολλές δόσεις την ημέρα και μεγάλη ημιζωή μία δόση ημερησίως ή αραιότερα. Σταθερά επίπεδα στο αίμα επιτυγχάνονται μετά από 4-5 ημιζωές. Ο κανόνας είναι ενδεικτικός — οι μορφές παρατεταμένης αποδέσμευσης και η εγκεκριμένη δοσολογία της ΠΧΠ υπερισχύουν.
Κατά την πηγή: 10,6 ± 2,13 ώρες (100 mg) και 13,1 ± 3,28 ώρες (300 mg) για καναγλιφλοζίνη. Περίπου 6,5 ώρες για μετφορμίνη.
Καθαρίζει (~5×t½)
Φαρμακοκινητική εκτίμηση, όχι κλινικός κανόνας. Μετά από 5 ημιζωές έχει αποβληθεί πάνω από το 95% της ουσίας από το πλάσμα. Ο αριθμός προκύπτει αυτόματα από τη μεγαλύτερη ημιζωή που αναφέρει η πηγή — συχνά την τελική φάση αποβολής ή την κατανομή στους ιστούς — γι' αυτό μπορεί να δείχνει εβδομάδες ή μήνες. ΔΕΝ είναι το διάστημα διακοπής πριν από επέμβαση ή πριν από φάρμακο που αλληλεπιδρά: αυτό καθορίζεται από τη φαρμακοδυναμική (η ασπιρίνη δρα στα αιμοπετάλια αφού φύγει από το πλάσμα), τους ενεργούς μεταβολίτες, τις μορφές depot, τη νεφρική και ηπατική λειτουργία, τον κίνδυνο της επέμβασης και τον λόγο της αγωγής. Ακολουθήστε την ΠΧΠ και το πρωτόκολλο της επέμβασης.
Σκευάσματα και τιμές
Ενδείξεις κατά έγγραφο
Ατομικές ενδείξεις όπως δηλώνονται στα πιστοποιημένα κείμενα των SPC, με τεκμηρίωση
- Φόρτωση…
Πληροφορίες Συνταγογράφησης
Επιμελημένα δεδομένα από το SPC
clinical_notes
Ενδείξεις
ΠΧΠ (SPC) §4.1
expand_more
Ενδείξεις
-
Επικουρική θεραπεία σε δίαιτα και άσκηση
σε: ενήλικες με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2
σε ασθενείς οι οποίοι ελέγχονται ανεπαρκώς με τις μέγιστες ανεκτές δόσεις μετφορμίνης μεμονωμένα
- E11 Σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 (πληθυσμός)
-
Σε συνδυασμό με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα για τη θεραπεία του διαβήτη
σε: ενήλικες με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2
σε ασθενείς που ελέγχονται ανεπαρκώς με μετφορμίνη και αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα
-
Θεραπεία συντήρησης
σε: ενήλικες με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2
σε ασθενείς που λαμβάνουν ήδη θεραπεία με το συνδυασμό καναγλιφλοζίνης και μετφορμίνης ως ξεχωριστά δισκία
- E11 Σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 (πληθυσμός)
Πορτοκαλί = ο κωδικός προέρχεται από τον πληθυσμό της ένδειξης, όχι από το κείμενό της.
Αναζήτηση φαρμάκων ανά ένδειξη
medication
Δοσολογία
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Δοσολογία
- Οδός: από στόματος
- Χορήγηση: δις ημερησίως, μαζί με τα γεύματα
- Δόση έναρξης: 50 mg καναγλιφλοζίνης δις ημερησίως
- Τιτλοποίηση: Για τους ασθενείς που ανέχονται δόση Metformin And Canagliflozin που περιέχει 50 mg καναγλιφλοζίνης και χρειάζονται αυστηρότερο γλυκαιμικό έλεγχο, η δόση μπορεί να αυξηθεί σε Metformin And Canagliflozin που να περιέχει 150 mg καναγλιφλοζίνης χορηγούμενη δις ημερησίως.
-
Ενήλικες με φυσιολογική νεφρική λειτουργίαΔόση100 mg ή 300 mg καναγλιφλοζίνηςΜέγ. δόσημέγιστη συνιστώμενη ημερησίως από στόματος χορηγούμενη δόση μετφορμίνηςΗ δόση της θεραπείας μείωσης της γλυκόζης με Metformin And Canagliflozin θα πρέπει να εξατομικεύεται με βάση το τρέχον θεραπευτικό σχήμα του ασθενούς, την αποτελεσματικότητα και την ανεκτικότητα.
-
Ασθενείς που δεν ελέγχονται επαρκώς με τη μέγιστη ανεκτή δόση μετφορμίνηςΔόση50 mg καναγλιφλοζίνης δις ημερησίως μαζί με τη δόση μετφορμίνης που ήδη λαμβάνεται ή την πλησιέστερη θεραπευτικά κατάλληλη δόσηΓια τους ασθενείς που ανέχονται δόση Metformin And Canagliflozin που περιέχει 50 mg καναγλιφλοζίνης και χρειάζονται αυστηρότερο γλυκαιμικό έλεγχο, η δόση μπορεί να αυξηθεί σε Metformin And Canagliflozin που να περιέχει 150 mg καναγλιφλοζίνης χορηγούμενη δις ημερησίως (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).
-
Ασθενείς που μετατάσσονται από ξεχωριστά δισκία καναγλιφλοζίνης και μετφορμίνηςΔόσηίδια συνολική ημερήσια δόση καναγλιφλοζίνης και μετφορμίνης που ήδη λαμβάνεται ή την πλησιέστερη θεραπευτικά κατάλληλη δόση μετφορμίνηςΘα πρέπει να εξετάζεται η τιτλοποίηση της δόσης με καναγλιφλοζίνη (που προστίθεται στη βέλτιστη δόση της μετφορμίνης) προτού ο ασθενής μεταβεί σε Metformin And Canagliflozin. Στους ασθενείς που ανέχονται το Metformin And Canagliflozin που περιέχει καναγλιφλοζίνη 50 mg και χρειάζονται αυστηρότερο γλυκαιμικό έλεγχο, μπορεί να εξεταστεί η αύξηση της δόσης σε Metformin And Canagliflozin που να περιέχει 150 mg καναγλιφλοζίνης. Όταν αυξάνεται η δόση του Metformin And Canagliflozin που περιέχει 50 mg καναγλιφλοζίνης σε 150 mg καναγλιφλοζίνης πρέπει να δίνεται προσοχή σε ασθενείς ηλικίας ≥ 75 ετών, σε ασθενείς με γνωστή καρδιαγγειακή νόσο ή σε άλλους ασθενείς για τους οποίους η αρχική διούρηση που επάγεται από την καναγλιφλοζίνη ενέχει κίνδυνο (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Σε ασθενείς με ένδειξη μείωσης του όγκου, συνιστάται διόρθωση αυτής της κατάστασης πριν από την έναρξη του Metformin And Canagliflozin (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).
-
Επιπρόσθετη θεραπεία σε ινσουλίνη ή εκκριταγωγό της ινσουλίνηςΜπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο χορήγησης χαμηλότερης δόσης ινσουλίνης ή εκκριταγωγού της ινσουλίνης για τη μείωση του κινδύνου εμφάνισης υπογλυκαιμίας (βλ. Αλληλεπιδράσεις και Ανεπιθύμητες ενέργειες).
-
ΗλικιωμένοιΤο Metformin And Canagliflozin θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή καθώς αυξάνεται η ηλικία. Είναι απαραίτητη η τακτική αξιολόγηση της νεφρικής λειτουργίας προκειμένου να βοηθήσει στην πρόληψη σχετιζόμενης με τη μετφορμίνη γαλακτικής οξέωσης, ιδιαίτερα σε ηλικιωμένους ασθενείς. Ο κίνδυνος μείωσης του όγκου που σχετίζεται με την καναγλιφλοζίνη θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη (βλ. Αντενδείξεις και Ειδικές προειδοποιήσεις).
-
Νεφρική δυσλειτουργίαTo Metformin And Canagliflozin αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (eGFR < 30 ml/min) (βλ. Αντενδείξεις). Ο eGFR πρέπει να αξιολογείται πριν την έναρξη της θεραπείας με προϊόντα που περιέχουν μερφορμίνη και τουλάχιστον ετησίως στη συνέχεια. Σε ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο περαιτέρω εξέλιξης της νεφρικής δυσλειτουργίας και στους ηλικιωμένους, η νεφρική λειτουργία πρέπει να αξιολογείται πιο συχνά, π.χ. κάθε 3-6 μήνες. Η μέγιστη ημερήσια δόση της μετφορμίνης πρέπει κατά προτίμηση να διαιρείται σε 2-3 ημερήσιες δόσεις. Οι παράγοντες που ενδέχεται να αυξάνουν τον κίνδυνο γαλακτικής οξέωσης (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις) πρέπει να ανασκοπούνται πριν εξεταστεί η έναρξη της μετφορμίνης σε ασθενείς με eGFR < 60 ml/min/1,73 m2. Εάν δεν είναι διαθέσιμη επαρκής περιεκτικότητα του Metformin And Canagliflozin, θα πρέπει να χρησιμοποιούνται τα επιμέρους μονο-συστατικά αντί για τον συνδυασμό σταθερής δόσης (βλέπε πίνακα 1).
-
Ηπατική δυσλειτουργίαΤο Metformin And Canagliflozin αντενδείκνυται σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία λόγω της δραστικής ουσίας μετφορμίνη (βλ. Αντενδείξεις και Φαρμακοκινητικές). Δεν υπάρχει κλινική εμπειρία με Metformin And Canagliflozin σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία.
-
Παιδιατρικός πληθυσμόςΗ ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Metformin And Canagliflozin σε παιδιά ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more
block
Αντενδείξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αντενδείξεις
-
Υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1
-
Οποιοσδήποτε τύπος οξείας μεταβολικής οξέωσης (όπως γαλακτική οξέωση, διαβητική κετοξέωση)
-
Διαβητικό προ-κώμα
-
Σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2)
-
Οξείες καταστάσεις που μπορεί να προκαλέσουν μεταβολές στη νεφρική λειτουργία, όπως: αφυδάτωση, σοβαρή λοίμωξη, καταπληξία
-
Οξεία ή χρόνια νόσος που μπορεί να προκαλέσει υποξία των ιστών, όπως: καρδιακή ή αναπνευστική ανεπάρκεια, πρόσφατο έμφραγμα του μυοκαρδίου, καταπληξία
-
Ηπατική δυσλειτουργία, οξεία δηλητηρίαση από οινόπνευμα, αλκοολισμός
description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more
warning
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
-
Γαλακτική οξέωσηπροσοχήΣε περίπτωση αφυδάτωσης, το Metformin And Canagliflozin πρέπει να διακόπτεται προσωρινά.
-
Γαλακτική οξέωσηπροσοχήΠληθυσμόςασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με Metformin And CanagliflozinΦαρμακευτικά προϊόντα τα οποία μπορούν να επηρεάσουν έντονα τη νεφρική λειτουργία (όπως αντιυπερτασικά, διουρητικά και ΜΣΑΦ) πρέπει να αρχίζουν με προσοχή.
-
Γαλακτική οξέωσηπροσοχήΠληθυσμόςασθενείςΠρέπει να ενημερώνονται σχετικά με τον κίνδυνο γαλακτικής οξέωσης. Σε περίπτωση συμπτωμάτων, ο ασθενής πρέπει να σταματήσει να παίρνει Metformin And Canagliflozin και να ζητήσει άμεση ιατρική φροντίδα.
-
Μιτοχονδριακές νόσοιαντένδειξηΠληθυσμόςΑσθενείς με γνωστές ή πιθανολογούμενες μιτοχονδριακές νόσους (όπως σύνδρομο MELAS και MIDD)η μετφορμίνη δεν συνιστάται. Σε περίπτωση σημείων και συμπτωμάτων, η θεραπεία με μετφορμίνη πρέπει να αποσύρεται αμέσως και να διενεργείται άμεση διαγνωστική αξιολόγηση.
-
Νεφρική λειτουργίαπροσοχήΠληθυσμόςηλικιωμένους ασθενείςΙδιαίτερη προσοχή απαιτείται σε περιπτώσεις που υπάρχει ενδεχόμενο διαταραχής της νεφρικής λειτουργίας (π.χ. έναρξη θεραπείας με αντιυπερτασικά, διουρητικά ή ΜΣΑΦ).
-
Νεφρική λειτουργίαπροσοχήΠληθυσμόςασθενείς με eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 ή CrCl < 60 ml/minη δόση της καναγλιφλοζίνης πρέπει να περιορίζεται στα 100 mg ημερησίως.
-
Νεφρική λειτουργίαπροσοχήΠληθυσμόςασθενείς με επίμονο eGFR < 45 ml/min/1,73 m2 ή CrCl < 45 ml/minη καναγλιφλοζίνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται με σκοπό τον γλυκαιμικό έλεγχο.
-
Χορήγηση ιωδιωμένων σκιαγραφικών μέσωνπροσοχήΠληθυσμόςασθενείς που λαμβάνουν Metformin And CanagliflozinΤο Metformin And Canagliflozin θα πρέπει να διακόπτεται πριν ή κατά τον χρόνο της διαδικασίας απεικόνισης και να μην αρχίσει ξανά μέχρι τουλάχιστον 48 ώρες μετά, υπό την προϋπόθεση ότι η νεφρική λειτουργία έχει αξιολογηθεί εκ νέου και διαπιστωθεί ότι είναι σταθερή.
-
Χειρουργική επέμβασηπροσοχήΠληθυσμόςασθενείς που λαμβάνουν Metformin And CanagliflozinΤο Metformin And Canagliflozin πρέπει να διακόπτεται κατά τον χρόνο της χειρουργικής επέμβασης υπό γενική, ραχιαία ή επισκληρίδιο αναισθησία. Η θεραπεία μπορεί να αρχίσει ξανά όχι νωρίτερα από 48 ώρες μετά τη χειρουργική επέμβαση ή τη συνέχιση της σίτισης από του στόματος και υπό την προϋπόθεση ότι η νεφρική λειτουργία έχει αξιολογηθεί εκ νέου και διαπιστωθεί ότι είναι σταθερή.
-
Ανεπάρκεια βιταμίνης Β12παρακολούθησηΠληθυσμόςασθενείς που λαμβάνουν μετφορμίνηΣε περίπτωση υποψίας ανεπάρκειας βιταμίνης Β12, τα επίπεδα της βιταμίνης Β12 στον ορό θα πρέπει να παρακολουθούνται. Η κατάλληλη διορθωτική θεραπεία θα πρέπει να παρέχεται.
-
Μείωση όγκουπροσοχήΠληθυσμόςασθενείς στους οποίους η μείωση της αρτηριακής πίεσης που επάγει η καναγλιφλοζίνη μπορεί να ενέχει κίνδυνο (π.χ. με γνωστή καρδιαγγειακή νόσο, με eGFR < 60 ml/min/1,73 m2, υπό αντιυπερτασική θεραπεία, με ιστορικό υπότασης, υπό διουρητικά ή ηλικιωμένους ≥ 65 ετών)Πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή.
-
Μείωση όγκουπαρακολούθησηΠληθυσμόςασθενείςΟι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται να αναφέρουν τα συμπτώματα μείωσης του όγκου.
-
Μείωση όγκουπροσοχήΠληθυσμόςασθενείς που λαμβάνουν διουρητικά της αγκύλης ή εμφανίζουν μείωση του όγκου (π.χ., λόγω οξείας γαστρεντερικής νόσου)Η καναγλιφλοζίνη δεν συνιστάται για χρήση.
-
Μείωση όγκουπαρακολούθησηΠληθυσμόςασθενείς που λαμβάνουν Metformin And Canagliflozin με συνοδές παθήσεις που μπορεί να οδηγήσουν σε μείωση του όγκουΣυνιστάται προσεκτική παρακολούθηση της κατάστασης του όγκου και των ηλεκτρολυτών ορού. Μπορεί να εξεταστεί η προσωρινή διακοπή της θεραπείας.
-
Διαβητική κετοξέωσηπροσοχήΠληθυσμόςασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αναστολείς SGLT2Ο κίνδυνος διαβητικής κετοξέωσης πρέπει να εξετάζεται. Οι ασθενείς θα πρέπει να αξιολογούνται για κετοξέωση αμέσως εάν εμφανιστούν συμπτώματα.
-
Διαβητική κετοξέωσηπροσοχήΠληθυσμόςασθενείς στους οποίους υπάρχει υποψία ή διάγνωση DKAη θεραπεία με Metformin And Canagliflozin θα πρέπει να διακοπεί αμέσως.
-
Διαβητική κετοξέωσηπροσοχήΠληθυσμόςασθενείς που νοσηλεύονται για οξείες σοβαρές ιατρικές παθήσειςΗ θεραπεία πρέπει να διακόπτεται. Συνιστάται παρακολούθηση για κετόνες ορού. Εξετάστε εναλλακτική αντι-υπεργλυκαιμική θεραπεία.
-
Διαβητική κετοξέωσηπροσοχήΠληθυσμόςασθενείςΠριν από την έναρξη του Metformin And Canagliflozin, θα πρέπει να αξιολογούνται παράγοντες στο ιστορικό του ασθενούς που μπορεί να προδιαθέτουν σε κετοξέωση.
-
Διαβητική κετοξέωσηπροσοχήΠληθυσμόςασθενείς που ενδέχεται να διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο DKAΟι αναστολείς SGLT2 θα πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή.
-
Διαβητική κετοξέωσηπροσοχήΠληθυσμόςασθενείς με προηγούμενη DKA ενώ βρίσκονταν σε θεραπεία με αναστολέα SGLT2Επανέναρξη της θεραπείας με αναστολέα SGLT2 δεν συνιστάται, εκτός εάν έχει ταυτοποιηθεί και επιλυθεί κάποιος άλλος σαφής αιτιολογικός παράγοντας.
-
Διαβήτης τύπου 1αντένδειξηΠληθυσμόςασθενείς με διαβήτη τύπου 1το Metformin And Canagliflozin δεν πρέπει να χρησιμοποιείται για τη θεραπεία.
-
Ακρωτηριασμοί κάτω άκρωνπροσοχήΠληθυσμόςασθενείς με διαβήτη τύπου 2 με εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο ή με τουλάχιστον 2 παράγοντες κινδύνου για CVDη καναγλιφλοζίνη συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο ακρωτηριασμού κάτω άκρων.
-
Ακρωτηριασμοί κάτω άκρωνπροσοχήΠληθυσμόςασθενείςΠριν την έναρξη, εξετάστε παράγοντες κινδύνου. Προληπτικά μέτρα: προσεκτική παρακολούθηση ασθενών υψηλότερου κινδύνου, ενημέρωση για φροντίδα ποδιών και ενυδάτωση. Εξετάστε τη διακοπή της θεραπείας σε καταστάσεις που προηγούνται του ακρωτηριασμού.
-
Νεκρωτική περιτονίτιδα του περινέου (γάγγραινα του Fournier)προσοχήΠληθυσμόςγυναίκες και άνδρες ασθενείς που λάμβαναν αναστολείς SGLT2Συνιστάται στους ασθενείς να αναζητήσουν ιατρική βοήθεια εάν παρουσιάσουν συμπτώματα. Εάν υπάρχει υπόνοια γάγγραινας του Fournier, θα πρέπει να διακοπεί η χορήγηση του Metformin And Canagliflozin και να προγραμματιστεί άμεση θεραπεία.
-
Αυξημένος αιματοκρίτηςπαρακολούθησηΠληθυσμόςασθενείς με ήδη υψηλό αιματοκρίτησυνιστάται προσεκτική παρακολούθηση.
-
ΗλικιωμένοιπροσοχήΠληθυσμόςηλικιωμένοι ασθενείς (≥ 75 ετών)μπορεί να διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο μείωσης του όγκου, έχουν μεγαλύτερες πιθανότητες να λάβουν θεραπεία με διουρητικά και έχουν επιβεβαρυμμένη νεφρική λειτουργία.
-
Μυκητιασικές λοιμώξεις γεννητικών οργάνωνπαρακολούθησηΠληθυσμόςάνδρες και γυναίκες ασθενείςενημέρωση για την πιθανότητα εμφάνισης και αντιμετώπιση με τοπική αντιμυκητιασική θεραπεία.
-
ΟυρολοιμώξειςπροσοχήΠληθυσμόςασθενείς που λάμβαναν καναγλιφλοζίνη και εμφανίζουν επιπλεγμένες ουρολοιμώξειςθα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο προσωρινής διακοπής της καναγλιφλοζίνης.
-
Καρδιακή ανεπάρκειαπροσοχήΠληθυσμόςασθενείς σταδίου IV κατά NYHAδεν υπάρχει εμπειρία σε κλινικές μελέτες με καναγλιφλοζίνη.
description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more
swap_horiz
Αλληλεπιδράσεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αλληλεπιδράσεις
-
ΔιουρητικάπροσοχήΜπορεί να λειτουργήσει προσθετικά στην επίδραση των διουρητικών και μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο εμφάνισης αφυδάτωσης και υπότασης.ΣύστασηΔεν συνιστάται για χρήση σε ασθενείς που λαμβάνουν διουρητικά της αγκύλης.
-
Ινσουλίνη / Εκκριταγωγά της ινσουλίνης (π.χ. σουλφονυλουρίες)προσοχήΜπορεί να προκαλέσει υπογλυκαιμία.ΣύστασηΕνδεχομένως να απαιτείται χαμηλότερη δόση ινσουλίνης ή εκκριταγωγού της ινσουλίνης προκειμένου να μειωθεί ο κίνδυνος υπογλυκαιμίας.
-
Επαγωγείς ενζύμων (όπως το υπερικόν το διάτρητο [Hypericum perforatum], η ριφαμπικίνη, τα βαρβιτουρικά, η φαινυτοΐνη, η καρβαμαζεπίνη, η ριτοναβίρη και η εφαβιρένζη)προσοχήΕνδέχεται να οδηγήσουν σε μειωμένη έκθεση στην καναγλιφλοζίνη, μειώνοντας την αποτελεσματικότητα.ΣύστασηΑπαιτείται παρακολούθηση του γλυκαιμικού ελέγχου. Αν πρέπει να συγχορηγηθεί, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο αύξησης της δόσης σε Metformin And Canagliflozin των 150 mg δις ημερησίως εάν οι ασθενείς ανέχονται ήδη την δις ημερησίως χορηγούμενη καναγλιφλοζίνη των 50 mg και χρειάζονται πρόσθετο γλυκαιμικό έλεγχο.
-
προσοχήΜπορεί ενδεχομένως να μειώσει την έκθεση στην καναγλιφλοζίνη.ΣύστασηΗ χορήγηση της δόσης της καναγλιφλοζίνης πρέπει να γίνεται τουλάχιστον 1 ώρα πριν ή 4-6 ώρες μετά τη χορήγηση δεσμευτικών των χολικών οξέων για την ελαχιστοποίηση της ενδεχόμενης επίδρασης στην απορρόφησή τους.
-
Διγοξίνη, Άλλες καρδιακές γλυκοσίδες (π.χ. διγιτοξίνη)παρακολούθησηΑύξηση της AUC και της Cmax της διγοξίνης, πιθανώς λόγω αναστολής της P-gp.ΣύστασηΟι ασθενείς που λαμβάνουν διγοξίνη ή άλλες καρδιακές γλυκοσίδες θα πρέπει να παρακολουθούνται κατάλληλα.
-
παρακολούθησηΜπορεί να μειώσει τις συγκεντρώσεις λιθίου στον ορό.ΣύστασηΠαρακολουθείτε τη συγκέντρωση λιθίου στον ορό πιο συχνά, ιδιαίτερα κατά την έναρξη και την αλλαγή στη δόση.
-
ΔαβιγατράνηπαρακολούθησηΟι συγκεντρώσεις της δαβιγατράνης μπορεί να αυξηθούν παρουσία καναγλιφλοζίνης (ασθενής αναστολέας της P-gp).ΣύστασηΑπαιτείται παρακολούθηση (διερεύνηση για σημεία αιμορραγίας ή αναιμίας) όταν η δαβιγατράνη συνδυάζεται με την καναγλιφλοζίνη.
-
παρακολούθησηΑύξηση της AUC και της Cmax της σιμβαστατίνης και του οξέος της σιμβαστατίνης. Δεν θεωρούνται κλινικά σημαντικές.
-
Φαρμακευτικά προϊόντα που μεταφέρονται από την BCRP (π.χ. ροσουβαστατίνη, ορισμένα αντικαρκινικά φαρμακευτικά προϊόντα)προσοχήΜπορεί να υπάρξει αυξημένη έκθεση λόγω αναστολής της BCRP από την καναγλιφλοζίνη.
-
ΟινοπνευματώδηαντένδειξηΗ αλκοολική τοξίκωση σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο γαλακτικής οξέωσης.ΣύστασηΗ κατανάλωση οινοπνεύματος και φαρμακευτικών προϊόντων που περιέχουν οινόπνευμα θα πρέπει να αποφεύγεται.
-
Ιωδιωμένα σκιαγραφικά μέσαπροσοχήΜπορεί να επιφέρει νεφρική ανεπάρκεια, οδηγώντας σε συσσώρευση μετφορμίνης και κίνδυνο γαλακτικής οξέωσης.ΣύστασηΤο Metformin And Canagliflozin πρέπει να διακόπτεται πριν από ή κατά τον χρόνο της διαδικασίας απεικόνισης και να μην αρχίσει ξανά μέχρι τουλάχιστον 48 ώρες μετά, υπό την προϋπόθεση ότι η νεφρική λειτουργία έχει αξιολογηθεί εκ νέου και διαπιστωθεί ότι είναι σταθερή.
-
Κατιονικά φαρμακευτικά προϊόντα που απεκκρίνονται μέσω των νεφρικών σωληναρίων (π.χ. σιμετιδίνη)προσοχήΜπορεί να αλληλεπιδράσουν με τη μετφορμίνη μέσω ανταγωνισμού για κοινά νεφρικά σωληναριακά συστήματα μεταφοράς (π.χ. σιμετιδίνη αύξησε την AUC της μετφορμίνης κατά 50% και τη Cmax κατά 81%).ΣύστασηΘα πρέπει να λαμβάνονται υπόψιν η στενή παρακολούθηση του γλυκαιμικού ελέγχου, η αναπροσαρμογή της δόσης εντός της συνιστώμενης δοσολογίας και οι αλλαγές της διαβητικής θεραπείας.
-
Φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν αρνητικά τη νεφρική λειτουργία (π.χ. ΜΣΑΦ, επιλεκτικοί αναστολείς COX-II, αναστολείς ACE, ανταγωνιστές υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ, διουρητικά, ιδίως διουρητικά της αγκύλης)προσοχήΜπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο γαλακτικής οξέωσης.ΣύστασηΚατά την έναρξη ή χρήση τέτοιων προϊόντων σε συνδυασμό με μετφορμίνη, είναι απαραίτητη η στενή παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας.
-
Γλυκοκορτικοειδή (συστηματικά και τοπικά), β-2 αγωνιστές, διουρητικάπροσοχήΈχουν ενδογενή υπεργλυκαιμική δράση.ΣύστασηΟ ασθενής θα πρέπει να ενημερώνεται και να διενεργούνται πιο συχνοί έλεγχοι της γλυκόζης αίματος, κυρίως κατά την έναρξη της θεραπείας με φαρμακευτικά προϊόντα σαν αυτά. Εάν είναι αναγκαίο, η δόση των φαρμακευτικών προϊόντων μείωσης της γλυκόζης θα πρέπει να αναπροσαρμόζεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το άλλο φαρμακευτικό προϊόν και κατά τη διακοπή του.
description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more
sick
Ανεπιθύμητες ενέργειες
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Ανεπιθύμητες ενέργειες
- Αιδοιοκολπική καντιντίαση
- Βαλανίτιδα
- Βαλανοποσθίτιδα
- Ουρολοίμωξη
- Πυελονεφρίτιδα
- Ουροσήψη
- Νεκρωτική περιτονίτιδα του περινέου
- Γάγγραινα του Fournier
- Αναφυλακτική αντίδραση
- Υπογλυκαιμία
- Αφυδάτωση
- Διαβητική κετοξέωση
- Ανεπάρκεια βιταμίνης Β12
- Γαλακτική οξέωση
- Δυσλιπιδαιμία
- Ζάλη θέσης
- Συγκοπή
- Διαταραχή γεύσης
- Υπόταση
- Ορθοστατική υπόταση
- Δυσκοιλιότητα
- Ναυτία
- Δίψα
- Συμπτώματα από το γαστρεντερικό (ναυτία, έμετος, διάρροια, κοιλιακό άλγος και απώλεια της όρεξης)
- Φωτοευαισθησία
- Εξάνθημα
- Κνίδωση
- Αγγειοοίδημα
- Ερύθημα
- Κνησμός
- Κάταγμα οστού
- Πολυουρία
- Πολλακιουρία
- Νεφρική ανεπάρκεια
- Αυξημένη κρεατινίνη αίματος
- Αυξημένη ουρία αίματος
- Αυξημένος αιματοκρίτης
- Αυξημένο κάλιο αίματος
- Αυξημένα φωσφορικά αίματος
- Ακρωτηριασμός κάτω άκρου
- Μη φυσιολογικές δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας
- Ηπατίτιδα
Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more
-
Πολύ συχνέςΑιδοιοκολπική καντιντίασηΛοιμώξεις
-
Πολύ συχνέςΣυμπτώματα από το γαστρεντερικό (ναυτία, έμετος, διάρροια, κοιλιακό άλγος και απώλεια της όρεξης)Διαταραχές του γαστρεντερικού
-
Πολύ συχνέςΥπογλυκαιμίαΜεταβολισμός
-
ΣυχνέςΑνεπάρκεια βιταμίνης Β12Μεταβολισμός
-
ΣυχνέςΑυξημένα φωσφορικά αίματοςΕργαστηριακές
-
ΣυχνέςΑυξημένη κρεατινίνη αίματοςΝεφρά/Ουροποιητικό
-
ΣυχνέςΑυξημένη ουρία αίματοςΝεφρά/Ουροποιητικό
-
ΣυχνέςΑυξημένο κάλιο αίματοςΕργαστηριακές
-
ΣυχνέςΑυξημένος αιματοκρίτηςΕργαστηριακές
-
ΣυχνέςΒαλανίτιδαΛοιμώξεις
-
ΣυχνέςΒαλανοποσθίτιδαΛοιμώξεις
-
ΣυχνέςΔίψαΓενικές
-
ΣυχνέςΔιαταραχή γεύσηςΝευρικό
-
ΣυχνέςΔυσκοιλιότηταΓαστρεντερικό
-
ΣυχνέςΔυσλιπιδαιμίαΜεταβολισμός
-
ΣυχνέςΝαυτίαΓαστρεντερικό
-
ΣυχνέςΟυρολοίμωξηΛοιμώξεις
-
ΣυχνέςΟυροσήψηΛοιμώξεις
-
ΣυχνέςΠολλακιουρίαΝεφρά/Ουροποιητικό
-
ΣυχνέςΠολυουρίαΝεφρά/Ουροποιητικό
-
ΣυχνέςΠυελονεφρίτιδαΛοιμώξεις
-
Όχι συχνέςΑκρωτηριασμός κάτω άκρουΤραυματισμοί
-
Όχι συχνέςΑφυδάτωσηΜεταβολισμός
-
Όχι συχνέςΕξάνθημαΔέρμα
-
Όχι συχνέςΖάλη θέσηςΝευρικό
-
Όχι συχνέςΚάταγμα οστούΜυοσκελετικό
-
Όχι συχνέςΚνίδωσηΔέρμα
-
Όχι συχνέςΝεφρική ανεπάρκειαΝεφρά/Ουροποιητικό
-
Όχι συχνέςΟρθοστατική υπότασηΑγγειακές
-
Όχι συχνέςΣυγκοπήΝευρικό
-
Όχι συχνέςΥπότασηΑγγειακές
-
Όχι συχνέςΦωτοευαισθησίαΔέρμα
-
ΣπάνιεςΑγγειοοίδημαΔέρμα
-
ΣπάνιεςΑναφυλακτική αντίδρασηΑνοσοποιητικό
-
ΣπάνιεςΔιαβητική κετοξέωσηΜεταβολισμός
-
Πολύ σπάνιεςΓαλακτική οξέωσηΜεταβολισμός
-
Πολύ σπάνιεςΕρύθημαΔέρμα
-
Πολύ σπάνιεςΗπατίτιδαΉπαρ
-
Πολύ σπάνιεςΚνησμόςΔέρμα
-
Πολύ σπάνιεςΜη φυσιολογικές δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίαςΉπαρ
-
Μη γνωστέςΓάγγραινα του FournierΛοιμώξεις
-
Μη γνωστέςΝεκρωτική περιτονίτιδα του περινέουΛοιμώξεις
description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more
pregnant_woman
Κύηση / Γαλουχία
ΠΧΠ (SPC)
Επίπεδο κινδύνου: Αποφεύγεται
expand_more
Κύηση / Γαλουχία
-
ΚύησηΔεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Όταν διαπιστώνεται εγκυμοσύνη, η θεραπεία με Metformin And Canagliflozin πρέπει να διακόπτεται.Δεν διατίθενται δεδομένα από τη χρήση της καναγλιφλοζίνης μεμονωμένα ή του Metformin And Canagliflozin σε έγκυες γυναίκες. Οι μελέτες σε ζώα με καναγλιφλοζίνη έδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Περιορισμένα δεδομένα από τη χρήση της μετφορμίνης σε έγκυες γυναίκες δεν υποδεικνύουν αυξημένο κίνδυνο συγγενών δυσπλασιών. Μελέτες σε ζώα με μετφορμίνη δεν κατέδειξαν επιβλαβείς επιδράσεις στην κύηση, στην ανάπτυξη του εμβρύου ή του κυήματος, στον τοκετό ή στη μεταγεννητική ανάπτυξη (βλ. Προκλινικά δεδομένα).
-
ΓαλουχίαΔεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια του θηλασμού.Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σε θηλάζοντα ζώα με συνδυασμό των δραστικών ουσιών του Metformin And Canagliflozin. Δεν είναι γνωστό εάν η καναγλιφλοζίνη και/ή οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο μητρικό ανθρώπινο γάλα. Τα διαθέσιμα φαρμακοδυναμικά/τοξικολογικά δεδομένα σε ζώα έδειξαν απέκκριση της καναγλιφλοζίνης/των μεταβολιτών στο γάλα, καθώς και φαρμακολογικά επαγόμενες επιδράσεις σε θηλάζοντες νεογέννητους και νεαρούς αρουραίους που εκτέθηκαν σε καναγλιφλοζίνη (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Η μετφορμίνη απεκκρίνεται σε μικρές ποσότητες στο μητρικό ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος για τα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί.
-
ΓονιμότηταΔεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις της καναγλιφλοζίνης ή της μετφορμίνης στη γονιμότητα σε μελέτες σε ζώα (βλ. Προκλινικά δεδομένα).Η επίδραση του Metformin And Canagliflozin στη γονιμότητα του ανθρώπου δεν έχει μελετηθεί.
description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more
e911_emergency
Υπερδοσολογία
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Υπερδοσολογία
- γαλακτική οξέωση
directions_car
Επίδραση στην οδήγηση
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Επίδραση στην οδήγηση
science
Έκδοχα
ΠΧΠ (SPC) §2 & §6.1
expand_more
Έκδοχα
biotech
Φαρμακολογία
Φαρμακοδυναμική & Φαρμακοκινητική
expand_more
Φαρμακολογία
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Φάρμακα που χρησιμοποιούνται για το διαβήτη, συνδυασμοί φαρμάκων μείωσης της γλυκόζης αίματος. Κωδικός ATC: A10BD16.
Μηχανισμός δράσης
Το Metformin And Canagliflozin συνδυάζει δύο από στόματος χορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα μείωσης της γλυκόζης με διαφορετικούς και συμπληρωματικούς μηχανισμούς δράσης για τη βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2: την καναγλιφλοζίνη, έναν αναστολέα του μεταφορέα SGLT2 και την υδροχλωρική μετφορμίνη, μέλος της κατηγορίας των διγουανιδών.
Καναγλιφλοζίνη Ο μεταφορέας SGLT2, που εκφράζεται στα εγγύς νεφρικά σωληνάρια, είναι υπεύθυνος για την πλειοψηφία της επαναπορρόφησης της διηθημένης γλυκόζης από το σωληναριακό αυλό. Έχει αποδειχθεί ότι οι ασθενείς με διαβήτη παρουσιάζουν αυξημένη νεφρική επαναπορρόφηση της γλυκόζης που μπορεί να συμβάλει σε εμμένουσες αυξημένες συγκεντρώσεις της γλυκόζης αίματος. Η καναγλιφλοζίνη είναι ένας από στόματος χορηγούμενος δραστικός αναστολέας του SGLT2. Με την αναστολή του SGLT2, η καναγλιφλοζίνη μειώνει την επαναπορρόφηση της διηθημένης γλυκόζης, μειώνει το νεφρικό ουδό για τη γλυκόζη (RTG) και, ως εκ τούτου, αυξάνει την UGE, μειώνοντας τις αυξημένες συγκεντρώσεις της γλυκόζης στο πλάσμα μέσω αυτού του ανεξάρτητου από την ινσουλίνη μηχανισμού σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2. Η αυξημένη UGE με την αναστολή του SGLT2 μεταφράζεται επίσης σε οσμωτική διούρηση, με τη διουρητική επίδραση να οδηγεί σε μείωση της συστολικής αρτηριακής πίεσης. Η αύξηση της UGE οδηγεί σε απώλεια θερμίδων και, ως εκ τούτου, στην μείωση του σωματικού βάρους, όπως έχει καταδειχθεί σε μελέτες σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2. Η δράση της καναγλιφλοζίνης ως προς την αύξηση της UGE και την άμεση μείωση της γλυκόζης στο πλάσμα είναι ανεξάρτητη της ινσουλίνης. Σε κλινικές μελέτες με καναγλιφλοζίνη έχει παρατηρηθεί βελτίωση της αξιολόγησης του ομοιοστατικού μοντέλου λειτουργίας των β-κυττάρων (HOMA β-κύτταρα) και βελτίωση της ανταπόκρισης της έκκρισης ινσουλίνης από τα β-κύτταρα σε μία δοκιμασία πρόκλησης μεικτού γεύματος. Σε μελέτες φάσης 3, η προγευματική χορήγηση καναγλιφλοζίνης 300 mg άπαξ ημερησίως παρείχε μεγαλύτερη μείωση της μετεγευματικής διακύμανσης της γλυκόζης από αυτή που παρατηρήθηκε με την άπαξ ημερησίως δόση των 100 mg. Αυτή η επίδραση που παρατηρείται σε δόση καναγλιφλοζίνης 300 mg μπορεί, εν μέρει, να οφείλεται στην τοπική αναστολή του εντερικού SGLT1 (ένας σημαντικός εντερικός μεταφορέας της γλυκόζης) που σχετίζεται με παροδικά υψηλές συγκεντρώσεις καναγλιφλοζίνης στον εντερικό αυλό πριν από την απορρόφηση του φαρμακευτικού προϊόντος (η καναγλιφλοζίνη είναι ένας ασθενής αναστολέας του μεταφορέα SGLT1). Μελέτες δεν έχουν δείξει δυσαπορρόφηση της γλυκόζης με την καναγλιφλοζίνη.
Μετφορμίνη Η μετφορμίνη είναι μία διγουανίδη με αντιυπεργλυκαιμικές δράσεις, που μειώνει τόσο τη βασική όσο και τη μεταγευματική γλυκόζη του πλάσματος. Δεν διεγείρει την έκκριση ινσουλίνης και, ως εκ τούτου, δεν προκαλεί υπογλυκαιμία. Η μετφορμίνη μπορεί να δράσει μέσω τριών μηχανισμών:
- μέσω μείωσης της παραγωγής ηπατικής γλυκόζης αναστέλλοντας τη γλυκονεογένεση και τη γλυκογονόλυση
- στους μύες, αυξάνοντας την ευαισθησία στην ινσουλίνη, βελτιώνοντας την περιφερική πρόσληψη και χρήση της γλυκόζης
- και επιβραδύνοντας την εντερική απορρόφηση της γλυκόζης. Η μετφορμίνη διεγείρει την ενδοκυτταρική σύνθεση γλυκογόνου δρώντας επί της συνθετάσης του γλυκογόνου. Η μετφορμίνη αυξάνει την ικανότητα μεταφοράς των μεμβρανικών μεταφορέων γλυκόζης GLUT-1 και GLUT-4. Στους ανθρώπους, ανεξάρτητα από τη δράση της στη γλυκαιμία, η μετφορμίνη έχει ευνοϊκή επίδραση στο μεταβολισμό των λιπιδίων. Αυτό έχει αποδειχθεί με θεραπευτικές δόσεις σε ελεγχόμενες, μεσοπρόθεσμες ή μακροπρόθεσμες κλινικές μελέτες: η μετφορμίνη μειώνει τα επίπεδα της ολικής χοληστερόλης, της LDL-C και των τριγλυκεριδίων.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις της καναγλιφλοζίνης
Μετά από χορήγηση εφάπαξ και πολλαπλών από στόματος δόσεων καναγλιφλοζίνης σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2, παρατηρήθηκαν δοσοεξαρτώμενες μειώσεις του RTG και αυξήσεις της UGE. Με αρχική τιμή RTG περίπου 13 mmol/l, η μέγιστη καταστολή του 24-ωρου μέσου RTG παρατηρήθηκε με την ημερήσια δόση των 300 mg σε περίπου 4 mmol/l έως 5 mmol/l σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 σε μελέτες φάσης 1, γεγονός που υποδηλώνει χαμηλό κίνδυνο εμφάνισης επαγόμενης από τη θεραπεία υπογλυκαιμίας. Οι μειώσεις του RTG οδήγησαν σε αυξημένη UGE σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 που έλαβαν θεραπεία είτε με 100 mg είτε με 300 mg άπαξ ημερησίως καναγλιφλοζίνης στο εύρος από 77 g/ημέρα έως 119 g/ημέρα σε όλες τις μελέτες φάσης 1. Η UGE που παρατηρήθηκε μεταφράζεται σε απώλεια 308 kcal/ημέρα έως 476 kcal/ημέρα. Οι μειώσεις του RTG και οι αυξήσεις της UGE διατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια μίας περιόδου χορήγησης δόσεων 26 εβδομάδων σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2. Παρατηρήθηκαν μέτριες αυξήσεις (γενικά < 400 ml έως 500 ml) του ημερήσιου όγκου ούρων, οι οποίες μειώθηκαν σε διάστημα αρκετών ημερών χορήγησης της δόσης. Η απέκκριση ουρικού οξέος στα ούρα αυξήθηκε παροδικά με την καναγλιφλοζίνη (αυξήθηκε κατά 19% σε σύγκριση με τη τιμή αναφοράς την ημέρα 1 και στη συνέχεια μειώθηκε σε 6% την ημέρα 2 και 1% την ημέρα 13). Αυτό συνοδεύτηκε από διατηρούμενη μείωση της συγκέντρωσης του ουρικού οξέος στον ορό περίπου κατά 20%. Σε μια μελέτη εφάπαξ δόσης σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2, η θεραπεία με 300 mg πριν από ένα μεικτό γεύμα καθυστέρησε την εντερική απορρόφηση της γλυκόζης και μείωσε τη μεταγευματική γλυκόζη τόσο μέσω ενός νεφρικού όσο και μέσω ενός μη νεφρικού μηχανισμού.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Τόσο η βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου όσο και η μείωση της καρδιαγγειακής νοσηρότητας και θνητότητας αποτελούν αναπόσπαστο τμήμα της θεραπείας του διαβήτη τύπου 2. Η συγχορήγηση καναγλιφλοζίνης και μετφορμίνης έχει μελετηθεί σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 που δεν ελέγχονται επαρκώς με μετφορμίνη είτε μεμονωμένα είτε σε συνδυασμό με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που μειώνουν τη γλυκόζη. Δεν έχουν διεξαχθεί κλινικές μελέτες αποτελεσματικότητας με το Metformin And Canagliflozin. Ωστόσο, η βιοϊσοδυναμία του Metformin And Canagliflozin με την καναγλιφλοζίνη και τη μετφορμίνη συγχορηγούμενων ως ξεχωριστά δισκία καταδείχθηκε σε υγιή άτομα.
Καναγλιφλοζίνη Γλυκαιμική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Συνολικά 10.501 ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 συμμετείχαν σε δέκα διπλά τυφλές, ελεγχόμενες μελέτες κλινικής αποτελεσματικότητας και ασφάλειας που διεξήχθησαν για την αξιολόγηση των επιδράσεων της καναγλιφλοζίνης στο γλυκαιμικό έλεγχο, συμπεριλαμβανομένων 5.151 ασθενών που αντιμετωπίστηκαν με καναγλιφλοζίνη σε συνδυασμό με μετφορμίνη. Η φυλετική κατανομή των ασθενών που έλαβαν καναγλιφλοζίνη ήταν 72% Λευκοί, 16% Ασιάτες, 5% Μαύροι και 8% άλλες ομάδες. Το 17% των ασθενών ήταν Ισπανόφωνοι. Το 58% των ασθενών ήταν άνδρες. Η συνολική μέση ηλικία των ασθενών ήταν τα 59,5 έτη (εύρος 21 έτη έως 96 έτη), εκ των οποίων 3.135 ασθενείς ήταν ≥ 65 ετών και 513 ασθενείς ήταν ≥ 75 ετών. Το 58% των ασθενών είχαν δείκτη μάζας σώματος (ΔΜΣ) ≥ 30 kg/m2. Στο πρόγραμμα κλινικής ανάπτυξης, αξιολογήθηκαν 1.085 ασθενείς με τιμή eGFR αναφοράς 30 ml/min/1,73 m2 έως < 60 ml/min/1,73 m2.
Ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες Η καναγλιφλοζίνη μελετήθηκε ως διπλή θεραπεία με μετφορμίνη, διπλή θεραπεία με μία σουλφονυλουρία, τριπλή θεραπεία με μετφορμίνη και μία σουλφονυλουρία, τριπλή θεραπεία με μετφορμίνη και πιογλιταζόνη, καθώς και ως επιπρόσθετη θεραπεία σε ινσουλίνη και ως μονοθεραπεία (πίνακας 5). Σε γενικές γραμμές, η καναγλιφλοζίνη παρήγαγε κλινικά και στατιστικά σημαντικά (p < 0,001) αποτελέσματα σε σχέση με το εικονικό φάρμακο ως προς το γλυκαιμικό έλεγχο, συμπεριλαμβανομένης της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης (HbA1c), του ποσοστού των ασθενών που πέτυχαν HbA1c < 7%, της μεταβολής από την τιμή αναφοράς της γλυκόζης πλάσματος σε κατάσταση νηστείας (FPG), και της μεταγευματικής γλυκόζης στις 2 ώρες (PPG). Επίσης, παρατηρήθηκαν μειώσεις του σωματικού βάρους και της συστολικής αρτηριακής πίεσης σε σχέση με το εικονικό φάρμακο. Επιπλέον, η καναγλιφλοζίνη μελετήθηκε ως τριπλή θεραπεία με μετφορμίνη και σιταγλιπτίνη και χορηγήθηκε με σχήμα τιτλοποίησης, ξεκινώντας με αρχική δόση 100 mg και τιτλοποίηση στα 300 mg από την εβδομάδα 6 σε ασθενείς που έχρηζαν επιπρόσθετου γλυκαιμικού ελέγχου, οι οποίοι είχαν κατάλληλο eGFR και παρουσίαζαν ανοχή στην καναγλιφλοζίνη 100 mg (πίνακας 5). Η καναγλιφλοζίνη χορηγούμενη σε σχήμα τιτλοποίησης παρήγαγε κλινικά και στατιστικά σημαντικά (p < 0,001) αποτελέσματα σε σχέση με το εικονικό φάρμακο ως προς το γλυκαιμικό έλεγχο, συμπεριλαμβανομένης της HbA1c και της μεταβολής της FPG από την τιμή αναφοράς και στατιστικά σημαντική (p < 0,01) βελτίωση του ποσοστού των ασθενών που πέτυχαν HbA1c< 7%. Επίσης, παρατηρήθηκαν μειώσεις του σωματικού βάρους και της συστολικής αρτηριακής πίεσης σε σχέση με το εικονικό φάρμακο.
Πίνακας 5: Αποτελέσματα αναφορικά με την αποτελεσματικότητα από ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες (Περιλαμβάνεται πίνακας με δεδομένα αποτελεσματικότητας για διάφορα σχήματα θεραπείας της καναγλιφλοζίνης)
Επιπλέον των μελετών που παρουσιάστηκαν παραπάνω, η αντιγλυκαιμική αποτελεσματικότητα που παρατηρήθηκε σε μία υπομελέτη διπλής θεραπείας διάρκειας 18 εβδομάδων με μία σουλφονυλουρία και μία τριπλή θεραπεία διάρκειας 26 εβδομάδων με μετφορμίνη και πιογλιταζόνη ήταν γενικά συγκρίσιμη με εκείνη που παρατηρήθηκε σε άλλες μελέτες. Μία ειδική μελέτη κατέδειξε ότι η συγχορήγηση της καναγλιφλοζίνης 50 mg και 150 mg δις ημερησίως ως διπλή θεραπεία με μετφορμίνη επέφερε κλινικά και στατιστικά σημαντικά αποτελέσματα συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο στο γλυκαιμικό έλεγχο, συμπεριλαμβανομένης της HbA1c, του ποσοστού ασθενών που επιτυγχάνουν HbA1c < 7%, μεταβολή από την τιμή αναφοράς FPG και σε μειώσεις του σωματικού βάρους, όπως παρουσιάζεται στον πίνακα 6.
Πίνακας 6: Αποτελέσματα αναφορικά με την αποτελεσματικότητα από ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη της καναγλιφλοζίνης με δόση δύο φορές ημερησίως (Περιλαμβάνεται πίνακας με δεδομένα αποτελεσματικότητας για canagliflozin BID)
Ελεγχόμενες με δραστικό παράγοντα μελέτες Η καναγλιφλοζίνη συγκρίθηκε με τη γλιμεπιρίδη ως διπλή θεραπεία με μετφορμίνη και συγκρίθηκε με τη σιταγλιπτίνη ως τριπλή θεραπεία με μετφορμίνη και μία σουλφονυλουρία (πίνακας 7). Η άπαξ ημερησίως χορηγούμενη καναγλιφλοζίνη 100 mg ως διπλή θεραπεία με μετφορμίνη οδήγησε σε παρόμοιες μειώσεις της HbA1c από την τιμή αναφοράς και η δόση των 300 mg οδήγησε σε ανώτερες (p < 0,05) μειώσεις της HbA1c σε σχέση με τη γλιμεπιρίδη, επιδεικνύοντας έτσι μη κατωτερότητα. Ένα χαμηλότερο ποσοστό ασθενών που έλαβαν θεραπεία με άπαξ ημερησίως χορηγούμενη καναγλιφλοζίνη 100 mg (5,6%) και άπαξ ημερησίως χορηγούμενη καναγλιφλοζίνη 300 mg (4,9%) εμφάνισαν τουλάχιστον ένα επεισόδιο/συμβάν υπογλυκαιμίας στο διάστημα των 52 εβδομάδων θεραπείας σε σχέση με την ομάδα που αντιμετωπίστηκε με γλιμεπιρίδη (34,2%). Σε μια μελέτη σύγκρισης της άπαξ ημερησίως χορηγούμενης καναγλιφλοζίνης 300 mg με τη σιταγλιπτίνη 100 mg σε τριπλή θεραπεία με μετφορμίνη και μία σουλφονυλουρία, η καναγλιφλοζίνη επέδειξε μη κατώτερη (p < 0,05) και ανώτερη (p < 0,05) μείωση της HbA1c σε σχέση με τη σιταγλιπτίνη. Η συχνότητα εμφάνισης επεισοδίων/συμβάντων υπογλυκαιμίας με την άπαξ ημερησίως χορηγούμενη καναγλιφλοζίνη 300 mg και τη σιταγλιπτίνη 100 mg ήταν 40,7% και 43,2%, αντίστοιχα. Επίσης παρατηρήθηκαν σημαντικές βελτιώσεις του σωματικού βάρους και μειώσεις της συστολικής αρτηριακής πίεσης σε σύγκριση και με τη γλιμεπιρίδη και με τη σιταγλιπτίνη.
Πίνακας 7: Αποτελέσματα αναφορικά με την αποτελεσματικότητα από ελεγχόμενες με δραστικό παράγοντα μελέτες (Περιλαμβάνεται πίνακας με δεδομένα αποτελεσματικότητας για σύγκριση με γλιμεπιρίδη και σιταγλιπτίνη)
Καναγλιφλοζίνη ως αρχική θεραπεία σε συνδυασμό με μετφορμίνη Η καναγλιφλοζίνη αξιολογήθηκε σε συνδυασμό με μετφορμίνη ως αρχική θεραπεία συνδυασμού σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και αποτυχία με δίαιτα και άσκηση. Η καναγλιφλοζίνη 100 mg και η καναγλιφλοζίνη 300 mg σε συνδυασμό με μετφορμίνη XR οδήγησαν σε στατιστικά σημαντική μεγαλύτερη βελτίωση της HbA1c σε σύγκριση με τις αντίστοιχες δόσεις καναγλιφλοζίνης (100 mg και 300 mg) μεμονωμένα ή τη μετφορμίνη XR μεμονωμένα (πίνακας 8).
Πίνακας 8: Αποτελέσματα από την 26 εβδομάδων ελεγχόμενη με δραστικό παράγοντα κλινική μελέτη της καναγλιφλοζίνης ως αρχική θεραπεία σε συνδυασμό με μετφορμίνη (Περιλαμβάνεται πίνακας με δεδομένα αποτελεσματικότητας για αρχική θεραπεία)
Ειδικοί πληθυσμοί Σε τρεις μελέτες που διεξήχθησαν σε ειδικούς πληθυσμούς (ηλικιωμένοι ασθενείς, ασθενείς με eGFR 30 ml/min/1,73 m2 έως < 50 ml/min/1,73 m2 και ασθενείς με καρδιαγγειακή νόσο ή ασθενείς που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο εμφάνισης καρδιαγγειακής νόσου) η καναγλιφλοζίνη προστέθηκε στις τρέχουσες θεραπείες σταθερών δόσεων των ασθενών για την αντιμετώπιση του διαβήτη (δίαιτα, μονοθεραπεία ή θεραπεία συνδυασμού).
Ηλικιωμένοι Συνολικά 714 ασθενείς ηλικίας ≥ 55 ετών έως ≤ 80 ετών (227 ασθενείς ηλικίας 65 έως < 75 και 46 ασθενείς ηλικίας 75 ετών έως ≤ 80 ετών) με ανεπαρκή γλυκαιμικό έλεγχο υπό την τρέχουσα αντιδιαβητική θεραπεία (φαρμακευτικά προϊόντα μείωσης της γλυκόζης και/ή δίαιτα και άσκηση) συμμετείχαν σε μία διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη διάρκειας 26 εβδομάδων. Παρατηρήθηκαν στατιστικά σημαντικές (p < 0,001) μεταβολές της HbA1c από την τιμή αναφοράς σε σχέση με το εικονικό φάρμακο -0,57% και -0,70% για τα άπαξ ημερησίως χορηγούμενα 100 mg και άπαξ ημερησίως χορηγούμενα 300 mg, αντίστοχα (βλ. Δοσολογία και Ανεπιθύμητες ενέργειες).
Ασθενείς με eGFR 45 ml/min/1,73 m2 έως < 60 ml/min/1,73 m2 Σε μία συγκεντρωτική ανάλυση ασθενών (N = 721) με τιμή αναφοράς eGFR 45 ml/min/1,73 m2 έως < 60 ml/min/1,73 m2, η καναγλιφλοζίνη επέφερε κλινικά σημαντικές μειώσεις της HbA1c σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, με -0,47% για την καναγλιφλοζίνη 100 mg και -0,52% για την καναγλιφλοζίνη 300 mg. Οι ασθενείς με τιμή αναφοράς eGFR 45 ml/min/1,73 m2 έως < 60 ml/min/1,73 m2 που έλαβαν θεραπεία με καναγλιφλοζίνη 100 mg και 300 mg, εμφάνισαν μέση βελτίωση του ποσοστού μεταβολής του σωματικού βάρους σε σχέση με το εικονικό φάρμακο κατά -1,8% και -2,0%, αντίστοιχα. Η πλειοψηφία των ασθενών με τιμή αναφοράς eGFR 45 ml/min/1,73 m2 έως < 60 ml/min/1,73 m2 λάμβαναν θεραπεία με ινσουλίνη και/ή μία σουλφονυλουρία (85% [614/721]). Παρατηρήθηκε αύξηση των επεισοδίων/συμβάντων υπογλυκαιμίας κατά την προσθήκη της καναγλιφλοζίνης στην ινσουλίνη και/ή τη σουλφονυλουρία, γεγονός που συνάδει με την αναμενόμενη αύξηση της υπογλυκαιμίας όταν ένα φαρμακευτικό προϊόν που δεν σχετίζεται με υπογλυκαιμία προστίθεται σε ινσουλίνη και/ή σουλφονυλουρία (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).
Γλυκόζη πλάσματος νηστείας Σε τέσσερις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες, η χορήγηση καναγλιφλοζίνης ως μονοθεραπεία ή ως επιπρόσθετη θεραπεία σε ένα ή δύο από στόματος χορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα μείωσης της γλυκόζης οδήγησε σε μέσες μεταβολές της FPG από την τιμή αναφοράς σε σχέση με το εικονικό φάρμακο από -1,2 mmol/l έως -1,9 mmol/l για την άπαξ ημερησίως χορηγούμενη καναγλιφλοζίνη 100 mg και από -1,9 mmol/l έως -2,4 mmol/l για την άπαξ ημερησίως χορηγούμενη καναγλιφλοζίνη 300 mg, αντίστοιχα. Αυτές οι μειώσεις διατηρήθηκαν καθ’ όλη την περίοδο θεραπείας και σχεδόν μεγιστοποιήθηκαν μετά την πρώτη ημέρα της θεραπείας.
Μεταγευματική γλυκόζη Με τη χρήση δοκιμασίας πρόκλησης μεικτού γεύματος, η καναγλιφλοζίνη ως μονοθεραπεία ή ως επιπρόσθετη θεραπεία σε ένα ή δύο από στόματος χορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα μείωσης της γλυκόζης μείωσε τη μεταγευματική γλυκόζη από την τιμή αναφοράς σε σχέση με το εικονικό φάρμακο κατά -1,5 mmol/l έως -2,7 mmol/l για την άπαξ ημερησίως χορηγούμενη καναγλιφλοζίνη των 100 mg και κατά -2,1 mmol/l έως -3,5 mmol/l για την άπαξ ημερησίως χορηγούμενη καναγλιφλοζίνη των 300 mg, αντίστοιχα, λόγω των μειώσεων των συγκεντρώσεων της προγευματικής γλυκόζης και της μειωμένης μεταγευματικής διακύμανσης της γλυκόζης.
Σωματικό βάρος Η άπαξ ημερησίως χορηγούμενη καναγλιφλοζίνη 100 mg και 300 mg ως επιπρόσθετη θεραπεία σε διπλή ή τριπλή θεραπεία σε μετφορμίνη οδήγησε σε στατιστικά σημαντικές μειώσεις στο ποσοστό του σωματικού βάρους στις 26 εβδομάδες σε σχέση με το εικονικό φάρμακο. Σε δύο ελεγχόμενες με δραστικό παράγοντα μελέτες σύγκρισης της καναγλιφλοζίνης με τη γλιμεπιρίδη και τη σιταγλιπτίνη, διάρκειας 52 εβδομάδων, οι διατηρούμενες και στατιστικά σημαντικές μέσες μειώσεις στο ποσοστό του σωματικού βάρους για την καναγλιφλοζίνη ως επιπρόσθετη θεραπεία σε μετφορμίνη ήταν -4,2% και -4,7% για την άπαξ ημερησίως χορηγούμενη καναγλιφλοζίνη των 100 mg και των 300 mg, αντίστοιχα, σε σύγκριση με το συνδυασμό γλιμεπιρίδης και μετφορμίνης (1,0%) και -2,5% για την άπαξ ημερησίως χορηγούμενη καναγλιφλοζίνη 300 mg σε συνδυασμό με μετφορμίνη και σουλφονυλουρία σε σύγκριση με τη σιταγλιπτίνη σε συνδυασμό με μετφορμίνη και σουλφονυλουρία (0,3%). Μία υποομάδα ασθενών (N = 208) από την ελεγχόμενη με δραστικό παράγοντα μελέτη διπλής θεραπείας με μετφορμίνη, οι οποίοι υποβλήθηκαν σε διπλής ενέργειας απορροφησιομετρία ακτίνων Χ (DXA) και αξονική τομογραφία κοιλίας (CT) για την αξιολόγηση της σύστασης σώματος, έδειξε ότι περίπου τα δύο τρίτα της απώλειας σωματικού βάρους με την καναγλιφλοζίνη οφείλονταν σε απώλεια λιπώδους ιστού, με παρόμοια απώλεια στις ποσότητες σπλαχνικού και κοιλιακού υποδόριου λίπους. Διακόσιοι έντεκα (211) ασθενείς από την κλινική μελέτη σε ηλικιωμένους ασθενείς συμμετείχαν σε μία υπομελέτη σύστασης σώματος χρησιμοποιώντας ανάλυση της σύστασης σώματος με DXA. Αυτή η μελέτη έδειξε ότι περίπου τα δύο τρίτα της απώλειας σωματικού βάρους που σχετίζεται με την καναγλιφλοζίνη οφείλονταν σε απώλεια λιπώδους ιστού σε σχέση με το εικονικό φάρμακο. Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές μεταβολές της οστικής πυκνότητας στις σπογγώδεις και φλοιώδεις περιοχές.
Αρτηριακή πίεση Στις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες, η θεραπεία με καναγλιφλοζίνη 100 mg και 300 mg οδήγησε σε μέση μείωση της συστολικής αρτηριακής πίεσης κατά -3,9 mmHg και -5,3 mmHg, αντιστοίχως, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (-0,1 mmHg), και σε μικρότερη επίδραση στη διαστολική αρτηριακή πίεση, με μέση μεταβολή -2,1 mmHg και -2,5 mmHg για την καναγλιφλοζίνη 100 mg και 300 mg, αντιστοίχως, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (-0,3 mmHg). Δεν υπήρξε αξιοσημείωτη μεταβολή στην καρδιακή συχνότητα.
Ασθενείς με τιμή HbA1c αναφοράς > 10% έως ≤ 12% Μια υπομελέτη ασθενών με τιμή HbA1c αναφοράς > 10% έως ≤ 12% που έλαβαν καναγλιφλοζίνη ως μονοθεραπεία οδήγησε σε μειώσεις από την τιμή HbA1c αναφοράς (μη προσαρμοσμένες για το εικονικό φάρμακο) κατά -2,13% και -2,56% για την καναγλιφλοζίνη 100 mg και 300 mg, αντιστοίχως.
Καρδιαγγειακές εκβάσεις στο πρόγραμμα CANVAS Η επίδραση της καναγλιφλοζίνης στα καρδιαγγειακά επεισόδια σε ενήλικες με διαβήτη τύπου 2 οι οποίοι είχαν εγκατεστημένη καρδιαγγειακή (CV) νόσο ή κίνδυνο για CVD (δύο ή περισσότερους CV παράγοντες κινδύνου) αξιολογήθηκε στο Πρόγραμμα CANVAS (ενιαία ανάλυση των μελετών CANVAS και CANVAS-R). Οι μελέτες αυτές ήταν πολυκεντρικές, πολυεθνικές, τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, παράλληλων ομάδων, με παρόμοια κριτήρια ένταξης και αποκλεισμού και παρόμοιο πληθυσμό ασθενών. Το Πρόγραμμα CANVAS συνέκρινε τον κίνδυνο εμφάνισης Μείζονος Ανεπιθύμητου Καρδιαγγειακού Συμβάντος (MACE), το οποίο ορίστηκε ως το σύνθετο σημείο που περιλάμβανε θάνατο από καρδιαγγειακά αίτια, μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου και μη θανατηφόρο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, ανάμεσα στην καναγλιφλοζίνη και το εικονικό φάρμακο, σε ασθενείς που λάμβαναν καθιερωμένες θεραπείες για τον διαβήτη και την αθηροσκληρωτική καρδιαγγειακή νόσο. Στη μελέτη CANVAS, οι συμμετέχοντες τυχαιοποιήθηκαν με αναλογία 1:1:1 για να λάβουν καναγλιφλοζίνη 100 mg, καναγλιφλοζίνη 300 mg ή αντίστοιχο εικονικό φάρμακο. Στη μελέτη CANVAS-R, οι συμμετέχοντες τυχαιοποιήθηκαν με αναλογία 1:1 για να λάβουν καναγλιφλοζίνη 100 mg ή αντίστοιχο εικονικό φάρμακο και επιτρεπόταν η τιτλοποίηση στα 300 mg (ανάλογα με την ανοχή και τις γλυκαιμικές ανάγκες) μετά την Εβδομάδα 13. Οι συγχορηγούμενες θεραπείες κατά του διαβήτη και της αθηροσκλήρωσης μπορούσαν να προσαρμοστούν, σύμφωνα με την καθιερωμένη φροντίδα για αυτές τις νόσους. Συνολικά 10.134 ασθενείς έλαβαν θεραπεία (4.327 στη μελέτη CANVAS και 5.807 στη μελέτη CANVAS-R - συνολικά 4.344 τυχαιοποιήθηκαν σε εικονικό φάρμακο και 5.790 σε καναγλιφλοζίνη) με μέση διάρκεια έκθεσης 149 εβδομάδων (223 εβδομάδες στη μελέτη CANVAS και 94 εβδομάδες στη μελέτη CANVAS-R). Η κατάσταση των ζωτικών σημείων ελέγχθηκε στο 99,6% των συμμετεχόντων στις δύο μελέτες. Η μέση ηλικία ήταν 63 έτη και το 64% ήταν άνδρες. Το 66% των συμμετεχόντων είχε ιστορικό εγκατεστημένης καρδιαγγειακής νόσου, με το 56% να έχει ιστορικό στεφανιαίας νόσου, το 19% αγγειακή εγκεφαλική νόσο και το 21% περιφερική αγγειοπάθεια - το 14% είχε ιστορικό καρδιακής ανεπάρκειας. Η μέση τιμή HbA1c αναφοράς ήταν 8,2% και η μέση διάρκεια του διαβήτη ήταν 13,5 έτη. Η νεφρική λειτουργία στην έναρξη ήταν φυσιολογική ή εμφάνιζε ήπια έκπτωση στο 80% των ασθενών, ενώ εμφάνιζε μέτρια έκπτωση στο 20% των ασθενών (μέσος eGFR 77 ml/min/1,73 m2). Στην έναρξη, οι ασθενείς λάμβαναν ένα ή περισσότερα αντιδιαβητικά φαρμακευτικά προϊόντα, συμπεριλαμβανομένης μετφορμίνης (77%), ινσουλίνης (50%) και σουλφονυλουριών (43%). Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο στο Πρόγραμμα CANVAS ήταν ο χρόνος έως την πρώτη εμφάνιση MACE. Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία στο πλαίσιο ενός διαδοχικού ελέγχου υπόθεσης υπό όρους ήταν η θνητότητα οποιασδήποτε αιτιολογίας και η θνητότητα από καρδιαγγειακά αίτια. Οι ασθενείς στις ομάδες της καναγλιφλοζίνης συγκεντρωτικά (συγκεντρωτική ανάλυση της καναγλιφλοζίνης 100 mg, της καναγλιφλοζίνης 300 mg και της καναγλιφλοζίνης που τιτλοποιήθηκε από τα 100 mg στα 300 mg) είχαν χαμηλότερο ποσοστό MACE σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο: 2,69 έναντι 3,15 ασθενείς ανά 100 ασθενο-έτη (HR της συγκεντρωτικής ανάλυσης: 0,86, 95% CI (0,75, 0,97).
description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more
Metformin And Canagliflozin
Μελέτες βιοϊσοδυναμίας σε υγιή άτομα κατέδειξαν ότι τα δισκία συνδυασμού Metformin And Canagliflozin 50 mg/850 mg, 50 mg/1.000 mg, 150 mg/850 mg, και 150 mg/1.000 mg είναι βιοϊσοδύναμα με τη συγχορήγηση των αντίστοιχων δόσεων καναγλιφλοζίνης και μετφορμίνης ως μεμονωμένα δισκία. Η χορήγηση του Metformin And Canagliflozin 150 mg/1.000 mg με τροφή δεν οδήγησε σε μεταβολή της συνολικής έκθεσης στην καναγλιφλοζίνη. Δεν παρατηρήθηκε μεταβολή στην AUC της μετφορμίνης, ωστόσο, η μέση μέγιστη συγκέντρωση της μετφορμίνης στο πλάσμα μειώθηκε κατά 16% όταν χορηγήθηκε με τροφή. Καθυστέρηση του χρόνου έως την επίτευξη της μέγιστης συγκέντρωσης στο πλάσμα παρατηρήθηκε και για τα δύο συστατικά (2 ώρες για την καναγλιφλοζίνη και 1 ώρα για τη μετφορμίνη) σε συνθήκες σίτισης. Αυτές οι μεταβολές δεν θεωρούνται κλινικά σημαντικές. Καθώς η μετφορμίνη συνιστάται να χορηγείται μαζί με ένα γεύμα για τη μείωση της συχνότητας των ανεπιθύμητων ενεργειών από το γαστρεντερικό, συνιστάται το Metformin And Canagliflozin να λαμβάνεται μαζί με ένα γεύμα για τη μείωσης της γαστρεντερικής δυσανεξίας που σχετίζεται με τη μετφορμίνη.
Καναγλιφλοζίνη
Η φαρμακοκινητική της καναγλιφλοζίνης είναι ουσιαστικά παρόμοια σε υγιή άτομα και σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2. Μετά την από στόματος χορήγηση εφάπαξ δόσης 100 mg και 300 mg σε υγιή άτομα, η καναγλιφλοζίνη απορροφήθηκε ταχέως, με τις μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (διάμεση τιμή Tmax) να παρατηρούνται σε 1 με 2 ώρες μετά τη δόση. Η Cmax και η AUC της καναγλιφλοζίνης στο πλάσμα αυξήθηκαν κατά τρόπο ανάλογο της δόσης από τα 50 mg έως τα 300 mg. Η φαινομενική τελική ημίσεια ζωή (t1/2) (εκφράζεται ως μέση τιμή ± τυπική απόκλιση) ήταν 10,6 ± 2,13 ώρες και 13,1 ± 3,28 ώρες για τις δόσεις των 100 mg και των 300 mg, αντίστοιχα. Σταθερή κατάσταση επιτεύχθηκε μετά από 4 έως 5 ημέρες με άπαξ ημερησίως χορήγηση καναγλιφλοζίνης 100 mg έως 300 mg. Η καναγλιφλοζίνη δεν παρουσιάζει χρονο-εξαρτώμενη φαρμακοκινητική και συσσωρεύτηκε στο πλάσμα σε ποσοστό έως και 36% μετά από πολλαπλές δόσεις των 100 mg και 300 mg.
Απορρόφηση Η μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της καναγλιφλοζίνης είναι περίπου 65%. Η συγχορήγηση γεύματος υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά με καναγλιφλοζίνη δεν είχε επίδραση στη φαρμακοκινητική της καναγλιφλοζίνης και, ως εκ τούτου, η καναγλιφλοζίνη μπορεί να λαμβάνεται με ή χωρίς τροφή (βλ. Δοσολογία).
Κατανομή Ο μέσος όγκος κατανομής (Vd) της καναγλιφλοζίνης σε σταθερή κατάσταση μετά από εφάπαξ ενδοφλέβια έγχυση σε υγιή άτομα ήταν 83,5 λίτρα, γεγονός που υποδηλώνει εκτεταμένη κατανομή στους ιστούς. Η καναγλιφλοζίνη συνδέεται σε εκτεταμένο βαθμό σε πρωτεΐνες του πλάσματος (99%) και ιδιαίτερα στη λευκωματίνη. Η σύνδεση με πρωτεΐνες είναι ανεξάρτητη από τις συγκεντρώσεις της καναγλιφλοζίνης στο πλάσμα. Η σύνδεση με πρωτεΐνες του πλάσματος δεν μεταβάλλεται σημαντικά σε ασθενείς με νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία.
Βιομετασχηματισμός Η O-γλυκουρονιδίωση είναι η κύρια μεταβολική οδός αποβολής της καναγλιφλοζίνης, η οποία υφίσταται γλυκουρονιδίωση κυρίως από το UGT1A9 και το UGT2B4 σε δύο ανενεργούς μεταβολίτες O-γλυκουρονιδίου. Ο μεσολαβούμενος από το CYP3A4 (οξειδωτικός) μεταβολισμός της καναγλιφλοζίνης είναι ελάχιστος (περίπου 7%) στους ανθρώπους. Σε μελέτες in vitro, η καναγλιφλοζίνη δεν ανέστειλε τα ένζυμα του κυτοχρώματος P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6, ή CYP2E1, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, ούτε επήγαγε τα CYP1A2, CYP2C19, CYP2B6, CYP3A4 σε συγκεντρώσεις υψηλότερες από τις θεραπευτικές. Δεν παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική επίδραση στο CYP3A4 in vivo (βλ. Αλληλεπιδράσεις).
Αποβολή Μετά από εφάπαξ από στόματος [14C] χορήγηση δόσης καναγλιφλοζίνης σε υγιή άτομα, το 41,5%, το 7,0%, και το 3,2% της χορηγούμενης ραδιενεργού δόσης ανακτήθηκε στα κόπρανα ως καναγλιφλοζίνη, ως υδροξυλιωμένος μεταβολίτης και ως μεταβολίτης O-γλυκουρονιδίου, αντίστοιχα. Η εντεροηπατική κυκλοφορία της καναγλιφλοζίνης ήταν αμελητέα. Περίπου το 33% της χορηγούμενης ραδιενεργού δόσης απεκκρίθηκε στα ούρα, κυρίως ως μεταβολίτες O-γλυκουρονιδίου (30,5%). Ποσοστό μικρότερο από 1% της δόσης απεκκρίθηκε ως αμετάβλητη καναγλιφλοζίνη στα ούρα. Η νεφρική κάθαρση της καναγλιφλοζίνης για τις δόσεις των 100 mg και 300 mg κυμάνθηκε από 1,30 ml/min έως 1,55 ml/min. Η καναγλιφλοζίνη είναι μία ουσία με χαμηλή κάθαρση, με μέση συστηματική κάθαρση περίπου 192 ml/min σε υγιή άτομα μετά από ενδοφλέβια χορήγηση.
Ειδικοί πληθυσμοί Νεφρική δυσλειτουργία Σε μία μελέτη ανοικτού σχεδιασμού εφάπαξ δόσης αξιολογήθηκε η φαρμακοκινητική της καναγλιφλοζίνης 200 mg σε άτομα με διάφορους βαθμούς νεφρικής δυσλειτουργίας (ταξινομήθηκε με χρήση της CrCl βάσει της εξίσωσης Cockroft-Gault) σε σχέση με υγιή άτομα. Η μελέτη συμπεριέλαβε 8 άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (CrCl ≥ 80 ml/min), 8 άτομα με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (CrCl 50ml/min έως < 80 ml/min), 8 άτομα με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (CrCl 30 ml/min έως < 50 ml/min), και 8 άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CrCl < 30 ml/min) καθώς και 8 άτομα με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (ESKD) που υποβάλλονταν σε αιμοδιύλιση. Η Cmax της καναγλιφλοζίνης παρουσίασε μέτρια αύξηση κατά 13%, 29%, και 29% στα άτομα με ήπια, μέτρια και σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια, αντίστοιχα, αλλά όχι στα άτομα που υποβάλλονταν σε αιμοδιύλιση. Σε σύγκριση με τα υγιή άτομα, η AUC της καναγλιφλοζίνης στο πλάσμα αυξήθηκε περίπου κατά 17%, 63%, και 50% στα άτομα με ήπια, μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, αντίστοιχα, αλλά ήταν παρόμοια για τους ασθενείς με ESKD και τα υγιή άτομα. Η απομάκρυνση της καναγλιφλοζίνης μέσω αιμοδιύλισης ήταν αμελητέα.
Ηπατική δυσλειτουργία Σε σχέση με τα άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία, οι λόγοι των γεωμετρικών μέσων της Cmax και της AUC∞ της καναγλιφλοζίνης ήταν 107% και 110%, αντίστοιχα, σε ασθενείς κατηγορίας Α κατά Child-Pugh (ήπια ηπατική δυσλειτουργία) και 96% και 111%, αντίστοιχα, σε ασθενείς κατηγορίας Β κατά Child-Pugh (μέτρια) ηπατική δυσλειτουργία έπειτα από χορήγηση εφάπαξ δόσης καναγλιφλοζίνης 300 mg. Αυτές οι διαφορές δεν θεωρούνται κλινικά σημαντικές.
Ηλικιωμένοι Η ηλικία δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της καναγλιφλοζίνης βάσει μίας φαρμακοκινητικής ανάλυσης πληθυσμού (βλ. Δοσολογία, Ειδικές προειδοποιήσεις και Ανεπιθύμητες ενέργειες).
Παιδιατρικός πληθυσμός Μία παιδιατρική φάσης 1 μελέτη εξέτασε τη φαρμακοκινητική και φαρμακοδυναμική της καναγλιφλοζίνης σε παιδιά και εφήβους ≥ 10 μέχρι < 18 ετών με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2. Οι φαρμακοκινητικές και φαρμακοδυναμικές αποκρίσεις που παρατηρήθηκαν ήταν σύμφωνες με εκείνες που βρέθηκαν σε ενήλικες ασθενείς.
Λοιποί ειδικοί πληθυσμοί Φαρμακογενετική Και το UGT1A9 και το UGT2B4 υπόκεινται σε γενετικό πολυμορφισμό. Σε μία συγκεντρωτική ανάλυση κλινικών δεδομένων, παρατηρήθηκαν αυξήσεις της AUC της καναγλιφλοζίνης κατά 26% σε φορείς του UGT1A9*1/3 και κατά 18% σε φορείς του UGT2B42/2. Αυτές οι αυξήσεις στην έκθεση της καναγλιφλοζίνης δεν αναμένεται να είναι κλινικά σημαντικές. Η επίδραση της ομοζυγωτίας (UGT1A93/*3, συχνότητα < 0,1%) είναι πιθανώς πιο αισθητή, αλλά δεν έχει διερευνηθεί. Το φύλο, η φυλή/εθνικότητα, ή ο δείκτης μάζας σώματος δεν παρουσίασαν κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της καναγλιφλοζίνης βάσει μίας φαρμακοκινητικής ανάλυσης πληθυσμού.
Μετφορμίνη
Απορρόφηση Μετά την από στόματος χορήγηση δισκίου υδροχλωρικής μετφορμίνης, η Cmax επιτυγχάνεται περίπου σε 2,5 ώρες (Tmax). Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα ενός δισκίου υδροχλωρικής μετφορμίνης 500 mg ή 850 mg είναι περίπου 50-60% σε υγιή άτομα. Μετά την από στόματος χορήγηση μίας δόσης, το μη απορροφηθέν κλάσμα που ανακτήθηκε στα κόπρανα ήταν 20-30%. Μετά την από στόματος χορήγηση, η απορρόφηση της μετφορμίνης υφίσταται κορεσμό και είναι ατελής. Η φαρμακοκινητική της απορρόφησης της μετφορμίνης θεωρείται ότι δεν είναι γραμμική. Στις συνιστώμενες δόσεις και τα δοσολογικά σχήματα της μετφορμίνης, οι συγκεντρώσεις πλάσματος σε σταθερή κατάσταση επιτυγχάνονται εντός 24-48 ωρών και σε γενικές γραμμές είναι μικρότερες του 1 μg/ml. Σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες, η Cmax δεν ξεπέρασε τα 5 μg/ml, ακόμη και στις μέγιστες δόσεις. Η τροφή μειώνει και ελαφρώς επιβραδύνει την απορρόφηση της μετφορμίνης. Μετά την από στόματος χορήγηση δισκίου 850 mg, παρατηρήθηκε χαμηλότερη μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα κατά 40%, μείωση της AUC κατά 25% και παράταση του χρόνου έως τη μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα κατά 35 λεπτά. Η κλινική σημασία αυτών των ευρημάτων δεν είναι γνωστή.
Κατανομή Η σύνδεση σε πρωτεΐνες πλάσματος είναι αμελητέα. Η μετφορμίνη κατανέμεται στα ερυθροκύτταρα. Η μέγιστη συγκέντρωση στο αίμα είναι χαμηλότερη από τη μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα και παρατηρείται περίπου την ίδια χρονική στιγμή. Τα ερυθροκύτταρα πιθανώς αποτελούν δευτερεύον διαμέρισμα κατανομής. Ο μέσος Vd κυμαίνεται μεταξύ 63- 276 λίτρα.
Βιομετασχηματισμός Η μετφορμίνη απεκκρίνεται αμετάβλητη στα ούρα. Δεν έχουν εντοπιστεί μεταβολίτες στον άνθρωπο.
Αποβολή Η νεφρική κάθαρση της μετφορμίνης είναι > 400 ml/min, γεγονός που υποδηλώνει ότι η υδροχλωρική μετφορμίνη αποβάλλεται μέσω σπειραματικής διήθησης και σωληναριακής απέκκρισης. Μετά την από στόματος χορήγηση, η φαινομενική τελική ημίσεια ζωή αποβολής είναι περίπου 6,5 ώρες. Όταν υπάρχει έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας, η νεφρική κάθαρση μειώνεται αναλογικά με εκείνη της κρεατινίνης και, ως εκ τούτου, η ημίσεια ζωή αποβολής παρατείνεται, οδηγώντας σε αυξημένα επίπεδα μετφορμίνης στο πλάσμα.
Παιδιατρικός πληθυσμός Μελέτη εφάπαξ δόσης: Μετά από εφάπαξ δόσεις υδροχλωρικής μετφορμίνης 500 mg, οι παιδιατρικοί ασθενείς έδειξαν παρόμοιο προφίλ φαρμακοκινητικής με εκείνο που παρατηρείται σε υγιείς ενήλικες. Μελέτη πολλαπλών δόσεων: Τα δεδομένα περιορίζονται σε μία μελέτη. Μετά από επαναλαμβανόμενες δόσεις 500 mg δις ημερησίως για διάστημα 7 ημερών σε παιδιατρικούς ασθενείς, η μέγιστη Cmax και η AUC0-t παρουσίασαν μείωση περίπου κατά 33% και 40%, αντίστοιχα σε σύγκριση με διαβητικούς ενήλικες που έλαβαν επαναλαμβανόμενες δόσεις των 500 mg δις ημερησίως για 14 ημέρες. Καθώς η δόση τιτλοποιείται εξατομικευμένα με βάση το γλυκαιμικό έλεγμο, τα ευρήματα αυτά είναι περιορισμένης κλινικής σημασίας.
description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more
Metformin And Canagliflozin Μελέτες βιοϊσοδυναμίας σε υγιή άτομα κατέδειξαν ότι τα δισκία συνδυασμού Metformin And Canagliflozin 50 mg/850 mg, 50 mg/1.000 mg, 150 mg/850 mg, και 150 mg/1.000 mg είναι βιοϊσοδύναμα με τη συγχορήγηση των αντίστοιχων δόσεων…
Παρακολούθηση Αγωγής
Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα
Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)
| Έλεγχος | Σύστημα | Συχνότητα | Προϋπόθεση |
|---|---|---|---|
| Αιματοκρίτης (Hct) | bloodtypeΑιματολογικός έλεγχος | προσεκτικά | σε ασθενείς με ήδη υψηλό αιματοκρίτη |
| Ηλεκτρολύτες ορού | scienceΗλεκτρολύτες & μεταβολικά | προσεκτικά | στην περίπτωση συνοδών παθήσεων που μπορεί να οδηγήσουν σε μείωση του όγκου |
Κλινική εξέταση & ζωτικά
| Έλεγχος | Σύστημα | Συχνότητα | Προϋπόθεση |
|---|---|---|---|
| Βιταμίνη Β12 ορού | more_horizΆλλο / λοιπά | περιοδικά | σε περίπτωση υποψίας ανεπάρκειας ή σε ασθενείς με παράγοντες κινδύνου |
| Ελέγχοι νεφρικής λειτουργίας | more_horizΆλλο / λοιπά | προσεκτικά | στην περίπτωση συνοδών παθήσεων που μπορεί να οδηγήσουν σε μείωση του όγκου |
| Κατάσταση όγκου (κλινική εξέταση, μετρήσεις αρτηριακής πίεσης) | more_horizΆλλο / λοιπά | προσεκτικά | στην περίπτωση συνοδών παθήσεων που μπορεί να οδηγήσουν σε μείωση του όγκου |
| Κετόνες ορού | more_horizΆλλο / λοιπά | συνιστάται παρακολούθηση | πριν από μείζονα χειρουργική επέμβαση ή επεμβατικές διαδικασίες με παρατεταμένη νηστεία |
| Προληπτική φροντίδα ποδιών | more_horizΆλλο / λοιπά | συστηματική | ασθενείς υψηλότερου κινδύνου για ακρωτηριασμούς |