METFORMIN + SAXAGLIPTIN(μετφορμιν ανδ σαξαγλιπτιν)
Ημίσεια ζωή
Ο χρόνος στον οποίο η συγκέντρωση του φαρμάκου στο πλάσμα πέφτει στο μισό. Από αυτόν προκύπτει κάθε πότε δίνεται: το μεσοδιάστημα των δόσεων ακολουθεί χονδρικά την ημιζωή, οπότε μικρή ημιζωή σημαίνει πολλές δόσεις την ημέρα και μεγάλη ημιζωή μία δόση ημερησίως ή αραιότερα. Σταθερά επίπεδα στο αίμα επιτυγχάνονται μετά από 4-5 ημιζωές. Ο κανόνας είναι ενδεικτικός — οι μορφές παρατεταμένης αποδέσμευσης και η εγκεκριμένη δοσολογία της ΠΧΠ υπερισχύουν.
Κατά την πηγή: Σαξαγλιπτίνη: 2,5 ώρες, κύριος μεταβολίτης: 3,1 ώρες, αναστολή DPP4: 26,9 ώρες. Μετφορμίνη: περίπου 6,5 ώρες.
Καθαρίζει (~5×t½)
Φαρμακοκινητική εκτίμηση, όχι κλινικός κανόνας. Μετά από 5 ημιζωές έχει αποβληθεί πάνω από το 95% της ουσίας από το πλάσμα. Ο αριθμός προκύπτει αυτόματα από τη μεγαλύτερη ημιζωή που αναφέρει η πηγή — συχνά την τελική φάση αποβολής ή την κατανομή στους ιστούς — γι' αυτό μπορεί να δείχνει εβδομάδες ή μήνες. ΔΕΝ είναι το διάστημα διακοπής πριν από επέμβαση ή πριν από φάρμακο που αλληλεπιδρά: αυτό καθορίζεται από τη φαρμακοδυναμική (η ασπιρίνη δρα στα αιμοπετάλια αφού φύγει από το πλάσμα), τους ενεργούς μεταβολίτες, τις μορφές depot, τη νεφρική και ηπατική λειτουργία, τον κίνδυνο της επέμβασης και τον λόγο της αγωγής. Ακολουθήστε την ΠΧΠ και το πρωτόκολλο της επέμβασης.
Σκευάσματα και τιμές
Πληροφορίες Συνταγογράφησης
Επιμελημένα δεδομένα από το SPC
medication
Δοσολογία
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Δοσολογία
- Οδός: Από του στόματος
- Χορήγηση: δύο φορές ημερησίως με τα γεύματα
- Δόση έναρξης: 2,5 mg σαξαγλιπτίνης δύο φορές ημερησίως (συνολική ημερήσια δόση 5 mg)
-
Ενήλικες με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (GFR ≥90 mL/min)Δόση5 mg σαξαγλιπτίνης (2,5 mg δύο φορές ημερησίως) σε συνδυασμό με τη δόση μετφορμίνης που ήδη λαμβάνεταιΓια ασθενείς που δεν ελέγχονται ικανοποιητικά με τη μέγιστη ανεκτή δόση μονοθεραπείας μετφορμίνης.
-
Ασθενείς που αλλάζουν από θεραπεία ξεχωριστών δισκίων σαξαγλιπτίνης και μετφορμίνηςΔόσηΟι δόσεις σαξαγλιπτίνης και μετφορμίνης που ήδη λαμβάνονται
-
Ασθενείς που δεν ελέγχονται επαρκώς με διπλή αγωγή συνδυασμού ινσουλίνης και μετφορμίνηςΔόση5 mg σαξαγλιπτίνης (2,5 mg δύο φορές ημερησίως) και δόση μετφορμίνης παρόμοια με εκείνη που ήδη λαμβάνεταιΜπορεί να απαιτηθεί χαμηλότερη δόση ινσουλίνης για να μειωθεί ο κίνδυνος υπογλυκαιμίας (βλέπε Ειδικές προειδοποιήσεις).
-
Ασθενείς που δεν ελέγχονται επαρκώς με διπλή θεραπεία συνδυασμού σουλφονυλουρίας και μετφορμίνηςΔόση5 mg σαξαγλιπτίνης (2,5 mg δύο φορές ημερησίως) και δόση μετφορμίνης παρόμοια με εκείνη που ήδη λαμβάνεταιΜπορεί να απαιτηθεί χαμηλότερη δόση της σουλφονυλουρίας για να μειωθεί ο κίνδυνος υπογλυκαιμίας (βλέπε Ειδικές προειδοποιήσεις).
-
Ασθενείς που δεν ελέγχονται επαρκώς με διπλή θεραπεία συνδυασμού δαπαγλιφλοζίνης και μετφορμίνηςΔόση5 mg σαξαγλιπτίνης (2,5 mg δύο φορές ημερησίως) και μία δόση μετφορμίνης παρόμοια με τη δόση που ήδη λαμβάνεται
-
Νεφρική δυσλειτουργίαΟ GFR πρέπει να αξιολογείται πριν την έναρξη της θεραπείας και τουλάχιστον ετησίως. Σε ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο ή ηλικιωμένους, πιο συχνά (κάθε 3-6 μήνες). Εάν δεν είναι διαθέσιμη επαρκής περιεκτικότητα του Metformin And Saxagliptin, θα πρέπει να χρησιμοποιούνται τα επιμέρους μονο-συστατικά.
-
Ηπατική δυσλειτουργίαΔόσηΑντενδείκνυταιΔεν πρέπει να χορηγείται (βλέπε Αντενδείξεις και Αλληλεπιδράσεις).
-
Ηλικιωμένοι (≥ 65 ετών)Χορηγείται με προσοχή. Απαραίτητη η παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας (βλέπε Αντενδείξεις, Ειδικές προειδοποιήσεις και Φαρμακοκινητικές).
-
Παιδιατρικός πληθυσμός (< 18 ετών)Δεν έχει τεκμηριωθεί η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα.
description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more
block
Αντενδείξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αντενδείξεις
-
Υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες ή σε κάποιο από τα έκδοχα ή ιστορικό σοβαρής αντίδρασης υπερευαισθησίας (αναφυλακτική αντίδραση, αναφυλακτική καταπληξία, αγγειοοίδημα) σε αναστολέα της DPP4
-
Οποιοσδήποτε τύπος οξείας μεταβολικής οξέωσης (γαλακτική οξέωση, διαβητική κετοξέωση)
-
Διαβητικό προκώμα
-
Σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (GFR <30 mL/min)
-
Οξείες παθήσεις που ενέχουν τη δυνατότητα μεταβολής της νεφρικής λειτουργίας (αφυδάτωση, σοβαρή λοίμωξη, καταπληξία)
-
Οξεία ή χρόνια νόσο που μπορεί να προκαλέσει ιστική υποξία (καρδιακή ή αναπνευστική ανεπάρκεια, πρόσφατο έμφραγμα μυοκαρδίου, καταπληξία)
-
Ηπατική δυσλειτουργία
-
Οξεία δηλητηρίαση από οινόπνευμα, αλκοολισμός
-
Γαλουχία
description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more
warning
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
-
Χρήση σε σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 ή διαβητική κετοξέωσηΑντένδειξηΠληθυσμόςΑσθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 ή διαβητική κετοξέωσηΔεν πρέπει να χορηγείται
-
Οξεία παγκρεατίτιδαΠροσοχήΠληθυσμόςΌλοι οι ασθενείς, ειδικά με ιστορικό παγκρεατίτιδαςΕνημέρωση ασθενών για συμπτώματα (επίμονο, σοβαρό κοιλιακό άλγος). Διακοπή αν υποψία. Δεν επαναχορηγείται αν επιβεβαιωθεί. Προσοχή σε ιστορικό.
-
Γαλακτική οξέωσηΠροσοχήΠληθυσμόςΑσθενείς με οξεία επιδείνωση νεφρικής λειτουργίας, καρδιοαναπνευστική νόσο, σηψαιμία, αφυδάτωση, ηπατική ανεπάρκεια, υποξία, ή που λαμβάνουν φάρμακα που επηρεάζουν νεφρική λειτουργία (αντιυπερτασικά, διουρητικά, ΜΣΑΦ), ή με παράγοντες κινδύνου (οινοπνευματώδη, ανεπαρκώς ελεγχόμενος διαβήτης, κέτωση, παρατεταμένη νηστεία)Ενημέρωση ασθενών. Σε αφυδάτωση, διακοπή μετφορμίνης προσωρινά. Έναρξη φαρμάκων που επηρεάζουν νεφρική λειτουργία με προσοχή. Σε συμπτώματα, διακοπή μετφορμίνης και άμεση ιατρική φροντίδα.
-
Νεφρική λειτουργίαΠροσοχήΠληθυσμόςΌλοι οι ασθενείς, ειδικά με GFR που προσεγγίζει μέτρια νεφρική δυσλειτουργία και ηλικιωμένοι, καθώς και κατά την έναρξη αντιυπερτασικής/διουρητικής/ΜΣΑΦ θεραπείαςΑξιολόγηση νεφρικής λειτουργίας. Σε GFR ≥ 30 έως < 45 mL/min, δεν συνιστάται έναρξη, αλλά μπορεί να συνεχιστεί με στενή παρακολούθηση και ειδική δόση (2,5 mg/1.000mg ή 2,5 mg/850 mg άπαξ ημερησίως). Αντενδείκνυται σε GFR <30 mL/min. Διακοπή προσωρινά σε συνθήκες που μεταβάλλουν νεφρική λειτουργία. Ιδιαίτερη προσοχή σε ηλικιωμένους και κατά την έναρξη αντιυπερτασικής/διουρητικής/ΜΣΑΦ θεραπείας.
-
Χειρουργική επέμβασηΠληθυσμόςΑσθενείς που υποβάλλονται σε χειρουργική επέμβαση υπό γενική, ραχιαία ή επισκληρίδιο αναισθησίαΔιακοπή κατά τον χρόνο της χειρουργικής επέμβασης. Επανέναρξη όχι νωρίτερα από 48 ώρες μετά, εφόσον η νεφρική λειτουργία έχει αξιολογηθεί εκ νέου και διαπιστωθεί ότι είναι σταθερή.
-
Διαχείριση ιωδιωμένων σκιαγραφικών μέσωνΠροσοχήΠληθυσμόςΑσθενείς που πρόκειται να λάβουν ιωδιωμένα σκιαγραφικά μέσαΔιακοπή πριν ή κατά τον χρόνο της διαδικασίας απεικόνισης. Επανέναρξη όχι νωρίτερα από 48 ώρες μετά, εφόσον η νεφρική λειτουργία έχει αξιολογηθεί εκ νέου και διαπιστωθεί ότι είναι σταθερή.
-
Διαταραχές του δέρματοςΠροσοχήΠληθυσμόςΌλοι οι ασθενείςΣυνιστάται παρακολούθηση για την εμφάνιση διαταραχών του δέρματος όπως φλυκταινών, εξέλκωσης ή εξανθήματος.
-
Αντιδράσεις υπερευαισθησίαςΑντένδειξηΠληθυσμόςΑσθενείς με ιστορικό σοβαρής υπερευαισθησίας σε αναστολέα DPP4Δεν πρέπει να χρησιμοποιείται. Σε υποψία σοβαρής αντίδρασης, διακοπή, διερεύνηση αιτίας, χορήγηση εναλλακτικής θεραπείας.
-
Μεταβολή της κλινικής κατάστασης ασθενών με προηγουμένως ελεγχόμενο διαβήτη τύπου 2ΠροσοχήΠληθυσμόςΑσθενείς με διαβήτη τύπου 2 που ήταν ελεγχόμενοι με Metformin And Saxagliptin και αναπτύσσουν εργαστηριακές ανωμαλίες ή κλινική νόσοΆμεση εξέταση για κετοξέωση ή γαλακτική οξέωση. Η αξιολόγηση περιλαμβάνει ηλεκτρολύτες, κετόνες ορού, γλυκόζη αίματος και εφόσον ενδείκνυται, pH αίματος, επίπεδα γαλακτικού οξέος, πυροσταφυλικού οξέος και μετφορμίνης. Σε περίπτωση οξέωσης, άμεση διακοπή και κατάλληλα διορθωτικά μέτρα.
-
Καρδιακή ανεπάρκειαΠροσοχήΠληθυσμόςΑσθενείς με γνωστούς παράγοντες κινδύνου για νοσηλεία λόγω καρδιακής ανεπάρκειας (ιστορικό καρδιακής ανεπάρκειας, μέτρια έως σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία)Προσοχή. Ενημέρωση ασθενών για συμπτώματα και άμεση αναφορά αυτών.
-
ΑρθραλγίαΠροσοχήΠληθυσμόςΌλοι οι ασθενείςΑξιολόγηση συνέχισης θεραπείας σε περίπτωση σοβαρής αρθραλγίας.
-
Ασθενείς σε ανοσοκαταστολήΠροσοχήΠληθυσμόςΑσθενείς σε ανοσοκαταστολή (π.χ., μεταμόσχευση οργάνων, HIV)Το προφίλ αποτελεσματικότητας και ασφάλειας δεν έχει τεκμηριωθεί.
-
Ταυτόχρονη χρήση με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A4ΠροσοχήΜπορεί να μειώσει την υπογλυκαιμική επίδραση της σαξαγλιπτίνης. Προσοχή.
-
Ταυτόχρονη χρήση με ινσουλίνη ή σουλφονυλουρίεςΠροσοχήΜπορεί να απαιτηθεί χαμηλότερη δόση ινσουλίνης ή σουλφονυλουρίας για μείωση κινδύνου υπογλυκαιμίας.
description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more
swap_horiz
Αλληλεπιδράσεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αλληλεπιδράσεις
-
Διλτιαζέμη (μέτριος αναστολέας CYP3A4/5)προσοχήΑύξηση Cmax και AUC σαξαγλιπτίνης (63% και 2,1-φορές αντίστοιχα). Μείωση Cmax και AUC ενεργού μεταβολίτη (44% και 34% αντίστοιχα).
-
Κετοκοναζόλη (ισχυρός αναστολέας CYP3A4/5)προσοχήΑύξηση Cmax και AUC σαξαγλιπτίνης (62% και 2,5-φορές αντίστοιχα). Μείωση Cmax και AUC ενεργού μεταβολίτη (95% και 88% αντίστοιχα).
-
Ριφαμπικίνη (ισχυρός επαγωγέας CYP3A4/5)παρακολούθησηΜείωση Cmax και AUC σαξαγλιπτίνης (53% και 76% αντίστοιχα). Η έκθεση του ενεργού μεταβολίτη και η αναστολή της δράσης της DPP4 δεν επηρεάστηκαν.ΣύστασηΟ γλυκαιμικός έλεγχος πρέπει να αξιολογείται με προσοχή.
-
παρακολούθησηΜπορεί να οδηγήσει σε μειωμένη συγκέντρωση της σαξαγλιπτίνης στο πλάσμα και αυξημένη συγκέντρωση του κύριου μεταβολίτη της.ΣύστασηΟ γλυκαιμικός έλεγχος πρέπει να αξιολογείται με προσοχή.
-
Κατιονικοί παράγοντες (π.χ. σιμετιδίνη)παρακολούθησηΑύξηση συστηματικής έκθεσης (AUC) στη μετφορμίνη κατά 50% και Cmax κατά 81%.ΣύστασηΣτενή παρακολούθηση του γλυκαιμικού ελέγχου, προσαρμογή δόσης εντός του συνιστώμενου εύρους, αλλαγές αντιδιαβητικής θεραπείας.
-
ΟινοπνευματώδηαντένδειξηΑυξημένος κίνδυνος γαλακτικής οξέωσης.ΣύστασηΑποφεύγεται η κατανάλωση οινοπνεύματος και φαρμακευτικών προϊόντων που περιέχουν αλκοόλ.
-
Ιωδιωμένα σκιαγραφικά μέσααντένδειξηΕπαγόμενη από τη σκιαγραφική ουσία νεφροπάθεια, συσσώρευση μετφορμίνης και αυξημένος κίνδυνος γαλακτικής οξέωσης.ΣύστασηΤο Metformin And Saxagliptin διακόπτεται πριν ή κατά τη διαδικασία απεικόνισης και επανεκκινείται τουλάχιστον 48 ώρες μετά, αφού αξιολογηθεί η νεφρική λειτουργία και διαπιστωθεί σταθερή.
-
Γλυκοκορτικοειδή, β2-αγωνιστές, διουρητικάπαρακολούθησηΕνδογενής υπεργλυκαιμική δράση.ΣύστασηΠιο συχνοί έλεγχοι γλυκόζης αίματος, προσαρμογή δοσολογίας του αντιυπεργλυκαιμικού φαρμακευτικού προϊόντος.
-
ΜΣΑΦ (συμπεριλαμβανομένων επιλεκτικών αναστολέων COX II), αναστολείς ACE, ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ, διουρητικά (ιδίως διουρητικά της αγκύλης)παρακολούθησηΕνδέχεται να επηρεάσουν αρνητικά τη νεφρική λειτουργία, αυξάνοντας τον κίνδυνο γαλακτικής οξέωσης.ΣύστασηΣτενή παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας.
description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more
sick
Ανεπιθύμητες ενέργειες
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Ανεπιθύμητες ενέργειες
- Λοίμωξη ανώτερου αναπνευστικού συστήματος (Συχνή)
- Ουρολοίμωξη (Συχνή)
- Γαστρεντερίτιδα (Συχνή)
- Παραρρινοκολπίτιδα (Συχνή)
- Ρινοφαρυγγίτιδα (Συχνή)
- Κεφαλαλγία (Συχνή)
- Μεταλλική γεύση (Συχνή)
- Ζάλη
- Έμετος (Συχνή)
- Ναυτία (Συχνή)
- Παγκρεατίτιδα (Όχι συχνή)
- Δυσκοιλιότητα (Μη γνωστή)
- Δυσπεψία (Συχνή)
- Γαστρίτιδα (Συχνή)
- Μετεωρισμός (Συχνή)
- Συμπτώματα από το γαστρεντερικό (ναυτία, έμετος, διάρροια, κοιλιακό άλγος, απώλεια όρεξης) (Πολύ συχνή)
- Αντιδράσεις υπερευαισθησίας (Όχι συχνή)
- Αναφυλακτικές αντιδράσεις περιλαμβανομένης αναφυλακτικής καταπληξίας (Σπάνια)
- Αγγειοοίδημα (Σπάνια)
- Δερματίτιδα (Όχι συχνή)
- Κνησμός (Όχι συχνή)
- Εξάνθημα (Συχνή)
- Κνίδωση (Όχι συχνή)
- Ερύθημα (Πολύ σπάνια)
- Υπογλυκαιμία (Πολύ συχνή)
- Γαλακτική οξέωση (Πολύ σπάνια)
- Ανεπάρκεια βιταμίνης B12 (Πολύ σπάνια)
- Μειωμένες τιμές λεμφοκυττάρων (Όχι συχνή)
- Νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια (Όχι συχνή)
- Κόπωση
- Μυαλγία
- Αρθραλγία (Όχι συχνή)
- Στυτική δυσλειτουργία (Όχι συχνή)
- Διαταραχές της ηπατικής λειτουργίας (Πολύ σπάνια)
- Ηπατίτιδα (Πολύ σπάνια)
Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more
-
ΣυχνήΈμετοςΓαστρεντερικό
-
ΣπάνιαΑγγειοοίδημαΔέρμα
-
ΣπάνιαΑναφυλακτικές αντιδράσεις περιλαμβανομένης αναφυλακτικής καταπληξίαςΔιαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος
-
Πολύ σπάνιαΑνεπάρκεια βιταμίνης Β12Μεταβολισμός
-
Όχι συχνήΑντιδράσεις υπερευαισθησίαςΑνοσοποιητικό
-
Πολύ συχνήΑπώλεια όρεξηςΓαστρεντερικό
-
Όχι συχνήΑρθραλγία (ως αρχικός συνδυασμός με μετφορμίνη)Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού
-
Πολύ σπάνιαΓαλακτική οξέωσηΜεταβολισμός
-
ΣυχνήΓαστρίτιδα (ως αρχικός συνδυασμός με μετφορμίνη)Διαταραχές του γαστρεντερικού
-
ΣυχνήΓαστρεντερίτιδαΛοιμώξεις
-
Όχι συχνήΔερματίτιδαΔέρμα
-
Πολύ συχνήΔιάρροιαΓαστρεντερικό
-
Πολύ σπάνιαΔιαταραχές ηπατικής λειτουργίαςΉπαρ
-
Μη γνωστήΔυσκοιλιότηταΓαστρεντερικό
-
ΣυχνήΔυσπεψία (ως θεραπεία προσθήκης σε μετφορμίνη)Διαταραχές του γαστρεντερικού
-
ΣυχνήΕξάνθημαΔέρμα
-
Πολύ σπάνιαΕρύθημαΔέρμα
-
ΣυχνήΖάλη (ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με μετφορμίνη και σουλφονυλουρία)Διαταραχές του νευρικού συστήματος
-
Πολύ σπάνιαΗπατίτιδαΉπαρ
-
ΣυχνήΚεφαλαλγίαΝευρικό
-
Όχι συχνήΚνίδωσηΔέρμα
-
Όχι συχνήΚνησμόςΔέρμα
-
Πολύ συχνήΚοιλιακό άλγοςΓαστρεντερικό
-
ΣυχνήΚόπωση (ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με μετφορμίνη και σουλφονυλουρία)Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
-
ΣυχνήΛοίμωξη ανώτερου αναπνευστικού συστήματοςΛοιμώξεις
-
Όχι συχνήΜειωμένες τιμές λεμφοκυττάρωνΑίμα
-
ΣυχνήΜεταλλική γεύσηΝευρικό
-
ΣυχνήΜετεωρισμός (ως επιπρόσθετη θεραπεία στη μετφορμίνη και μία σουλφονυλουρία)Διαταραχές του γαστρεντερικού
-
ΣυχνήΜυαλγία (ως θεραπεία προσθήκης σε μετφορμίνη ή ως αρχικός συνδυασμός με μετφορμίνη)Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού
-
ΣυχνήΝαυτίαΓαστρεντερικό
-
Όχι συχνήΝοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκειαΚαρδιά
-
ΣυχνήΟυρολοίμωξηΛοιμώξεις
-
Όχι συχνήΠαγκρεατίτιδαΓαστρεντερικό
-
ΣυχνήΠαραρρινοκολπίτιδαΛοιμώξεις
-
ΣυχνήΡινοφαρυγγίτιδαΛοιμώξεις
-
Όχι συχνήΣτυτική δυσλειτουργία (ως αρχικός συνδυασμός με μετφορμίνη)Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού
-
Πολύ συχνήΥπογλυκαιμίαΜεταβολισμός
description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more
pregnant_woman
Κύηση / Γαλουχία
ΠΧΠ (SPC)
Επίπεδο κινδύνου: Αποφεύγεται
expand_more
Κύηση / Γαλουχία
-
ΚύησηΑποφεύγεταιΔεν έχει μελετηθεί η χρήση του Metformin And Saxagliptin ή της σαξαγλιπτίνης σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα σε υψηλές δόσεις σαξαγλιπτίνης χορηγούμενης ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με μετφορμίνη (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Ο δυνητικός κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος. Περιορισμένα δεδομένα υποδεικνύουν ότι η χρήση μετφορμίνης σε έγκυες γυναίκες δε συσχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο συγγενών δυσπλασιών. Μελέτες σε ζώα με μετφορμίνη δεν κατέδειξαν επιβλαβείς επιδράσεις στην κύηση, την ανάπτυξη του κυήματος ή του εμβρύου, τον τοκετό ή τη μεταγεννητική ανάπτυξη (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να χορηγείται κατά τη διάρκεια της κύησης. Εάν μία ασθενής επιθυμεί να μείνει έγκυος, ή προκύψει εγκυμοσύνη, η θεραπεία με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν πρέπει να διακοπεί και η ασθενής να μεταβεί σε θεραπεία με ινσουλίνη το συντομότερο δυνατόν.
-
ΓαλουχίαΑποφεύγεταιΜελέτες σε ζώα έχουν δείξει ότι η σαξαγλιπτίνη και/ή ο μεταβολίτης της και η μετφορμίνη απεκκρίνονται στο γάλα. Δεν είναι γνωστό εάν η σαξαγλιπτίνη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα, αλλά η μετφορμίνη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα σε μικρές ποσότητες. Κατά συνέπεια, αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να χορηγείται σε θηλάζουσες γυναίκες (βλ. Αντενδείξεις).
-
ΓονιμότηταΆγνωστοΔεν έχει μελετηθεί η επίδραση της σαξαγλιπτίνης στη γονιμότητα του ανθρώπου. Επιδράσεις στη γονιμότητα παρατηρήθηκαν σε υψηλές δόσεις σε άρρενες και θήλεις επίμυες με εμφανή σημεία τοξικότητας (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Για τη μετφορμίνη, μελέτες σε ζώα δεν έχουν δείξει αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα).
description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more
biotech
Φαρμακολογία
Φαρμακοδυναμική & Φαρμακοκινητική
expand_more
Φαρμακολογία
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία
Φάρμακα που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία του διαβήτη, Συνδυασμοί από του στόματος χορηγούμενων φαρμάκων που μειώνουν τη γλυκόζη αίματος, κωδικός ATC: A10BD10.
Μηχανισμός δράσης και φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Το Metformin And Saxagliptin συνδυάζει δύο αντιυπεργλυκαιμικά φαρμακευτικά προϊόντα με συμπληρωματικούς μηχανισμούς δράσης για τη βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2: τη σαξαγλιπτίνη, έναν αναστολέα της διπεπτιδυλικής πεπτιδάσης 4 (DPP4), και την υδροχλωρική μετφορμίνη, ένα μέλος της κατηγορίας των διγουανιδίων.
Σαξαγλιπτίνη Η σαξαγλιπτίνη είναι ένας ιδιαίτερα ισχυρός (Ki: 1,3 nM), εκλεκτικός, αναστρέψιμος, ανταγωνιστικός αναστολέας της DPP4. Σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, η χορήγηση της σαξαγλιπτίνης οδήγησε σε αναστολή της δράσης του ενζύμου DPP4 για περίοδο 24-ωρών. Μετά την από του στόματος φόρτιση γλυκόζης, η αναστολή αυτή του DPP4 οδήγησε σε διπλάσια έως τριπλάσια αύξηση των κυκλοφορούντων ενεργών ινκρετινών, συμπεριλαμβανομένων του προσομοιάζοντος στη γλυκαγόνη πεπτιδίου 1 (GLP-1) και του εξαρτώμενου από τη γλυκόζη ινσουλινοτρόπου πολυπεπτιδίου (GIP), μείωση των συγκεντρώσεων της γλυκαγόνης και αύξηση της απαντητικότητας των εξαρτώμενων από την γλυκόζη β-κυττάρων, με αποτέλεσμα τις υψηλότερες συγκεντρώσεις ινσουλίνης και C-πεπτιδίου. Η αύξηση των επιπέδων της ινσουλίνης από τα β-κύτταρα του παγκρέατος και η μείωση των επιπέδων της γλυκαγόνης από τα α-κύτταρα του παγκρέατος, συσχετίστηκαν με χαμηλότερες συγκεντρώσεις γλυκόζης νηστείας και μειωμένη απέκκριση γλυκόζης μετά από του στόματος φόρτιση γλυκόζης ή γεύμα. Η σαξαγλιπτίνη βελτιώνει το γλυκαιμικό έλεγχο μειώνοντας τις συγκεντρώσεις γλυκόζης νηστείας και τις μεταγευματικές συγκεντρώσεις γλυκόζης σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2.
Μετφορμίνη Η μετφορμίνη είναι ένα διγουανίδιο με αντιυπεργλυκαιμικές ιδιότητες, που μειώνει και την αρχική και τη μεταγευματική γλυκόζη πλάσματος. Δε διεγείρει την έκκριση ινσουλίνης και ως εκ τούτου δεν προκαλεί υπογλυκαιμία.
Η μετφορμίνη μπορεί να δράσει μέσω τριών μηχανισμών:
- μέσω της μείωσης της ηπατικής παραγωγής γλυκόζης με αναστολή της γλυκονεογένεσης και της γλυκογονόλυσης
- στους μύες, μέσω μέτριας αύξησης της ευαισθησίας στην ινσουλίνη, βελτίωσης της περιφερικής πρόσληψης και χρήσης της γλυκόζης
- μέσω επιβράδυνσης της εντερικής απορρόφησης της γλυκόζης.
Η μετφορμίνη διεγείρει την ενδοκυττάρια σύνθεση γλυκογόνου δρώντας επί της συνθετάσης του γλυκογόνου. Η μετφορμίνη αυξάνει την ικανότητα μεταφοράς συγκεκριμένων τύπων μεμβρανικών μεταφορέων γλυκόζης (GLUT-1 και GLUT-4). Στον άνθρωπο, ανεξάρτητα από τη δράση της στη γλυκαιμία, η μετφορμίνη έχει ευνοϊκή επίδραση στο μεταβολισμό των λιπιδίων. Αυτό έχει καταδειχθεί από ελεγχόμενες, μεσοπρόθεσμες ή μακροπρόθεσμες κλινικές μελέτες με θεραπευτικές δόσεις: η μετφορμίνη μειώνει τα επίπεδα ολικής χοληστερόλης, LDL χοληστερόλης και τριγλυκεριδίων.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Πάνω από 17.000 ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 έχουν υποβληθεί σε θεραπεία με σαξαγλιπτίνη σε τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες, διπλά-τυφλές κλινικές δοκιμές (συμπεριλαμβανομένης της εμπειρίας κατά την ανάπτυξη του προϊόντος καθώς και μετά την κυκλοφορία).
Σαξαγλιπτίνη σε συνδυασμό με μετφορμίνη για γλυκαιμικό έλεγχο Η συγχορήγηση σαξαγλιπτίνης και μετφορμίνης έχει μελετηθεί σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 που δεν ελέγχονται ικανοποιητικά με μονοθεραπεία μετφορμίνης και σε πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς που δεν ελέγχονται ικανοποιητικά με δίαιτα και άσκηση μόνο. Η θεραπεία με σαξαγλιπτίνη 5 mg μία φορά ημερησίως επέφερε κλινικά και στατιστικά σημαντικές βελτιώσεις στην αιμοσφαιρίνη A1c (HbA1c), τη γλυκόζη πλάσματος νηστείας (FPG) και τη μεταγευματική γλυκόζη (PPG) συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο σε συνδυασμό με μετφορμίνη (αρχική θεραπεία ή θεραπεία προσθήκης). Παρατηρήθηκαν μειώσεις στην A1c σε όλες τις υποομάδες με βάση το φύλο, την ηλικία, τη φυλή και τον αρχικό Δείκτη Μάζας Σώματος (BMI). Η μείωση του σωματικού βάρους στις ομάδες θεραπείας στις οποίες χορηγήθηκε σαξαγλιπτίνη σε συνδυασμό με μετφορμίνη ήταν παρόμοια με εκείνη στις ομάδες στις οποίες χορηγήθηκε μονοθεραπεία μετφορμίνης. Ο συνδυασμός σαξαγλιπτίνης και μετφορμίνης δε συσχετίστηκε με σημαντικές μεταβολές των λιπιδίων ορού νηστείας από τις αρχικές τιμές σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία μετφορμίνης.
Προσθήκη σαξαγλιπτίνης στη θεραπεία με μετφορμίνη Διεξήχθη μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη θεραπείας προσθήκης στη μετφορμίνη διάρκειας 24-εβδομάδων για να αξιολογηθεί η αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της σαξαγλιπτίνης σε συνδυασμό με μετφορμίνη σε ασθενείς με μη ικανοποιητικό γλυκαιμικό έλεγχο (HbA1c 7-10%) υπό μονοθεραπεία μετφορμίνης. Η σαξαγλιπτίνη (n=186) επέφερε σημαντικές βελτιώσεις στην HbA1c, την FPG και την PPG σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (n=175). Οι βελτιώσεις στα επίπεδα των HbA1c, PPG και FPG μετά τη θεραπεία με σαξαγλιπτίνη 5 mg μαζί με μετφορμίνη διατηρήθηκαν έως και την Εβδομάδα 102. Η μεταβολή των επιπέδων HbA1c για το συνδυασμό σαξαγλιπτίνης 5 mg και μετφορμίνης (n=31) σε σύγκριση με το συνδυασμό εικονικού φαρμάκου και μετφορμίνης (n=15) ήταν -0,8% την Εβδομάδα 102.
Προσθήκη σαξαγλιπτίνης δύο φορές ημερησίως στη θεραπεία με μετφορμίνη Διεξήχθη μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη θεραπείας προσθήκης στη μετφορμίνη διάρκειας 12-εβδομάδων για να αξιολογηθεί η αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της σαξαγλιπτίνης 2,5 mg δύο φορές ημερησίως σε συνδυασμό με μετφορμίνη σε ασθενείς με ανεπαρκή γλυκαιμικό έλεγχο (HbA1c 7-10%) υπό μονοθεραπεία με μετφορμίνη. Μετά από 12 εβδομάδες, η ομάδα της σαξαγλιπτίνης (n=74) είχε μεγαλύτερη μέση μείωση της HbA1c από την αρχική τιμή σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου (n=86) (-0,6% έναντι -0,2%, αντίστοιχα, διαφορά -0,34% από μέση αρχική τιμή HbA1c 7,9% στην ομάδα της σαξαγλιπτίνης και 8,0% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου), καθώς και υψηλότερη μείωση της FPG (-13,73 mg/dL έναντι -4,22 mg/dL αλλά χωρίς στατιστική σημαντικότητα (p=0,12, 95% CI [-21,68; 2,66]).
Προσθήκη σαξαγλιπτίνης στη θεραπεία με μετφορμίνη σε σύγκριση με την προσθήκη σουλφονυλουρίας στη θεραπεία με μετφορμίνη Διεξήχθη μία μελέτη διάρκειας 52-εβδομάδων για να εκτιμηθεί η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της σαξαγλιπτίνης 5 mg σε συνδυασμό με μετφορμίνη (428 ασθενείς) σε σύγκριση με σουλφονυλουρία (γλιπιζίδη, 5 mg τιτλοποιημένη σύμφωνα με τις ανάγκες έως τα 20 mg, μέση δόση 15 mg) σε συνδυασμό με μετφορμίνη (430 ασθενείς) σε 858 ασθενείς με μη ικανοποιητικό γλυκαιμικό έλεγχο (HbA1c 6,5-10%) υπό μονοθεραπεία με μετφορμίνη. Μετά από 52 εβδομάδες, οι ομάδες σαξαγλιπτίνης και γλιπιζίδης είχαν παρόμοιες μέσες μειώσεις από τις αρχικές τιμές HbA1c στην κατά το πρωτόκολλο ανάλυση (-0,7% έναντι -0,8%, αντίστοιχα, μέση αρχική τιμή HbA1c 7,5% και για τις δύο ομάδες). Η ανάλυση με πρόθεση θεραπείας επιβεβαίωσε τα αποτελέσματα. Η μείωση της FPG ήταν ελαφρώς μικρότερη στην ομάδα της σαξαγλιπτίνης και υπήρξαν περισσότερες αποσύρσεις από τη θεραπεία (3,5% έναντι 1,2%) εξαιτίας της έλλειψης αποτελεσματικότητας κατά τη διάρκεια των πρώτων 24 εβδομάδων της μελέτης με βασικό κριτήριο την FPG. Η σαξαγλιπτίνη οδήγησε επίσης σε σημαντικά χαμηλότερο ποσοστό ασθενών με υπογλυκαιμία, 3% (19 συμβάντα σε 13 ασθενείς) έναντι 36,3% (750 συμβάντα σε 156 ασθενείς) για τη γλιπιζίδη. Οι ασθενείς υπό θεραπεία με σαξαγλιπτίνη παρουσίασαν σημαντική μείωση του βάρους σώματος από την αρχική τιμή σε σύγκριση με την πρόσληψη βάρους σε ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε γλιπιζίδη (-1,1 έναντι +1,1 kg).
Προσθήκη σαξαγλιπτίνης στη θεραπεία με μετφορμίνη συγκριτικά με την προσθήκη σιταγλιπτίνης στη θεραπεία με μετφορμίνη Διεξήχθη μία μελέτη 18-εβδομάδων για να αξιολογηθεί η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της σαξαγλιπτίνης 5 mg σε συνδυασμό με μετφορμίνη (403 ασθενείς) σε σύγκριση με σιταγλιπτίνη 100 mg σε συνδυασμό με μετφορμίνη (398 ασθενείς) σε 801 ασθενείς με ανεπαρκή γλυκαιμικό έλεγχο υπό μονοθεραπεία με μετφορμίνη. Μετά από 18 εβδομάδες, η σαξαγλιπτίνη δεν ήταν κατώτερη της σιταγλιπτίνης όσον αφορά στη μέση μείωση από την αρχική τιμή της HbA1c, τόσο στην ανάλυση κατά το πρωτόκολλο όσο και στην πλήρη ανάλυση. Οι μειώσεις της HbA1c από την αρχική τιμή για τη σαξαγλιπτίνη και τη σιταγλιπτίνη αντίστοιχα στην πρωτεύουσα κατά το πρωτόκολλο ανάλυση ήταν -0,5% (μέση και διάμεση) και -0,6% (μέση και διάμεση). Στην επιβεβαιωτική πλήρη ανάλυση, οι μέσες μειώσεις ήταν -0,4% και -0,6% αντίστοιχα για τη σαξαγλιπτίνη και τη σιταγλιπτίνη, με διάμεσες μειώσεις της τάξεως του -0,5% για αμφότερες τις ομάδες.
Σαξαγλιπτίνη σε συνδυασμό με μετφορμίνη ως αρχική θεραπεία Διεξήχθη μελέτη διάρκειας 24-εβδομάδων προκειμένου να εκτιμηθεί η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της σαξαγλιπτίνης 5 mg σε συνδυασμό με μετφορμίνη ως αρχική θεραπεία συνδυασμού σε πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς με ανεπαρκή γλυκαιμικό έλεγχο (HbA1c 8-12%). Η αρχική θεραπεία με το συνδυασμό σαξαγλιπτίνης 5 mg και μετφορμίνης (n=306) επέφερε σημαντικές βελτιώσεις στις τιμές των HbA1c, FPG και PPG σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία σαξαγλιπτίνης (n=317) ή μετφορμίνης (n=313) ως αρχική θεραπεία. Παρατηρήθηκαν μειώσεις στη HbA1c από την αρχική τιμή έως την εβδομάδα 24 σε όλες τις αξιολογούμενες υποομάδες που ορίστηκαν βάσει της αρχικής τιμής HbA1c, με τις μεγαλύτερες μειώσεις να παρατηρούνται σε ασθενείς με αρχική HbA1c ≥ 10% (βλέπε Πίνακα 5). Οι βελτιώσεις στις τιμές των HbA1c, PPG και FPG μετά την αρχική θεραπεία με το συνδυασμό σαξαγλιπτίνης 5 mg και μετφορμίνης διατηρήθηκαν μέχρι την Εβδομάδα 76. Η μεταβολή της HbA1c για το συνδυασμό σαξαγλιπτίνης 5 mg και μετφορμίνης (n=177) σε σύγκριση με το συνδυασμό μετφορμίνης και εικονικού φαρμάκου (n=147) ήταν -0,5% την Εβδομάδα 76.
Προσθήκη σαξαγλιπτίνης στη θεραπεία με ινσουλίνη (με ή χωρίς μετφορμίνη) Συνολικά 455 ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 συμμετείχαν σε μια μελέτη 24-εβδομάδων τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο για να εκτιμηθεί η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της σαξαγλιπτίνης σε συνδυασμό με σταθερή δόση ινσουλίνης (μέση αρχική: 54,2 Μονάδες) σε ασθενείς με ανεπαρκή γλυκαιμικό έλεγχο (HbA1c ≥ 7,5% και ≤ 11%) που ελάμβαναν μόνο ινσουλίνη (n=141) ή ινσουλίνη σε συνδυασμό με σταθερή δόση μετφορμίνης (n=314). Η σαξαγλιπτίνη 5 mg ως προσθήκη σε ινσουλίνη, με ή χωρίς μετφορμίνη παρείχε μετά από 24 εβδομάδες σημαντική βελτίωση της HbA1c και της PPG σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο ως προσθήκη σε ινσουλίνη, με ή χωρίς μετφορμίνη. Παρόμοιες μειώσεις της HbA1c έναντι του εικονικού φαρμάκου επετεύχθησαν στους ασθενείς που ελάμβαναν σαξαγλιπτίνη 5 mg ως προσθήκη σε ινσουλίνη, ανεξάρτητα από τη χρήση μετφορμίνης (−0,4% και για τις δύο υποομάδες). Οι βελτιώσεις από την αρχική τιμή της HbA1c διατηρήθηκαν στην ομάδα της σαξαγλιπτίνης ως προσθήκη σε ινσουλίνη σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου ως προσθήκη σε ινσουλίνη με ή χωρίς μετφορμίνη την Εβδομάδα 52. Η αλλαγή της HbA1c για την ομάδα της σαξαγλιπτίνης (n=244) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (n=124) ήταν −0,4% την Εβδομάδα 52.
Προσθήκη σαξαγλιπτίνης σε θεραπεία συνδυασμού με μετφορμίνη και σουλφονυλουρία Συνολικά 257 ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 συμμετείχαν σε μια μελέτη 24-εβδομάδων τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο για να αξιολογηθεί η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της σαξαγλιπτίνης (5 mg εφάπαξ ημερησίως) σε συνδυασμό με μετφορμίνη και σουλφονυλουρία (SU) σε ασθενείς με ανεπαρκή γλυκαιμικό έλεγχο (HbA1c ≥ 7% και ≤ 10%). Η σαξαγλιπτίνη (n=127) επέφερε σημαντικές βελτιώσεις των HbA1c και PPG σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (n=128). Η μεταβολή της HbA1c για τη σαξαγλιπτίνη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο ήταν -0,7% την Εβδομάδα 24.
Προσθήκη σαξαγλιπτίνης σε θεραπεία με δαπαγλιφλοζίνη και μετφορμίνη Διεξήχθη μια 24 εβδομάδων, τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 για να συγκριθεί η σαξαγλιπτίνη 5 mg με εικονικό φάρμακο ως επιπρόσθετη θεραπεία σε άτομα με HbA1c 7-10,5% που έλαβαν θεραπεία με δαπαγλιφλοζίνη (αναστολέας συμμεταφορέα γλυκόζης-νατρίου 2 (SGLT2)) και μετφορμίνη. Οι ασθενείς που ολοκλήρωσαν την αρχική περίοδο των 24 εβδομάδων της μελέτης ήταν επιλέξιμοι για να εγγραφούν σε μία ελεγχόμενη 28 εβδομάδων μακροχρόνια μελέτη επέκτασης (52 εβδομάδες). Τα άτομα που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με σαξαγλιπτίνη που προστέθηκε στη δαπαγλιφλοζίνη και τη μετφορμίνη (n=153) πέτυχαν στατιστικά σημαντικές (τιμή p <0,0001) μεγαλύτερες μειώσεις στην HbA1c έναντι της ομάδας με εικονικό φάρμακο που προστέθηκε στη δαπαγλιφλοζίνη και μετφορμίνη (n=162) στις 24 εβδομάδες (βλέπε Πίνακα 5). Η επίδραση στην HbA1c που παρατηρήθηκε την Εβδομάδα 24 διατηρήθηκε έως την Εβδομάδα 52. Το προφίλ ασφάλειας της σαξαγλιπτίνης που προστέθηκε στη δαπαγλιφλοζίνη και μετφορμίνη στη μακροχρόνια περίοδο θεραπείας ήταν σύμφωνο με αυτό που παρατηρήθηκε στην περίοδο θεραπείας 24 εβδομάδων σε αυτή τη μελέτη και στη δοκιμή, στην οποία η σαξαγλιπτίνη και η δαπαγλιφλοζίνη χορηγήθηκαν ταυτόχρονα ως επιπρόσθετη θεραπεία σε ασθενείς που έλαβαν μετφορμίνη (περιγράφεται παρακάτω).
Ποσοστό ασθενών που επιτυγχάνουν HbA1c <7% Το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν HbA1c < 7% την Εβδομάδα 24 ήταν υψηλότερο στην ομάδα της σαξαγλιπτίνης 5 mg και δαπαγλιφλοζίνης και μετφορμίνης 35,3% (95% CI [28,2, 42,4]) σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου και δαπαγλιφλοζίνης και μετφορμίνης 23,1% (95% CI [16,9, 29,3]). Η επίδραση στην HbA1c που παρατηρήθηκε την Εβδομάδα 24 διατηρήθηκε έως την Εβδομάδα 52.
Πίνακας 5 Κύριες εκβάσεις αποτελεσματικότητας σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, μελέτες συνδυασμένης θεραπείας σαξαγλιπτίνης και μετφορμίνης
| Μελέτες θεραπείας προσθήκης/αρχικού συνδυασμού με μετφορμίνη | Μέση αρχική τιμή HbA1c (%) | Μέση μεταβολή1 από την αρχική τιμή της HbA1c (%) | Διορθωμένη με εικονικό φάρμακο μέση μεταβολή στην τιμή της HbA1c (%) (95% ΔΕ) |
|---|---|---|---|
| 24-εβδομάδες | |||
| Προσθήκη 5 mg σαξαγλιπτίνης ημερησίως σε μετφορμίνη, Μελέτη CV181014 (n=186) | 8,1 | -0,7 | -0,8 (-1,0, -0,6)2 |
| Αρχικός συνδυασμός 5 mg σαξαγλιπτίνης ημερησίως με μετφορμίνη, Μελέτη CV1810393: Συνολικός πληθυσμός (n=306) | 9,4 | -2,5 | -0,5 (-0,7, -0,4)4 |
| Ομάδες (στρώματα) αρχικής HbA1c ≥ 10% (n=107) | 10,8 | -3,3 | -0,6 (-0,9, -0,3)5 |
| 12-εβδομάδες | |||
| Προσθήκη 2,5 mg σαξαγλιπτίνης δύο φορές ημερησίως σε μετφορμίνη, Μελέτη CV181080 (n=74) | 7,9 | -0,6 | -0,3 (-0,6,-0,1)6 |
| Μελέτες θεραπείας προσθήκης/αρχικού συνδυασμού με άλλες θεραπείες | |||
| Προσθήκη σε ινσουλίνη (+/-) μετφορμίνη Σαξαγλιπτίνη 5 mg ημερησίως, Μελέτη CV181057: Συνολικός πληθυσμός (n=300) | 8,7 | -0,7 | -0.4 (-0,6, -0,2)2 |
| 24-εβδομάδες | |||
| Προσθήκη σαξαγλιπτίνης 5 mg ημερησίως σε μετφορμίνη και σουλφονυλουρία Μελέτη D1680L00006 (n=257) | 8,4 | -0,7 | -0,7 (-0,9, -0,5) 2 |
| Προσθήκη σαξαγλιπτίνης 5 mg ημερησίως σε μετφορμίνη και δαπαγλιφλοζίνη Μελέτη CV181168 (n=315) | 7,9 | -0,5 | -0,4 (-0,5, -0,2)7 |
n=Τυχαιοποιημένοι ασθενείς 1 Η προσαρμοσμένη μέση μεταβολή από την αρχική τιμή προσαρμόστηκε για την αρχική τιμή (ANCOVA). 2 p< 0,0001 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. 3 Η μετφορμίνη τιτλοποιήθηκε ανοδικά από 500 έως 2000 mg ανά ημέρα ανάλογα με την ανοχή. 4 Μέση μεταβολή της HbA1c είναι η διαφορά ανάμεσα στις ομάδες του συνδυασμού σαξαγλιπτίνης 5 mg και μετφορμίνης και της μονοθεραπείας μετφορμίνης (p< 0,0001). 5 Η μέση μεταβολή της HbA1c είναι η διαφορά ανάμεσα στις ομάδες του συνδυασμού σαξαγλιπτίνης 5 mg και μετφορμίνης και της μονοθεραπείας μετφορμίνης. 6 τιμή-p = 0,0063 (συγκρίσεις μεταξύ των ομάδων σημαντικές σε α = 0,05) 7 Η μέση μεταβολή στην HbA1c είναι η διαφορά μεταξύ των ομάδων σαξαγλιπτίνης 5 mg + δαπαγλιφλοζίνης + μετφορμίνης και δαπαγλιφλοζίνης + μετφορμίνης (p<0,0001).
Προσθήκη σαξαγλιπτίνης και δαπαγλιφλοζίνης στη θεραπεία με μετφορμίνη Συνολικά 534 ενήλικες ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και ανεπαρκή γλυκαιμικό έλεγχο μόνο με μετφορμίνη (HbA1c 8%-12%), συμμετείχαν σε αυτήν την 24 εβδομάδων, τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη από ενεργό φάρμακο δοκιμή για τη σύγκριση του συνδυασμού σαξαγλιπτίνης και δαπαγλιφλοζίνης που προστέθηκε ταυτόχρονα στη μετφορμίνη, έναντι σαξαγλιπτίνης ή δαπαγλιφλοζίνης που προστέθηκε στη μετφορμίνη. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε μία από τις τρεις διπλά-τυφλές ομάδες θεραπείας για να λάβουν σαξαγλιπτίνη 5 mg και δαπαγλιφλοζίνη 10 mg που προστέθηκαν στη μετφορμίνη, σαξαγλιπτίνη 5 mg και εικονικό φάρμακο που προστέθηκαν στη μετφορμίνη ή δαπαγλιφλοζίνη 10 mg και εικονικό φάρμακο που προστέθηκαν στη μετφορμίνη.
Η ομάδα σαξαγλιπτίνης και δαπαγλιφλοζίνης πέτυχε σημαντικά μεγαλύτερες μειώσεις στην HbA1c έναντι είτε της ομάδας σαξαγλιπτίνης είτε της ομάδας δαπαγλιφλοζίνης στις 24 εβδομάδες (βλέπε Πίνακα 6).
Πίνακας 6 HbA1c στην Εβδομάδα 24 σε ελεγχόμενη από ενεργό φάρμακο μελέτη για τη σύγκριση σαξαγλιπτίνης και δαπαγλιφλοζίνης που προστέθηκαν ταυτόχρονα στη μετφορμίνη με είτε σαξαγλιπτίνη είτε δαπαγλιφλοζίνη που προστέθηκε στη μετφορμίνη
| Παράμετρος αποτελεσματικότητας HbA1c (%) στην εβδομάδα 241 | Σαξαγλιπτίνη 5 mg + δαπαγλιφλοζίνη 10 mg + μετφορμίνη N=1792 | Σαξαγλιπτίνη 5 mg + μετφορμίνη N=1762 | Δαπαγλιφλοζίνη 10 mg + μετφορμίνη N=1792 |
|---|---|---|---|
| Αρχικό επίπεδο (μέση τιμή) | 8,93 | 9,03 | 8,87 |
| Μεταβολή από το αρχικό επίπεδο (προσαρμοσμένη μέση τιμή3) (95% Διάστημα εμπιστοσύνης [CI]) | −1,47 (−1,62, −1,31) | −0,88 (−1,03, −0,72) | −1,20 (−1,35, −1,04) |
| Διαφορά από σαξαγλιπτίνη + μετφορμίνη (προσαρμοσμένη μέση τιμή3) (95% CI) | −0,594 (−0,81, −0,37) | - | - |
| Διαφορά από δαπαγλιφλοζίνη + μετφορμίνη (προσαρμοσμένη μέση τιμή3) (95% CI) | −0,275 (−0,48, −0,05) | - | - |
1 LRM = Διαχρονικές επαναλαμβανόμενες μετρήσεις (χρησιμοποιώντας τιμές πριν τη διάσωση). 2 Τυχαιοποιημένοι και υπό θεραπεία ασθενείς με παράμετρο αποτελεσματικότητας κατά το αρχικό επίπεδο και τουλάχιστον 1 παράμετρο αποτελεσματικότητας μετά το αρχικό επίπεδο. 3 Μέση τιμή μεθόδου ελαχίστων τετραγώνων για την τιμή στο αρχικό επίπεδο. 4 τιμή p < 0,0001. 5 τιμή p=0.0166.
Ποσοστό ασθενών που επιτυγχάνουν HbA1c < 7% Στην ομάδα συνδυασμού σαξαγλιπτίνης και δαπαγλιφλοζίνης, 41,4% (95% CI [34,5, 48,2]) των ασθενών πέτυχαν επίπεδα HbA1c κάτω από 7% σε σύγκριση με 18,3% (95% CI [13,0, 23,5]) των ασθενών στην ομάδα σαξαγλιπτίνης και 22,2% (95% CI [16,1, 28,3]) των ασθενών στην ομάδα της δαπαγλιφλοζίνης.
Μελέτη Αξιολόγησης της Σαξαγλιπτίνης ως προς Αγγειακές Εκβάσεις Καταγεγραμμένες σε Ασθενείς με Σακχαρώδη Διαβήτη-Θρομβόλυση για το Έμφραγμα του Μυοκαρδίου (SAVOR) Η SAVOR ήταν μια δοκιμή καρδιαγγειακών εκβάσεων σε 16.492 ασθενείς με HbA1c ≥ 6,5% και < 12% (12959 με εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο, 3533 με πολλαπλούς παράγοντες κινδύνου μόνο) οι οποίοι τυχαιοποιήθηκαν σε σαξαγλιπτίνη (n=8280) ή εικονικό φάρμακο (n=8212), που προστέθηκαν στις κατά τόπους καθιερωμένες αγωγές για τη ρύθμιση της Hb1A1c και των παραγόντων καρδιαγγειακού κινδύνου. Ο πληθυσμός της μελέτης συμπεριέλαβε ασθενείς με ηλικία ≥65 ετών (n=8561) και ≥75 ετών (n=2330) με φυσιολογική ή ήπια νεφρική δυσλειτουργία (n=13916) καθώς και μέτριου (n=2240) ή σοβαρού (n=336) βαθμού νεφρική δυσλειτουργία. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ασφάλειας (κατάδειξης μη κατωτερότητας) και αποτελεσματικότητας (κατάδειξης ανωτερότητας) ήταν ένα σύνθετο καταληκτικό σημείο αποτελούμενο από το χρόνο για την αρχική εκδήλωση οποιουδήποτε από τα ακόλουθα μείζονα συμβάντα του καρδιαγγειακού [Major Adverse CV Events (MACE)]: θάνατος καρδιαγγειακής αιτιολογίας, μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου ή μη θανατηφόρο ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο. Μετά από μέσο διάστημα παρακολούθησης 2 ετών, επιτεύχθηκε το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ασφάλειας της δοκιμής, καταδεικνύοντας ότι η σαξαγλιπτίνη δεν αυξάνει τον καρδιαγγειακό κίνδυνο σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο όταν προστίθεται στην τρέχουσα θεραπεία. Δεν παρατηρήθηκε όφελος στα μείζονα συμβάντα του καρδιαγγειακού (MACE) ή στη θνησιμότητα κάθε αιτιολογίας.
Πίνακας 7 Πρωτεύοντα και δευτερεύοντα κλινικά καταληκτικά σημεία ανά θεραπευτική ομάδα της μελέτης SAVOR*
| Καταληκτικό σημείο | Σαξαγλιπτίνη (N=8280) Άτομα με συμβάντα n (%) | Ποσοστό συμβάντων ανά 100 ανθρωποέτη | Εικονικό Φάρμακο (N=8212) Άτομα με συμβάντα n (%) | Ποσοστό συμβάντων ανά 100 ανθρωποέτη | Αναλογία Κινδύνου (95% CI)† |
|---|---|---|---|---|---|
| Πρωτεύον σύνθετο καταληκτικό σημείο: MACE | 613 (7,4) | 3,76 | 609 (7,4) | 3,77 | 1,00 (0,89, 1,12)‡,§, # |
| Δευτερεύον σύνθετο καταληκτικό σημείο: MACE plus | 1059 (12,8) | 6,72 | 1034 (12,6) | 6,60 | 1,02 (0,94, 1,11)¶ |
| Θνησιμότητα κάθε αιτιολογίας | 420 (5,1) | 2,50 | 378 (4,6) | 2,26 | 1,11 (0,96, 1,27)¶ |
- Πληθυσμός πρόθεσης θεραπείας † Αναλογία κινδύνου προσαρμοσμένη ως προς το αρχικό επίπεδο της νεφρικής λειτουργίας και το αρχικό επίπεδο κινδύνου καρδιαγγειακής νόσου. ‡ Τιμή-p <0,001 για τη μη κατωτερότητα (με βάση HR <1,3) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. § Τιμή-p = 0,99 για την ανωτερότητα (με βάση HR <1,0) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.
Τα συμβάντα συσσωρεύονταν διαρκώς με την πάροδο του χρόνου και τα ποσοστά των συμβάντων για τη σαξαγλιπτίνη και το εικονικό φάρμακο δεν απέκλιναν σημαντικά στη διάρκεια του χρόνου.
¶ Δεν προσδιορίστηκε η σημαντικότητα.
Μια παράμετρος του δευτερεύοντος σύνθετου καταληκτικού σημείου, η νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια, εμφανίστηκε σε υψηλότερο ποσοστό στην ομάδα της σαξαγλιπτίνης (3,5%) συγκριτικά με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου (2,8%), με ονομαστική στατιστική σημασία ευνοώντας το εικονικό φάρμακο [HR = 1,27 (95% CI 1,07, 1,51), P = 0,007]. Δεν ήταν εφικτή η οριστική ταυτοποίηση κλινικά σημαντικών προγνωστικών παραγόντων για αυξημένο σχετικό κίνδυνο της θεραπείας της σαξαγλιπτίνης. Τα άτομα με υψηλότερο κίνδυνο νοσηλείας λόγω καρδιακής ανεπάρκειας, ανεξάρτητα από τη θεραπεία όπου κατανεμήθηκαν, ήταν εφικτό να αναγνωριστούν από γνωστούς παράγοντες κινδύνου για την καρδιακή ανεπάρκεια, όπως αρχικό ιστορικό καρδιακής ανεπάρκειας ή νεφρικής δυσλειτουργίας. Ωστόσο, τα υπό θεραπεία άτομα με σαξαγλιπτίνη που είχαν ιστορικό καρδιακής ανεπάρκειας ή νεφρικής δυσλειτουργίας κατά την έναρξη δεν είχαν αυξημένο κίνδυνο σε σχέση με το εικονικό φάρμακο για τα πρωτεύοντα ή τα δευτερεύοντα σύνθετα καταληκτικά σημεία ή τη θνησιμότητα κάθε αιτιολογίας. Ένα άλλο δευτερεύον καταληκτικό σημείο, η θνησιμότητα κάθε αιτιολογίας, εμφανίστηκε σε ποσοστό 5,1% στην ομάδα της σαξαγλιπτίνης και 4,6% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (βλέπε Πίνακα 7). Οι καρδιαγγειακοί θάνατοι ήταν ισορροπημένοι στις ομάδες θεραπείας. Υπήρχε μια αριθμητική ανισορροπία σε μη-καρδιαγγειακούς θανάτους, με περισσότερα συμβάντα στη σαξαγλιπτίνη (1,8%) από ό, τι στο εικονικό φάρμακο (1,4%) [HR = 1,27, (95% CI 1,00, 1,62), P = 0,051]. Η A1c ήταν χαμηλότερη με την σαξαγλιπτίνη συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο, σε μια διερευνητική ανάλυση.
Μετφορμίνη Η προοπτική τυχαιοποιημένη (UKPDS) μελέτη έχει τεκμηριώσει το μακροχρόνιο όφελος του εντατικού ελέγχου της γλυκόζης αίματος στο διαβήτη τύπου 2. Η ανάλυση των αποτελεσμάτων για υπέρβαρους ασθενείς που έλαβαν μετφορμίνη μετά από αποτυχία της αποκλειστικά διατροφικής προσέγγισης έδειξε:
- σημαντική μείωση του απόλυτου κινδύνου για οποιαδήποτε σχετιζόμενη με το διαβήτη επιπλοκή στην ομάδα της μετφορμίνης (29,8 συμβάντα/1000 ασθενείς-έτη) έναντι της δίαιτας μόνο (43,3 συμβάντα /1000 ασθενείς-έτη) p=0,0023, και έναντι των ομάδων συνδυασμένης θεραπείας με σουλφονυλουρία και μονοθεραπείας ινσουλίνης (40,1 συμβάντα/ 1000 ασθενείς-έτη) p=0,0034
- σημαντική μείωση του απόλυτου κινδύνου οποιασδήποτε σχετιζόμενης με το διαβήτη θνησιμότητας: μετφορμίνη 7,5 συμβάντα/1000 ασθενείς-έτη, δίαιτα μόνο 12,7 συμβάντα/1000 ασθενείς-έτη, p=0,017
- σημαντική μείωση του απόλυτου κινδύνου συνολικής θνησιμότητας: μετφορμίνη 13,5 συμβάντα/1000 έτη ασθενών έναντι της δίαιτας μόνο 20,6 συμβάντα/1000 ασθενείς-έτη (p=0,011), και έναντι των ομάδων συνδυασμένης θεραπείας με σουλφονυλουρία και μονοθεραπείας ινσουλίνης 18,9 συμβάντα/1000 ασθενείς-έτη (p=0,021)
- σημαντική μείωση του απόλυτου κινδύνου εμφράγματος του μυοκαρδίου: μετφορμίνη 11 συμβάντα/1000 ασθενείς-έτη, δίαιτα μόνο 18 συμβάντα/1000 ασθενείς-έτη (p=0,01).
Πληθυσμός ηλικιωμένων Στις υποομάδες της μελέτης SAVOR άνω των 65 και άνω των 75 ετών, η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια ήταν σύμφωνες με το συνολικό πληθυσμό της μελέτης. Η GENERATION ήταν μια μελέτη γλυκαιμικού ελέγχου 52-εβδομάδων με 720 ηλικιωμένους ασθενείς, η μέση ηλικία ήταν 72,6 έτη. 433 ασθενείς (60,1%) ήταν ηλικίας < 75 ετών και 287 ασθενείς (39,9%) ήταν ηλικίας ≥75 ετών. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν HbA1c<7%, χωρίς επιβεβαιωμένη ή σοβαρή υπογλυκαιμία. Δεν φαίνεται να υπάρχει διαφορά στο ποσοστό που ανταποκρίθηκαν: 37,9% (σαξαγλιπτίνη) και 38,2% (γλιμεπιρίδη) πέτυχαν το πρωτεύον καταληκτικό σημείο. Ένα χαμηλότερο ποσοστό των ασθενών στην ομάδα της σαξαγλιπτίνης (44,7%) σε σύγκριση με την ομάδα της γλιμεπιρίδης (54,7%) πέτυχαν στόχο HbA1c του 7,0%. Ένα χαμηλότερο ποσοστό των ασθενών στην ομάδα της σαξαγλιπτίνης (1,1%) σε σύγκριση με την ομάδα της γλιμεπιρίδης (15,3%), παρουσίασαν επιβεβαιωμένο ή σοβαρό υπογλυκαιμικό επεισόδιο.
Παιδιατρικός πληθυσμός Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με Metformin And Saxagliptin σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού για τον σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (βλέπε Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more
Αποτελέσματα μελετών βιοϊσοδυναμίας σε υγιή άτομα κατέδειξαν ότι τα δισκία συνδυασμού Metformin And Saxagliptin είναι βιοϊσοδύναμα με τη συγχορήγηση αντίστοιχων δόσεων σαξαγλιπτίνης και υδροχλωρικής μετφορμίνης σε ξεχωριστά δισκία. Οι ακόλουθες αναφορές αντικατοπτρίζουν τις φαρμακοκινητικές ιδιότητες των επιμέρους δραστικών ουσιών του Metformin And Saxagliptin.
Σαξαγλιπτίνη
Η φαρμακοκινητική της σαξαγλιπτίνης και του κύριου μεταβολίτη της ήταν παρόμοια σε υγιή άτομα και σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2.
Απορρόφηση Η σαξαγλιπτίνη απορροφήθηκε ταχέως μετά από του στόματος χορήγηση σε κατάσταση νηστείας, με τις μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (Cmax) της σαξαγλιπτίνης και του κύριου μεταβολίτη της να επιτυγχάνονται εντός 2 και 4 ωρών (Tmax), αντιστοίχως. Οι τιμές Cmax και AUC της σαξαγλιπτίνης και του κύριου μεταβολίτη της αυξήθηκαν αναλογικά με την αύξηση της δόσης της σαξαγλιπτίνης και αυτή η αναλογικότητα ως προς τη δόση παρατηρήθηκε σε δόσεις έως και 400 mg. Μετά την από του στόματος χορήγηση εφάπαξ δόσης σαξαγλιπτίνης 5 mg σε υγιή άτομα, οι μέσες τιμές AUC της σαξαγλιπτίνης και του κύριου μεταβολίτη της στο πλάσμα ήταν 78 ng·h/mL και 214 ng·h/mL, αντίστοιχα. Οι αντίστοιχες τιμές Cmax στο πλάσμα ήταν 24 ng/mL και 47 ng/mL, αντίστοιχα. Οι ενδοατομικοί συντελεστές διακύμανσης των Cmax και AUC της σαξαγλιπτίνης ήταν χαμηλότεροι από 12%. Η αναστολή της δράσης της DPP4 στο πλάσμα από τη σαξαγλιπτίνη για τουλάχιστον 24 ώρες μετά την από του στόματος χορήγηση σαξαγλιπτίνης οφείλεται στην υψηλή ισχύ, την υψηλή συγγένεια και την εκτεταμένη σύνδεση στην ενεργό περιοχή.
Αλληλεπίδραση με την τροφή Η τροφή ασκεί σχετικά μικρή επίδραση στη φαρμακοκινητική της σαξαγλιπτίνης σε υγιή άτομα. Η χορήγηση με τροφή (γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λίπη) δεν οδήγησε σε μεταβολή της Cmax της σαξαγλιπτίνης και παρατηρήθηκε αύξηση κατά 27% της AUC σε σύγκριση με την κατάσταση νηστείας. Ο χρόνος επίτευξης της Cmax (Tmax) από τη σαξαγλιπτίνη αυξήθηκε κατά 0,5 ώρες με την τροφή σε σύγκριση με την κατάσταση νηστείας. Οι μεταβολές αυτές δε θεωρήθηκαν ότι ήταν κλινικά σημαντικές.
Κατανομή Η in vitro σύνδεση της σαξαγλιπτίνης και του κύριου μεταβολίτη της με τις πρωτεΐνες του ανθρώπινου ορού είναι αμελητέα. Επομένως, οι μεταβολές στα επίπεδα των πρωτεϊνών αίματος σε διάφορες καταστάσεις ασθένειας (π.χ. νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία) δεν αναμένεται να μεταβάλλουν την κατανομή της σαξαγλιπτίνης.
Βιομετατροπή Στη βιομετατροπή της σαξαγλιπτίνης μεσολαβεί κυρίως το κυτόχρωμα P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Ο κύριος μεταβολίτης της σαξαγλιπτίνης είναι επίσης ένας εκλεκτικός, αναστρέψιμος, ανταγωνιστικός αναστολέας της DPP4, με το ήμισυ της ισχύος της σαξαγλιπτίνης.
Απομάκρυνση Ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής στο πλάσμα (t1/2) για τη σαξαγλιπτίνη και τον κύριο μεταβολίτη της είναι 2,5 και 3,1 ώρες αντίστοιχα, και ο μέσος t1/2 για την αναστολή της DPP4 στο πλάσμα ήταν 26,9 ώρες. Η σαξαγλιπτίνη αποβάλλεται τόσο δια της νεφρικής όσο και δια της ηπατικής οδού. Μετά τη χορήγηση εφάπαξ δόσης 50 mg 14C-σαξαγλιπτίνης, το 24%, 36%, και 75% της δόσης απεκκρίθηκαν στα ούρα ως σαξαγλιπτίνη, ως τον κύριο μεταβολίτη της, και ως συνολική ραδιενέργεια, αντίστοιχα. Η μέση νεφρική κάθαρση της σαξαγλιπτίνης (≈230 mL/min) ήταν υψηλότερη από το μέσο εκτιμώμενο ρυθμό σπειραματικής διήθησης (≈120 mL/min), υποδηλώνοντας κάποιο βαθμό ενεργής νεφρικής απέκκρισης. Για τον κύριο μεταβολίτη, οι τιμές νεφρικής κάθαρσης ήταν συγκρίσιμες με τον εκτιμώμενο ρυθμό σπειραματικής διήθησης. Συνολικά, το 22% της χορηγηθείσας ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα κόπρανα, αντιπροσωπεύοντας το κλάσμα της δόσης της σαξαγλιπτίνης που απεκκρίνεται στη χολή και/ή του μη απορροφημένου φαρμακευτικού προϊόντος από το γαστρεντερικό σύστημα.
Γραμμικότητα Η Cmax και η AUC της σαξαγλιπτίνης και του κύριου μεταβολίτη της αυξήθηκαν αναλογικά ως προς τη δόση της σαξαγλιπτίνης. Δεν παρατηρήθηκε κάποια αξιοσημείωτη συσσώρευση είτε της σαξαγλιπτίνης είτε του κύριου μεταβολίτη της με επαναλαμβανόμενη χορήγηση μία φορά ημερησίως σε οποιοδήποτε δοσολογικό επίπεδο. Δεν παρατηρήθηκε εξάρτηση από τη δόση και το χρόνο στην κάθαρση της σαξαγλιπτίνης και του κύριου μεταβολίτη της κατά το διάστημα 14 ημερών χορήγησης της σαξαγλιπτίνης μία φορά ημερησίως σε δόσεις που κυμαίνονταν από 2,5 mg έως 400 mg.
Ειδικοί πληθυσμοί
Νεφρική δυσλειτουργία Διεξήχθη μια ανοικτής επισήμανσης μελέτη εφάπαξ δόσης για την αξιολόγηση της φαρμακοκινητικής της από του στόματος χορηγούμενης δόσης σαξαγλιπτίνης 10 mg σε άτομα με χρόνια νεφρική δυσλειτουργία διαφόρων βαθμών σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Η μελέτη περιελάμβανε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία που κατηγοριοποιήθηκε βάσει της κάθαρσης κρεατινίνης ως ήπια (GFR ≥ 45 έως < 90 mL/min περίπου), μέτρια (GFR ≥ 30 έως < 45 mL/min περίπου) ή σοβαρή (GFR < 30 mL/min περίπου) νεφρική δυσλειτουργία. Οι εκθέσεις στη σαξαγλιπτίνη ήταν κατά 1,2-, 1,4- και 2,1- φορές υψηλότερες, αντίστοιχα, και οι εκθέσεις στο BMS-510849 ήταν κατά 1,7-, 2,9-, και 4,5- φορές υψηλότερες, αντίστοιχα, σε σχέση με εκείνες που παρατηρήθηκαν σε άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία.
Ηπατική δυσλειτουργία Σε ασθενείς με ήπια (Κατηγορία Α κατά Child-Pugh), μέτρια (Κατηγορία Β κατά Child-Pugh), ή σοβαρή (Κατηγορία Γ κατά Child-Pugh) ηπατική δυσλειτουργία οι εκθέσεις στη σαξαγλιπτίνη ήταν 1,1-, 1,4- και 1,8- φορές υψηλότερες, αντίστοιχα, και οι εκθέσεις στο BMS-510849 ήταν 22%, 7%, και 33% χαμηλότερες, αντίστοιχα, σε σχέση με εκείνες που παρατηρήθηκαν σε υγιή άτομα.
Ηλικιωμένοι (≥ 65 ετών) Οι ηλικιωμένοι ασθενείς (65-80 ετών) εμφάνισαν περίπου 60% υψηλότερη AUC σαξαγλιπτίνης σε σχέση με τους νέους ασθενείς (18-40 ετών). Αυτό δεν θεωρείται κλινικά σημαντικό, συνεπώς, δε συνιστάται προσαρμογή της δόσης αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος αποκλειστικά με βάση την ηλικία.
Μετφορμίνη
Απορρόφηση Μετά την από του στόματος χορήγηση μίας δόσης μετφορμίνης, ο tmax επιτεύχθηκε στις 2,5 ώρες. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα ενός δισκίου 500 mg μετφορμίνης είναι περίπου 50-60% σε υγιή άτομα. Μετά την από του στόματος χορήγηση μίας δόσης, το μη απορροφηθέν κλάσμα που ανακτήθηκε στα κόπρανα ήταν 20-30%. Μετά την από του στόματος χορήγηση, η απορρόφηση της μετφορμίνης υφίσταται κορεσμό και είναι ατελής. Εικάζεται ότι η φαρμακοκινητική της απορρόφησης της μετφορμίνης δεν είναι γραμμική. Στις συνήθεις δόσεις και δοσολογικά σχήματα, οι σταθερές συγκεντρώσεις στο πλάσμα επιτυγχάνονται εντός 24-48 ωρών και σε γενικές γραμμές είναι χαμηλότερες από 1 μg/mL. Σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες, τα μέγιστα επίπεδα μετφορμίνης στο πλάσμα (Cmax) δεν υπερέβησαν τα 4 μg/mL, ακόμη και σε μέγιστες δόσεις.
Αλληλεπίδραση με την τροφή Η τροφή μειώνει την έκταση και επιβραδύνει ελαφρά την απορρόφηση της μετφορμίνης. Μετά από χορήγηση δόσης 850 mg, η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα ήταν 40% χαμηλότερη, η AUC μειώθηκε κατά 25% και ο χρόνος μέχρι την επίτευξη της μέγιστης συγκέντρωσης στο πλάσμα παρατάθηκε κατά 35 λεπτά. Η κλινική σημασία αυτής της μείωσης είναι άγνωστη.
Κατανομή Η σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι αμελητέα. Η μετφορμίνη κατανέμεται στα ερυθροκύτταρα. Η μέγιστη συγκέντρωση στο αίμα είναι χαμηλότερη από ότι εκείνη του πλάσματος και εμφανίζεται περίπου στον ίδιο χρόνο. Τα ερυθροκύτταρα αντιπροσωπεύουν πιθανώς ένα δευτερεύον διαμέρισμα κατανομής. Ο μέσος όγκος κατανομής (Vd) κυμάνθηκε μεταξύ 63-276 λίτρων.
Βιομετατροπή Η μετφορμίνη απεκκρίνεται αμετάβλητη στα ούρα. Δεν έχουν προσδιοριστεί μεταβολίτες στον άνθρωπο.
Απομάκρυνση Η νεφρική κάθαρση της μετφορμίνης είναι > 400 mL/min, γεγονός που υποδεικνύει ότι η μετφορμίνη αποβάλλεται μέσω σπειραματικής διήθησης και σωληναριακής απέκκρισης. Μετά την από του στόματος χορήγηση μίας δόσης, ο φαινόμενος χρόνος ημίσειας ζωής είναι περίπου 6,5 ώρες. Σε καθεστώς νεφρικής δυσλειτουργίας, η νεφρική κάθαρση μειώνεται αναλογικά με εκείνη της κρεατινίνης και επομένως ο χρόνος ημίσειας ζωής παρατείνεται, οδηγώντας σε αυξημένα επίπεδα μετφορμίνης στο πλάσμα.
description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Φάρμακα που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία του διαβήτη, Συνδυασμοί από του στόματος χορηγούμενων φαρμάκων που μειώνουν τη γλυκόζη αίματος, κωδικός ATC: A10BD10. ### Μηχανισμός δράσης και φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Το…
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Φάρμακα που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία του διαβήτη, Συνδυασμοί από του στόματος χορηγούμενων φαρμάκων που μειώνουν τη γλυκόζη αίματος, κωδικός ATC: A10BD10. ### Μηχανισμός δράσης και φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Το…
Παρακολούθηση Αγωγής
Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα
Αρχικός έλεγχος — πριν την έναρξη
-
Ρυθμός σπειραματικής διήθησης (GFR)
· Πριν την έναρξη και σε τακτά διαστήματα. Τουλάχιστον 2-4 φορές το χρόνο
Για νεφρική λειτουργία με επίπεδα GFR να προσεγγίζουν τη μέτρια νεφρική δυσλειτουργία και σε ηλικιωμένους ασθενείς
Κλινική εξέταση & ζωτικά
| Έλεγχος | Σύστημα | Συχνότητα | Προϋπόθεση |
|---|---|---|---|
| Εμφάνιση διαταραχών του δέρματος (φλυκταινών, εξέλκωσης, εξανθήματος) | more_horizΆλλο / λοιπά | — | — |
| Ηλεκτρολύτες ορού, κετόνες ορού, γλυκόζη αίματος, (εφόσον ενδείκνυται) pH αίματος, επίπεδα γαλακτικού οξέος, πυροσταφυλικού οξέος, μετφορμίνης | more_horizΆλλο / λοιπά | Άμεσα | Όταν ασθενής με διαβήτη τύπου 2, που ήταν προγενέστερα επαρκώς ελεγχόμενος υπό θεραπεία, αναπτύσσει εργαστηριακές ανωμαλίες ή κλινική νόσο |