POMALIDOMIDE
Πομαλιδομίδη
**Φαρμακοδυναμική** Η πομαλιδομίδη είναι ισχυρότερη από τη θαλιδομίδη (100 φορές) και τη λεναλιδομίδη (10 φορές).
Εμπορικά Ονόματα
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοδυναμική
Η πομαλιδομίδη είναι ισχυρότερη από τη θαλιδομίδη (100 φορές) και τη λεναλιδομίδη (10 φορές).
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Μηχανισμός Δράσης
Η πομαλιδομίδη είναι ένας ανοσοτροποποιητικός παράγοντας με αντικαρκινική δράση. Έχει αποδειχθεί ότι αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό και επάγει την απόπτωση διαφόρων καρκινικών κυττάρων. Επιπλέον, η πομαλιδομίδη ενισχύει την ανοσία που διαμεσολαβείται από τα Τ-κύτταρα και τα φυσικά φονικά (NK) κύτταρα και ανέστειλε την παραγωγή προ-φλεγμονωδών κυτταροκινών, όπως η TNF-άλφα ή η IL-6, από τα μονοκύτταρα. Ο κύριος στόχος της πομαλιδομίδης θεωρείται ότι είναι η πρωτεΐνη κερβλίνη (cereblon). Συνδέεται με αυτόν τον στόχο και αναστέλλει τη δραστηριότητα της ουβικιτίνης λιγάσης. Αποτελεί επίσης αναστολέα της μεταγραφής της COX2.
Μελέτες in vitro έχουν προσδιορίσει έναν μοριακό μηχανισμό για τις πλειοτροπικές επιδράσεις της πομαλιδομίδης στο πολλαπλό μυέλωμα (MM) και στα Τ-κύτταρα. Συγκεκριμένα, η πομαλιδομίδη συνδέθηκε με την πρωτεΐνη κερβλίνη (CRBN), μέρος ενός συμπλόκου E3 λιγάσης, και τα επίπεδα έκφρασης της CRBN στα μυελωματικά κύτταρα συνδέθηκαν τόσο με την αποτελεσματικότητα της πομαλιδομίδης όσο και με την απόκτηση αντοχής στη λεναλιδομίδη. Η πομαλιδομίδη ισχυρίστηκε ότι έχει άμεση αντι-πολλαπλασιαστική δράση σε κυτταρικές σειρές Β-κυττάρων που προέρχονται από ασθενείς με MM και λέμφωμα Burkitt. Η πομαλιδομίδη σε συνδυασμό με δεξαμεθαζόνη αύξησε αυτήν την επίδραση με δοσοεξαρτώμενο τρόπο.
Αν και έχουν προταθεί διάφοροι μηχανισμοί για να εξηγηθεί η δράση της θαλιδομίδης, της λεναλιδομίδης και της πομαλιδομίδης στο πολλαπλό μυέλωμα (MM), συμπεριλαμβανομένων αποδεδειγμένων αντι-αγγειογενετικών, αντι-πολλαπλασιαστικών και ανοσοτροποποιητικών επιδράσεων, οι ακριβείς κυτταρικοί στόχοι και οι μοριακοί μηχανισμοί έχουν γίνει σαφείς μόνο πρόσφατα. Μια ορόσημη μελέτη προσδιόρισε πρόσφατα την κερβλίνη (CRBN) ως τον κύριο στόχο της τερατογένεσης της θαλιδομίδης. Στη συνέχεια, αποδείχθηκε ότι η CRBN απαιτείται επίσης για την αντι-μυελωματική δράση της θαλιδομίδης και των σχετικών φαρμάκων, των λεγόμενων ανοσοτροποποιητικών φαρμάκων (IMiDs). Χαμηλή έκφραση CRBN βρέθηκε να συσχετίζεται με αντοχή στα φάρμακα σε κυτταρικές σειρές MM και πρωτοπαθή κύτταρα MM. Ένας από τους ενδοκυττάριους στόχους της CRBN που προσδιορίστηκε είναι ο ρυθμιστικός παράγοντας ιντερφερόνης 4 (IRF4), ο οποίος είναι κρίσιμος για την επιβίωση των μυελωματικών κυττάρων και μειώνεται από τη θεραπεία με IMiD. Η CRBN εμπλέκεται επίσης σε διάφορες επιδράσεις των IMiDs, όπως η μείωση της παραγωγής του παράγοντα νέκρωσης όγκων-άλφα (TNF-a) και η ανοσοτροποποιητική δράση των Τ-κυττάρων, αποδεικνύοντας ότι οι πλειοτροπικές δράσεις των IMiDs ξεκινούν με τη σύνδεση στην CRBN. Η μελλοντική ανάλυση της σηματοδότησης ενδοκυττάριων στόχων της CRBN θα βοηθήσει στην αποσαφήνιση των υποκείμενων μηχανισμών δράσης των IMiD και τελικά θα οδηγήσει στην ανάπτυξη νέων φαρμάκων με πιο ειδικές αντι-μυελωματικές δράσεις. Μπορεί επίσης να παρέχει έναν βιοδείκτη για την πρόβλεψη της απόκρισης και της αντοχής στα IMiD.
Το σύμπλοκο E3 ουβικιτίνης λιγάσης Cul4-Rbx1-DDB1-Cereblon είναι ο στόχος της θαλιδομίδης, της λεναλιδομίδης και της πομαλιδομίδης, θεραπευτικά σημαντικών φαρμάκων για το πολλαπλό μυέλωμα και άλλες κακοήθειες των Β-κυττάρων. Αυτά τα φάρμακα συνδέονται άμεσα με την Κερβλίνη (CRBN) και προάγουν την πρόσληψη των υποστρωμάτων Ikaros (IKZF1) και Aiolos (IKZF3) στο σύμπλοκο E3, οδηγώντας έτσι σε υποστρωματική ουβικιτινοποίηση και αποικοδόμηση. Εδώ παρουσιάζουμε τη δομή κρυστάλλου της ανθρώπινης CRBN συνδεδεμένης με DDB1 και το φάρμακο λεναλιδομίδη. Μια υδρόφοβη θήκη στον τομέα δέσμευσης θαλιδομίδης (TBD) της CRBN φιλοξενεί τη γλουταριμιδική ομάδα της λεναλιδομίδης, ενώ ο ισοϊνδολινoνικός δακτύλιος εκτίθεται στο διάλυμα. Λύσαμε επίσης τις δομές του ποντικού TBD στην απο-κατάσταση και με θαλιδομίδη ή πομαλιδομίδη. Μουταγένεση κατευθυνόμενη σε θέσεις σε μυελωματικά μοντέλα με έκφραση lentivirus έδειξε ότι οι βασικοί υποδοχείς δέσμευσης φαρμάκων είναι κρίσιμοι για τις αντι-πολλαπλασιαστικές επιδράσεις.
Στη δεκαετία του 1950, το φάρμακο θαλιδομίδη, που χορηγήθηκε ως ηρεμιστικό σε έγκυες γυναίκες, οδήγησε στη γέννηση χιλιάδων παιδιών με πολλαπλές δυσπλασίες. Παρά την τερατογένεση της θαλιδομίδης και των παραγώγων της λεναλιδομίδης και πομαλιδομίδης, αυτά τα ανοσοτροποποιητικά φάρμακα (IMiDs) αναδείχθηκαν πρόσφατα ως αποτελεσματικές θεραπείες για το πολλαπλό μυέλωμα και τη δυσπλασία που σχετίζεται με έλλειψη 5q. Τα IMiDs στοχεύουν την E3 ουβικιτίνη λιγάση CUL4-RBX1-DDB1-CRBN (γνωστή ως CRL4(CRBN)) και προάγουν την ουβικιτινοποίηση των παραγόντων μεταγραφής της οικογένειας IKAROS IKZF1 και IKZF3 από την CRL4(CRBN). Εδώ παρουσιάζουμε δομές κρυστάλλων του συμπλόκου DDB1-CRBN συνδεδεμένου με θαλιδομίδη, λεναλιδομίδη και πομαλιδομίδη. Η δομή καθιερώνει ότι η CRBN είναι ένας υποδοχέας υποστρώματος εντός της CRL4(CRBN) και δεσμεύει ενάντια-εναντιομερώς τα IMiDs. Χρησιμοποιώντας μια μη-μεροληπτική ανάλυση, προσδιορίσαμε τον παράγοντα μεταγραφής homeobox MEIS2 ως ενδογενές υπόστρωμα της CRL4(CRBN). Οι μελέτες μας υποδηλώνουν ότι τα IMiDs εμποδίζουν τα ενδογενή υποστρώματα (MEIS2) από τη σύνδεση στην CRL4(CRBN) ενώ το σύμπλοκο λιγάσης προσλαμβάνει IKZF1 ή IKZF3 για αποικοδόμηση. Αυτή η διπλή δραστηριότητα υποδηλώνει ότι οι μικρές μοριακές ουσίες μπορούν να τροποποιήσουν μια E3 ουβικιτίνη λιγάση και έτσι να αυξήσουν ή να μειώσουν την ουβικιτινοποίηση των πρωτεϊνών.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση
Η πομαλιδομίδη απορροφάται γενικά καλά. Το κύριο κυκλοφορούν συστατικό είναι η μητρική ουσία. Tmax, εφάπαξ από του στόματος δόση = 2-3 ώρες. Όταν χορηγούνται 4 mg πομαλιδομίδης σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα, οι φαρμακοκινητικές παράμετροι σταθερής κατάστασης είναι οι εξής: AUC(T) = 400 ng.hr/mL; Cmax = 75 ng/mL. Η πομαλιδομίδη συσσωρεύεται μετά από πολλαπλές δόσεις.
Όταν χορηγείται εφάπαξ από του στόματος δόση (2 mg) σε υγιείς εθελοντές, το 73% της δόσης απεκκρίθηκε στα ούρα. Το 15% της δόσης απεκκρίθηκε στα κόπρανα. Το 2% και 8% της δόσης απεκκρίθηκε αμετάβλητο ως πομαλιδομίδη στα ούρα και τα κόπρανα, αντίστοιχα.
Μέση φαινομενικός όγκος κατανομής (Vd/F), σταθερή κατάσταση = 62 - 138 L
Συνολική κάθαρση σώματος = 7-10 L/ώρα
Η πομαλιδομίδη έχει μέσο φαινομενικό όγκο κατανομής (Vd/F) μεταξύ 62 και 138 L σε σταθερή κατάσταση. Η πομαλιδομίδη κατανέμεται στο σπέρμα υγιών εθελοντών σε συγκέντρωση περίπου 67% του επιπέδου στο πλάσμα 4 ώρες μετά τη δόση (κατά προσέγγιση Tmax) μετά από 4 ημέρες χορήγησης 2 mg μία φορά ημερησίως. Η δέσμευση σε πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος κυμαίνεται από 12% έως 44% και δεν εξαρτάται από τη συγκέντρωση. Η πομαλιδομίδη είναι υπόστρωμα για την P-γλυκοπρωτεΐνη (P-gp).
Σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα που έλαβαν Pomalyst 4 mg ημερησίως μόνοι τους ή σε συνδυασμό με δεξαμεθαζόνη, η έκθεση στην πομαλιδομίδη σε σταθερή κατάσταση χαρακτηρίστηκε από AUC(T) 400 ng*h/mL και Cmax 75 ng/mL. Μετά από πολλαπλές δόσεις, η πομαλιδομίδη έχει αναλογία συσσώρευσης 27% έως 31%.
Μετά από εφάπαξ από του στόματος χορήγηση (14)C-πομαλιδομίδης (2 mg) σε υγιείς εθελοντές, περίπου το 73% και το 15% της ραδιενεργής δόσης απεκκρίθηκε στα ούρα και τα κόπρανα, αντίστοιχα, με περίπου 2% και 8% της ραδιοσημασμένης δόσης να απεκκρίνεται αμετάβλητο ως πομαλιδομίδη στα ούρα και τα κόπρανα.
Η πομαλιδομίδη έχει μέση συνολική κάθαρση σώματος (CL/F) 7-10 L/ώρα.
Για περισσότερα δεδομένα Απορρόφησης, Κατανομής και Απέκκρισης (Πλήρη) για την Πομαλιδομίδη (12 συνολικά), παρακαλώ επισκεφθείτε τη σελίδα του αρχείου HSDB.
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
Δέσμευση σε Πρωτεΐνες
12-44% δεσμευμένο σε πρωτεΐνες. Δεν εξαρτάται από τη συγκέντρωση.
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Μεταβολισμός
Η πομαλιδομίδη μεταβολίζεται ηπατικά από CYP1A2 και CYP3A4. Οι μεταβολίτες είναι 26 φορές λιγότερο δραστικοί από τη μητρική ουσία. Έχουν παρατηρηθεί μικρές συνεισφορές από CYP2C19 και CYP2D6 in vitro.
Σε ηπατοκύτταρα από κουνέλι και άνθρωπο, και in vivo σε αρουραίο, πιθήκιο και άνθρωπο, η πομαλιδομίδη μεταβολίστηκε κυρίως μέσω υδροξυλίωσης του δακτυλίου της φθαλιμίδης (M14, M16 και M17) ακολουθούμενης από γλυκουρονιδίωση (M12 και M13), υδρόλυση του δακτυλίου της γλουταριμίδης (M10 και M11) και υδρόλυση του δακτυλίου της φθαλιμίδης (M2). Δεν παρατηρήθηκαν μοναδικοί ή δυσανάλογοι μεταβολίτες σε ανθρώπους, σε σύγκριση με αρουραίους και πιθήκους.
Η πομαλιδομίδη μεταβολίζεται κυρίως στο ήπαρ από CYP1A2 και CYP3A4. In vitro, οι CYP1A2 και CYP3A4 αναγνωρίστηκαν ως τα κύρια ένζυμα που εμπλέκονται στην υδροξυλίωση της πομαλιδομίδης που διαμεσολαβείται από CYP, με επιπρόσθετες μικρές συνεισφορές από CYP2C19 και CYP2D6.
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής
Υγιείς εθελοντές = 9.4 ώρες· Ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα = 7.5 ώρες.
… οι τελικοί χρόνοι ημίσειας ζωής της πομαλιδομίδης σε ζώα κυμαίνονταν από μέσες τιμές 4 έως 7 ώρες μετά από ενδοφλέβια δόση.
Η πομαλιδομίδη απεκκρίνεται με διάμεσο χρόνο ημίσειας ζωής στο πλάσμα περίπου 9.5 ώρες σε υγιείς εθελοντές και περίπου 7.5 ώρες σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα.
category
PubChem
MeSH classification
expand_more
MeSH classification
Φαρμακολογική Ταξινόμηση MeSH
Βιολογικώς δραστικές ουσίες των οποίων οι δράσεις επηρεάζουν ή παίζουν ρόλο στη λειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος.
Παράγοντες και ενδογενείς ουσίες που ανταγωνίζονται ή αναστέλλουν την ανάπτυξη νέων αιμοφόρων αγγείων.
fact_check
PubChem
FDA classification
expand_more
FDA classification
Φαρμακολογική Ταξινόμηση FDA
D2UX06XLB5
ΠΟΜΑΛΙΔΟΜΙΔΗ
Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Ανάλογο Θαλιδομίδης
Η πομαλιδομίδη είναι ένα Ανάλογο Θαλιδομίδης.
ΠΟΜΑΛΙΔΟΜΙΔΗ
Ανάλογο Θαλιδομίδης [EPC]
Ημίσεια ζωή
Δέσμευση πρωτεϊνών
Απέκκριση
Scientific Profile
Φαρμακολογική Ταξινόμηση MeSH
Βιολογικώς δραστικές ουσίες των οποίων οι δράσεις επηρεάζουν ή παίζουν ρόλο στη λειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος.
Παράγοντες και ενδογενείς ουσίες που ανταγωνίζονται ή αναστέλλουν την ανάπτυξη νέων αιμοφόρων αγγείων.