RANOLAZINE
Ρανολαζίνη
Για τη θεραπεία της **χρόνιας στηθάγχης**. Θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με αμλοδιπίνη, β-αποκλειστές ή νιτρικά.
Εμπορικά Ονόματα
Κλινική Σύνοψη
Προτεραιότητα πηγών: SPC, ΕΟΦ, DrugBank
clinical_notes
DrugBank
Ενδείξεις
expand_more
Ενδείξεις
neurology
DrugBank
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
monitor_heart
DrugBank
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
biotech
PubChem
Φαρμακοκινητική
expand_more
Φαρμακοκινητική
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
bloodtype
DrugBank
Απέκκριση
expand_more
Απέκκριση
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
DrugBank
Description
expand_more
Description
DrugBank
Indication
expand_more
Indication
DrugBank
Pharmacology
expand_more
Pharmacology
DrugBank
Mechanism of action
expand_more
Mechanism of action
DrugBank
Absorption
expand_more
Absorption
DrugBank
Half life
expand_more
Half life
DrugBank
Protein binding
expand_more
Protein binding
DrugBank
Route of elimination
expand_more
Route of elimination
DrugBank
Toxicity
expand_more
Toxicity
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Η μυοκαρδιακή ισχαιμία επιδρά στη ροή της αδενοσινοτριφωσφορικής (ATP), οδηγώντας σε μείωση της διαθέσιμης ενέργειας για τη σύσπαση και χαλάρωση του καρδιακού μυός. Η ισορροπία των ηλεκτρολυτών, νατρίου και καλίου, είναι απαραίτητη για τη διατήρηση της φυσιολογικής καρδιακής σύσπασης και χαλάρωσης. Η διαταραχή της ισορροπίας νατρίου και καλίου οδηγεί σε υπερβολικά υψηλές συγκεντρώσεις νατρίου και ασβεστίου, οι οποίες πιθανώς παρεμβαίνουν στην παροχή οξυγόνου στον καρδιακό μυ. Αυτή η ανισορροπία τελικά οδηγεί σε συμπτώματα στηθάγχης (πόνος ή πίεση στο στήθος), ναυτία και ζάλη, μεταξύ άλλων.
Ο μηχανισμός δράσης της ρανoλαζίνης δεν έχει πλήρως κατανοηθεί. Σε θεραπευτικές συγκεντρώσεις, μπορεί να αναστέλλει το όψιμο ρεύμα νατρίου (INa) (INa), το οποίο μπορεί να επηρεάσει την ισορροπία των ηλεκτρολυτών στο μυοκάρδιο, ανακουφίζοντας τα συμπτώματα της στηθάγχης. Η κλινική σημασία αυτής της αναστολής στη θεραπεία των συμπτωμάτων της στηθάγχης δεν έχει επιβεβαιωθεί ακόμη. Η ρανoλαζίνη αναστέλλει τα ρεύματα των διαύλων ιόντων νατρίου και καλίου. Έχει αποδειχθεί ότι ασκεί ασθενή δραστηριότητα στους διαύλους ασβεστίου τύπου L, καθιστώντας την ασθενή άμεσο αγγειοδιασταλτικό, και ασκεί ελάχιστες άμεσες επιδράσεις στην αγωγή του κολποκοιλιακού κόμβου. Έχουν αποσαφηνιστεί ορισμένοι επιπρόσθετοι μηχανισμοί. Η ρανoλαζίνη ασκεί ανταγωνιστική δραστηριότητα έναντι των α-1 και β-1 αδρενεργικών υποδοχέων και αναστολή της οξείδωσης των λιπαρών οξέων.
Η ρανoλαζίνη, ένα παράγωγο της πιπεραζίνης, είναι ένας αντιστηθαγχικός παράγοντας. Αν και ο ακριβής μηχανισμός της αντιστηθαγχικής δράσης της ρανoλαζίνης δεν έχει πλήρως αποσαφηνιστεί, τα αποτελέσματα πρώιμων μελετών υποδηλώνουν ότι η ρανoλαζίνη μετατοπίζει την παραγωγή αδενοσινοτριφωσφορικής (ATP) από την οξείδωση των λιπαρών οξέων (δηλαδή, μερική αναστολή της οξείδωσης των λιπαρών οξέων) υπέρ της πιο οξυγονο-αποτελεσματικής οξείδωσης της γλυκόζης, ειδικά όταν οι συγκεντρώσεις των ελεύθερων λιπαρών οξέων ήταν αυξημένες (π.χ., κατά την ισχαιμία), οδηγώντας σε μειωμένη ζήτηση οξυγόνου και συμπτώματα ισχαιμίας χωρίς να επηρεάζεται η καρδιακή εργασία. Ωστόσο, αυτές οι φαρμακολογικές επιδράσεις παρατηρήθηκαν γενικά σε συγκεντρώσεις που υπερβαίνουν τις θεραπευτικές συγκεντρώσεις πλάσματος σε κλινικές μελέτες.
Πρόσφατα δεδομένα υποδηλώνουν ότι η ρανoλαζίνη μπορεί να ασκήσει τα αντιστηθαγχικά και αντι-ισχαιμικά της αποτελέσματα μέσω αναστολής, εξαρτώμενης από τη συγκέντρωση, την τάση και τη συχνότητα, του όψιμου (δηλαδή, παρατεταμένου, εμμένοντος) ρεύματος νατρίου και άλλων καρδιακών ιόντων και μεταφορέων. Το όψιμο ρεύμα νατρίου δημιουργείται από την απενεργοποίηση της πρωτεΐνης του διαύλου νατρίου. Ωστόσο, η στηθάγχη (δηλαδή, ισχαιμία, υποξία) επηρεάζει αρνητικά την απενεργοποίηση του διαύλου νατρίου και αυξάνει την ποσότητα νατρίου στα καρδιακά κύτταρα, η οποία διευκολύνει την υπερφόρτωση ασβεστίου μέσω του μηχανισμού ανταλλαγής νατρίου-ασβεστίου. Η αυξημένη ενδοκυττάρια συγκέντρωση ασβεστίου μπορεί να οδηγήσει σε υπερευρεθιστότητα μυοκυττάρων και ηλεκτρική αστάθεια, διαταραγμένη διαστολική χαλάρωση, μειωμένη αιμάτωση των στεφανιαίων αρτηριών, μειωμένη παροχή οξυγόνου στο μυοκάρδιο, αυξημένη ζήτηση οξυγόνου και κοιλιακή δυσλειτουργία. Έτσι, η ρανoλαζίνη μπορεί να μειώσει το μέγεθος του όψιμου ρεύματος νατρίου, οδηγώντας σε καθαρή μείωση των ενδοκυττάριων συγκεντρώσεων νατρίου, αντιστροφή της υπερφόρτωσης ασβεστίου, αποκατάσταση της λειτουργίας της κοιλιακής αντλίας και πρόληψη αρρυθμιών που προκαλούνται από ισχαιμία. Σε αντίθεση με άλλους αντιστηθαγχικούς παράγοντες, τα αντιστηθαγχικά αποτελέσματα της ρανoλαζίνης δεν εξαρτώνται από τη μείωση του καρδιακού ρυθμού ή της αρτηριακής πίεσης.
Η παράταση του διαστήματος QT στον επιφανειακό ηλεκτροεγκεφαλογραφηματικό ρυθμό οφείλεται στην αναστολή του IKr, ο οποίος παρατείνει το δυναμικό ενεργείας των κοιλιών.
Οι συγγραφείς διερεύνησαν τις αλλαγές στα ρεύματα Na+ (INa) σε μόνιμη (ή χρόνια) κολπική μαρμαρυγή (AF) και τις επιδράσεις της αναστολής του INa με χρήση ρανoλαζίνης (Ran) σε αρρυθμίες και συσταλτικότητα στο ανθρώπινο καρδιακό μυ. Η ηλεκτρική αναδιαμόρφωση κατά τη διάρκεια της AF συνήθως σχετίζεται με αλλαγές στα ρεύματα Ca2+ και K+. Παραμένει ασαφές εάν και το INa τροποποιείται. Μελετήθηκαν ωτικά ωτικά από ασθενείς με AF (n = 23) και σε φυσιολογικό ρυθμό (SR) (n = 79). Πειράματα Patch-clamp σε μεμονωμένα μυοκύτταρα κόλπου έδειξαν σημαντικά μειωμένη πυκνότητα αιχμής INa (~16%) σε AF σε σύγκριση με SR, η οποία συνοδεύτηκε από 26% χαμηλότερη έκφραση του Nav1.5 (p < 0.05). Αντίθετα, το όψιμο INa ήταν σημαντικά αυξημένο στα μυοκύτταρα από κόλπους AF κατά ~26%. Η Ran (10 μmol/L) μείωσε το όψιμο INa κατά ~60% (p < 0.05) σε μυοκύτταρα από ασθενείς με AF, αλλά μόνο κατά ~18% (p < 0.05) σε μυοκύτταρα από κόλπους SR. Προαρρυθμική δραστηριότητα προκλήθηκε σε καρδιακές δοκίδες εκτεθειμένες σε υψηλό [Ca2+]o ή ισοπροτερενόλη, η οποία αναστράφηκε σημαντικά από την Ran (κατά 83% και 100% αντίστοιχα). Η αύξηση των ρυθμών παλμών από 0,5 έως 3,0 Hz οδήγησε σε αύξηση της διαστολικής τάσης που μειώθηκε σημαντικά από την Ran σε κόλπους από ασθενείς SR και AF. Τα κανάλια Na+ μπορεί να συμβάλλουν σε αρρυθμίες και αναδιαμόρφωση συσταλτικότητας σε AF. Η αναστολή του INa με Ran είχε αντιαρρυθμικά αποτελέσματα και βελτίωσε τη διαστολική λειτουργία.
Για περισσότερες πληροφορίες σχετικά με τον Μηχανισμό Δράσης (Πλήρης) για τη ρανoλαζίνη (11 συνολικά), επισκεφθείτε τη σελίδα του αρχείου HSDB.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Ο χρόνος για την επίτευξη μέγιστης ορού συγκέντρωσης είναι αρκετά μεταβλητός, αλλά έχει παρατηρηθεί στο εύρος 2-6 ωρών, με σταθερή κατάσταση εντός 3 ημερών. Ο FDA αναφέρει Tmax 3-5 ωρών. Η μέση Cmax σταθερής κατάστασης είναι περίπου 2600 ng/mL. Η απορρόφηση της ρανoλαζίνης δεν επηρεάζεται σημαντικά από την κατανάλωση τροφής. Η βιοδιαθεσιμότητα της ρανoλαζίνης σε μορφή δισκίου σε σύγκριση με διάλυμα ρανoλαζίνης είναι περίπου 76%.
Από τη χορηγούμενη δόση, περίπου τα 3/4 της δόσης απεκκρίνονται νεφρικά, ενώ το 1/4 της δόσης απεκκρίνεται στα κόπρανα. Μια εκτιμώμενη ποσότητα 5% μιας προσλαμβανόμενης δόσης απεκκρίνεται ως αμετάβλητο φάρμακο.
Ο μέσος φαινόμενος όγκος κατανομής της ρανoλαζίνης αναφέρεται σε 53,2 L και ο μέσος όγκος κατανομής σταθερής κατάστασης εκτιμάται ότι κυμαίνεται από 85 έως 180 L.
Ο αναφερόμενος ρυθμός κάθαρσης της από του στόματος χορηγούμενης ρανoλαζίνης είναι 45 L/h όταν χορηγείται σε δόση 500 mg δύο φορές την ημέρα. Ο ρυθμός κάθαρσης της ρανoλαζίνης εξαρτάται από τη δόση και η νεφρική δυσλειτουργία μπορεί να αυξήσει τη συγκέντρωση ρανoλαζίνης στο πλάσμα κατά 40-50%.
Η ρανoλαζίνη μεταβολίζεται εκτενώς στο έντερο και το ήπαρ και η απορρόφησή της είναι εξαιρετικά μεταβλητή. Για παράδειγμα, σε δόση 1000 mg δύο φορές την ημέρα, η μέση Cmax σταθερής κατάστασης ήταν 2600 ng/mL με 95% όρια εμπιστοσύνης 400 και 6100 ng/mL. Οι φαρμακοκινητικές των (+) R- και (-) S-εναντιομερών της ρανoλαζίνης είναι παρόμοιες σε υγιείς εθελοντές. … Η σταθερή κατάσταση επιτυγχάνεται γενικά εντός 3 ημερών με χορήγηση δύο φορές την ημέρα. Στη σταθερή κατάσταση, στο εύρος δόσεων 500 έως 1000 mg δύο φορές την ημέρα, η Cmax και η AUC0-t αυξάνονται ελαφρώς περισσότερο από αναλογικά με τη δόση, 2,2- και 2,4- φορές αντίστοιχα. Με χορήγηση δύο φορές την ημέρα, ο λόγος ελάχιστης προς μέγιστη συγκέντρωσης ρανoλαζίνης στο πλάσμα είναι 0,3 έως 0,6. Η φαρμακοκινητική της ρανoλαζίνης δεν επηρεάζεται από την ηλικία, το φύλο ή την τροφή.
Μετά από από του στόματος χορήγηση ρανoλαζίνης, οι μέγιστες συγκεντρώσεις ρανoλαζίνης στο πλάσμα επιτυγχάνονται μεταξύ 2 και 5 ωρών. Μετά από από του στόματος χορήγηση (14C)-ρανoλαζίνης ως διάλυμα, το 73% της δόσης είναι συστηματικά διαθέσιμο ως ρανoλαζίνη ή μεταβολίτες. Η βιοδιαθεσιμότητα της ρανoλαζίνης από δισκία ρανoλαζίνης σε σχέση με αυτήν από διάλυμα ρανoλαζίνης είναι 76%. Δεδομένου ότι η ρανoλαζίνη είναι υπόστρωμα της P-gp, οι αναστολείς της P-gp μπορεί να αυξήσουν την απορρόφηση της ρανoλαζίνης.
Η τροφή (πρωινό με υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά) δεν έχει σημαντική επίδραση στην Cmax και την AUC της ρανoλαζίνης. Επομένως, η ρανoλαζίνη μπορεί να ληφθεί ανεξαρτήτως γευμάτων. Στο εύρος συγκεντρώσεων 0,25 έως 10 μg/mL, η ρανoλαζίνη δεσμεύεται περίπου στο 62% στις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος.
Δεν είναι γνωστό εάν η ρανoλαζίνη κατανέμεται στο γάλα.
Για περισσότερες πληροφορίες σχετικά με την Απορρόφηση, Κατανομή και Απέκκριση (Πλήρης) για τη ρανoλαζίνη (7 συνολικά), επισκεφθείτε τη σελίδα του αρχείου HSDB.
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Η ρανoλαζίνη μεταβολίζεται ταχέως και εκτενώς στο ήπαρ και το γαστρεντερικό σωλήνα μέσω της δραστηριότητας του ενζύμου CYP3A4, με μικρότερη συμβολή του CYP2D6. Πάνω από 40 μεταβολίτες ρανoλαζίνης έχουν βρεθεί στο πλάσμα και πάνω από 100 μεταβολίτες έχουν ταυτοποιηθεί στα ούρα. Η ρανoλαζίνη και ορισμένοι από τους μεταβολίτες της είναι γνωστό ότι αναστέλλουν ασθενώς το CYP3A4. Ωστόσο, η δραστηριότητα των μεταβολιτών της ρανoλαζίνης δεν έχει πλήρως αποσαφηνιστεί.
Η ρανoλαζίνη μεταβολίζεται εκτενώς στο έντερο και το ήπαρ από το σύστημα ισοενζύμων κυτοχρώματος P-450 (CYP), κυρίως από το CYP3A και, σε μικρότερο βαθμό, το CYP2D6. Μελέτες in vitro υποδεικνύουν ότι η ρανoλαζίνη είναι επίσης υπόστρωμα της p-γλυκοπρωτεΐνης. Τουλάχιστον 4 μεταβολίτες της ρανoλαζίνης έχουν ταυτοποιηθεί. Η φαρμακολογική δραστηριότητα αυτών των μεταβολιτών δεν έχει πλήρως καθοριστεί.
Η ρανoλαζίνη μεταβολίζεται ταχέως και εκτενώς στο ήπαρ και το έντερο… Η φαρμακολογική δραστηριότητα των μεταβολιτών δεν έχει χαρακτηριστεί καλά. Μετά τη χορήγηση μέχρι σταθερής κατάστασης με 500 mg έως 1500 mg δύο φορές την ημέρα, οι τέσσερις πιο άφθονοι μεταβολίτες στο πλάσμα έχουν τιμές AUC που κυμαίνονται από περίπου 5 έως 33% αυτής της ρανoλαζίνης…
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Ο φαινόμενος τερματικός χρόνος ημίσειας ζωής της ρανoλαζίνης είναι 7 ώρες.
… Ο χρόνος ημίσειας ζωής της ρανoλαζίνης είναι 1,4-1,9 ώρες, αλλά παρατείνεται φαινομενικά, κατά μέσο όρο, στις 7 ώρες για τη φόρμουλα ER ως αποτέλεσμα της παρατεταμένης απορρόφησης (flip-flop kinetics).
… Οι τέσσερις πιο άφθονοι μεταβολίτες στο πλάσμα … εμφανίζουν φαινόμενους χρόνους ημίσειας ζωής που κυμαίνονται από 6 έως 22 ώρες.
category
PubChem
MeSH classification
expand_more
MeSH classification
Παράγοντες που επηρεάζουν τον ρυθμό ή την ένταση της καρδιακής σύσπασης, της διαμέτρου των αιμοφόρων αγγείων ή του όγκου του αίματος.
Μια κατηγορία φαρμάκων που δρουν αναστέλλοντας την είσοδο νατρίου μέσω των κυτταρικών μεμβρανών. Η αναστολή των διαύλων νατρίου μειώνει τον ρυθμό και το πλάτος της αρχικής ταχείας εκπόλωσης, μειώνει την κυτταρική ευρεθιστότητα και μειώνει την ταχύτητα αγωγής.
fact_check
PubChem
FDA classification
expand_more
FDA classification
A6IEZ5M406
ΡΑΝΟΛΑΖΙΝΗ
Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Αντιστηθαγχικό
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς CYP3A4
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς P-γλυκοπρωτεΐνης
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς CYP2D6
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Μεταφορέα Οργανικών Κατιόντων 2
Η ρανoλαζίνη είναι αντιστηθαγχικό. Ο μηχανισμός δράσης της ρανoλαζίνης είναι ως αναστολέας του κυτοχρώματος P450 3A, και αναστολέας της P-γλυκοπρωτεΐνης, και αναστολέας του κυτοχρώματος P450 2D6, και αναστολέας του μεταφορέα οργανικών κατιόντων 2.
ΡΑΝΟΛΑΖΙΝΗ
Αντιστηθαγχικό [EPC]; Αναστολείς P-γλυκοπρωτεΐνης [MoA]; Αναστολείς CYP3A4 [MoA]; Αναστολείς Μεταφορέα Οργανικών Κατιόντων 2 [MoA]; Αναστολείς CYP2D6 [MoA]
Ημίσεια ζωή
Δέσμευση πρωτεϊνών
Βιοδιαθεσιμότητα
Απέκκριση
Scientific Profile
Παράγοντες που επηρεάζουν τον ρυθμό ή την ένταση της καρδιακής σύσπασης, της διαμέτρου των αιμοφόρων αγγείων ή του όγκου του αίματος.
Μια κατηγορία φαρμάκων που δρουν αναστέλλοντας την είσοδο νατρίου μέσω των κυτταρικών μεμβρανών. Η αναστολή των διαύλων νατρίου μειώνει τον ρυθμό και το πλάτος της αρχικής ταχείας εκπόλωσης, μειώνει την κυτταρική ευρεθιστότητα και μειώνει την ταχύτητα αγωγής.
Σχετικά Εργαλεία
Πρωτόκολλα Συνταγογράφησης
Συνταγογραφείται εφόσον ο ασθενής εντάσσεται σε κάποιο από τα παρακάτω βήματα:
-
ΒΗΜΑ Anti-anginal-2 C01EB18Συμπτωματική 2ης γραμμής — Ρανολαζίνη / ΙβαμπραδίνηΑνθεκτική στηθάγχη παρά την πρώτης γραμμής αγωγήΔοσολογία: 375 mg × 2 (έναρξη) → 500–750 mg × 2 · Συνεχής