RANEXA

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία

Άλλα καρδιακά σκευάσματα, κωδικός ATC: C01EB18

Μηχανισμός δράσης

Ο μηχανισμός δράσης της ρανολαζίνης είναι γενικά άγνωστος. Η ρανολαζίνη ενδέχεται να έχει ορισμένες αντιστηθαγχικές επιδράσεις μέσω αναστολής των επαναπολωτικών ρευμάτων ιόντων νατρίου στα καρδιακά κύτταρα. Αυτό μειώνει την ενδοκυτταρική συσσώρευση νατρίου και συνεπώς μειώνει την ενδοκυτταρική υπερφόρτωση με ασβέστιο. Η ρανολαζίνη, μέσω της δράσης της να μειώνει τα επαναπολωτικά ρεύματα ιόντων νατρίου, θεωρείται ότι μειώνει αυτές τις ενδοκυτταρικές ιοντικές ανισορροπίες κατά την ισχαιμία. Αυτή η μείωση σε κυτταρική υπερφόρτωση με ασβέστιο αναμένεται να βελτιώσει τη χαλάρωση του μυοκαρδίου και επομένως να μειώσει τη διαστολική δυσκαμψία της αριστερής κοιλίας. Κλινική ένδειξη της αναστολής των επαναπολωτικών ρευμάτων ιόντων νατρίου από τη ρανολαζίνη παρέχεται από σημαντική βράχυνση του διαστήματος QTc και από βελτίωση στη διαστολική χαλάρωση σε μια ανοικτή μελέτη 5 ασθενών με σύνδρομο μακρού QT (LQT3 έχοντας την SCN5A ∆KPQ γονιδιακή μετάλλαξη). Αυτές οι επιδράσεις δεν εξαρτώνται από τις μεταβολές στον καρδιακό ρυθμό, στην αρτηριακή πίεση ή στην αγγειοδιαστολή.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

• Αιμοδυναμικές επιδράσεις: Ελάχιστες μειώσεις στο μέσο καρδιακό ρυθμό (< 2 κτύποι ανά λεπτό) και στη μέση συστολική αρτηριακή πίεση (< 3 mmHg) παρατηρήθηκαν.
• Ηλεκτροκαρδιογραφικές επιδράσεις: Αυξήσεις στο διάστημα QT σχετιζόμενες με τη δόση και τη συγκέντρωση πλάσματος (περίπου 6 msec στα 1.000 mg δύο φορές ημερησίως), μειώσεις στο εύρος κύματος Τ και σε ορισμένες περιπτώσεις κόμβωση των κυμάτων Τ έχουν παρατηρηθεί. Αυτές οι επιδράσεις πιστεύεται ότι προκύπτουν από αναστολή των ταχέων επανορθωτικών ρευμάτων ιόντων καλίου, η οποία παρατείνει το δυναμικό δράσης της κοιλίας και από αναστολή των επαναπολωτικών ρευμάτων ιόντων νατρίου, η οποία μικραίνει το δυναμικό δράσης της κοιλίας. Μια πληθυσμιακή ανάλυση κατέδειξε μέση αύξηση στο QTc από τη βασική γραμμή κατά 2,4 msec ανά 1000 ng/ml συγκέντρωσης ρανολαζίνης στο πλάσμα.
• Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια: Κλινικές μελέτες (CARISA, ERICA, MARISA, MERLIN-TIMI 36, RIVER-PCI) κατέδειξαν την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της ρανολαζίνης στη θεραπεία ασθενών με χρόνια στηθάγχη. Η ρανολαζίνη βελτίωσε τον χρόνο άσκησης, μείωσε τα επεισόδια στηθάγχης και την κατανάλωση νιτρογλυκερίνης. Δεν αναπτύχθηκε ανοχή. Η βελτίωση της διάρκειας της άσκησης στις γυναίκες ήταν περίπου 33% της βελτίωσης στους άντρες στο επίπεδο δόσης των 1.000 mg δύο φορές ημερησίως. Δεν παρατηρήθηκαν προαρρυθμικές επιδράσεις σε 3.162 ασθενείς. Υπήρξε σημαντικά χαμηλότερη συχνότητα εμφάνισης αρρυθμιών σε ασθενείς στους χορηγήθηκε ρανολαζίνη (80%) έναντι του εικονικού φαρμάκου (87%).

Μετά από του στόματος χορήγηση ρανολαζίνης, οι μέγιστες συγκεντρώσεις πλάσματος (Cmax) παρατηρήθηκαν συνήθως μεταξύ 2 και 6 ωρών. Σταθερή κατάσταση γενικά επιτυγχάνεται εντός 3 ημερών με δοσολογία δύο φορές ημερησίως.

Απορρόφηση

Η μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της ρανολαζίνης έπειτα από του στόματος χορήγηση δισκίων ρανολαζίνης άμεσης αποδέσμευσης κυμαινόταν από 35%-50%, με μεγάλη μεταβλητότητα μεταξύ των ατόμων. Η έκθεση στη ρανολαζίνη αυξάνει περισσότερο από αναλογικά με τη δόση. Υπήρχε αύξηση κατά 2,5 έως 3 φορές της AUC σε σταθερή κατάσταση καθώς η δόση αυξήθηκε από 500 mg σε 1000 mg δύο φορές ημερησίως. Η τροφή δεν επηρεάζει το ρυθμό και την έκταση της απορρόφησης της ρανολαζίνης.

Κατανομή

Περίπου το 62% της ρανολαζίνης είναι δεσμευμένη σε πρωτεΐνες πλάσματος, κυρίως στην α-1 όξινη γλυκοπρωτεΐνη και ασθενώς στην αλβουμίνη. Ο μέσος όγκος κατανομής (Vss) σε σταθερή κατάσταση είναι περίπου 180 l.

Αποβολή

Η ρανολαζίνη απεκκρίνεται κυρίως μέσω του μεταβολισμού. Λιγότερο από το 5% της δόσης απεκκρίνεται αμετάβλητη στα ούρα και στα κόπρανα. Έπειτα από εφάπαξ χορήγηση από του στόματος δόσης 500 mg [14C]-ρανολαζίνης σε υγιή άτομα, το 73% της ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα ούρα και το 25% στα κόπρανα. Η κάθαρση της ρανολαζίνης είναι δοσοεξαρτώμενη, και μειώνεται με αυξημένη δόση. Ο χρόνος ημίσειας ζωής για την απέκκριση είναι περίπου 2-3 ώρες έπειτα από ενδοφλέβια χορήγηση. Η τελική ημίσεια ζωή σε σταθερή κατάσταση έπειτα από του στόματος χορήγηση ρανολαζίνης ήταν περίπου 7 ώρες, λόγω της περιορισμένης απέκκρισης εξαιτίας του ρυθμού απορρόφησης.

Βιομετασχηματισμός

Η ρανολαζίνη υποβάλλεται σε ταχύ και εκτεταμένο μεταβολισμό. In vitro μελέτες χρησιμοποιώντας ανθρώπινα μικροσώματα ήπατος υποδεικνύουν ότι η ρανολαζίνη μεταβολίζεται κυρίως από το CYP3A4, αλλά και από το CYP2D6. Στα 500 mg δύο φορές ημερησίως, τα άτομα με έλλειψη δραστηριότητας του CYP2D6 (με περιορισμένη μεταβολική ικανότητα, PM) είχαν 62% υψηλότερη AUC από ό,τι τα άτομα με μεταβολική ικανότητα για το CYP2D6 (με εκτενή μεταβολική ικανότητα, EM). Η αντίστοιχη διαφορά στη δόση των 1.000 mg δύο φορές ημερησίως ήταν 25%.

Ειδικοί πληθυσμοί

• Επιδράσεις φύλου: Το φύλο δεν είχε κάποια κλινικά σημαντική επίδραση στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους.
• Ηλικιωμένοι ασθενείς: Η ηλικία από μόνη της δεν είχε κάποια κλινικά σημαντική επίδραση στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους. Ωστόσο, οι ηλικιωμένοι ενδέχεται να έχουν αυξημένη έκθεση στη ρανολαζίνη λόγω μείωσης της νεφρικής λειτουργίας που σχετίζεται με την ηλικία.
• Σωματικό βάρος: Σε σύγκριση με άτομα που ζυγίζουν 70 kg, η έκθεση υπολογίστηκε ότι είναι περίπου 1,4 φορές υψηλότερη σε άτομα που ζυγίζουν 40 kg.
• Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια (CHF): Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια (CHF) NYHA Τάξης ΙΙΙ και IV υπολογίστηκε ότι έχει περίπου 1,3 φορές υψηλότερες συγκεντρώσεις στο πλάσμα.
• Νεφρική δυσλειτουργία: Σε μια μελέτη, η AUC της ρανολαζίνης ήταν κατά μέσο όρο 1,7 έως 2 φορές υψηλότερη σε άτομα με ήπια, μέτρια, και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Υπήρχε μεγάλη μεταβλητότητα μεταξύ των ατόμων στην AUC σε άτομα με νεφρική δυσλειτουργία. Η AUC των μεταβολιτών αυξήθηκε με μειωμένη νεφρική λειτουργία. Η AUC ενός φαρμακολογικά ενεργού μεταβολίτη της ρανολαζίνης ήταν 5 φορές αυξημένη σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία.
  • Πληθυσμιακή PK ανάλυση: αύξηση κατά 1,2 φορά στην έκθεση στη ρανολαζίνη σε άτομα με μέτρια δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 40 ml/min). Σε άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 10-30 ml/min), υπολογίστηκε αύξηση κατά 1,3 έως 1,8 φορές στην έκθεση στη ρανολαζίνη.
  • Η επιρροή της αιμοδιύλισης δεν αξιολογήθηκε.
• Ηπατική δυσλειτουργία: Η AUC για την ρανολαζίνη ήταν ανεπηρέαστη σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία αλλά αυξήθηκε κατά 1,8 φορά σε ασθενείς με μέτρια δυσλειτουργία. Η παράταση του διαστήματος QT ήταν πιο έντονη σε αυτούς τους ασθενείς. Δεν υπάρχουν δεδομένα για ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.
• Παιδιατρικός πληθυσμός: Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι δεν έχουν μελετηθεί.

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Άλλα καρδιακά σκευάσματα, κωδικός ATC: C01EB18 ### Μηχανισμός δράσης Ο μηχανισμός δράσης της ρανολαζίνης είναι γενικά άγνωστος. Η ρανολαζίνη ενδέχεται να έχει ορισμένες αντιστηθαγχικές επιδράσεις μέσω αναστολής των…