ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ L04AX02 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

THALIDOMIDE

Θαλιδομίδη

### Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες, άλλοι ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες, κωδικός ATC: L04AX02.

Εμπορικά Ονόματα

THALIDOMIDE CELGENE

Ενδείξεις

Εγκεκριμένες ενδείξεις από το SPC, ομαδοποιημένες κατά ICD-10

clinical_notes

C90 Πολλαπλό μυέλωμα και κακοήθη νεοπλάσματα από πλασματοκύτταρα

Περιλαμβάνει (όροι από SPC): Πολλαπλό μυέλωμα

search Αναζήτηση φαρμάκων ανά ένδειξη arrow_forward

Πληροφορίες Συνταγογράφησης

Επιμελημένα δεδομένα από το SPC

SPC

medication

Δοσολογία

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Οδός:
Χορήγηση:
Δόση έναρξης:

Ενήλικες

Δόση200 mg ημερησίως

Μέγιστος αριθμός 12 κύκλων των 6 εβδομάδων (42 ημερών). Χορηγείται άπαξ ημερησίως κατά την κατάκλιση τις Ημέρες 1 ως 42 κάθε κύκλου 42 ημερών.
Ηλικιωμένοι ≤ 75 ετών

Δεν συνιστώνται συγκεκριμένες προσαρμογές της δοσολογίας.
Ηλικιωμένοι > 75 ετών

Δόση100 mg την ημέρα

Η αρχική δόση μελφαλάνης μειώνεται για ηλικιωμένα άτομα > 75 ετών λαμβάνοντας υπόψη το αρχικό απόθεμα μυελού των οστών και τη νεφρική λειτουργία.
Ασθενείς με περιφερική νευροπάθεια (Βαθμός 1)

Συνεχίστε την παρακολούθηση. Εξετάστε το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης εάν επιδεινωθούν τα συμπτώματα.
Ασθενείς με περιφερική νευροπάθεια (Βαθμός 2)

Μειώστε τη δόση ή διακόψτε τη θεραπεία. Σε περίπτωση αποκατάστασης της νευροπάθειας σε βαθμού 1 ή καλύτερου, η θεραπεία μπορεί να ξεκινήσει εκ νέου.
Ασθενείς με περιφερική νευροπάθεια (Βαθμός 3 ή 4)

Διακόψτε τη θεραπεία.
Ασθενείς με νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία

Δεν διατίθενται συγκεκριμένες συστάσεις δοσολογίας. Ασθενείς με σοβαρή ανεπάρκεια οργάνων θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά.
Παιδιατρικός πληθυσμός

Δεν υπάρχει σχετική χρήση για την ένδειξη πολλαπλού μυελώματος.

block

Αντενδείξεις

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Υπερευαισθησία στη θαλιδομίδη ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1
Εγκυμοσύνη

ΠληθυσμόςΓυναίκες

swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Αγχολυτικά, υπνωτικά, αντιψυχωσικά, Η1 αντιϊσταμινικά, οπιούχα, βαρβιτουρικά, οινόπνευμα
προσοχή

Αύξηση της κατασταλτικής δράσης

ΣύστασηΠροσοχή απαιτείται κατά τη συγχορήγηση με φαρμακευτικά προϊόντα που προκαλούν νωθρότητα.
Φαρμακευτικά προϊόντα που προκαλούν βραδυκαρδία (π.χ. δραστικές ουσίες που είναι γνωστό ότι προκαλούν κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου (torsade de pointes), β-αναστολείς, παράγοντες αντιχολινεστεράσης)
προσοχή

Βραδυκαρδία

ΣύστασηΑπαιτείται προσοχή κατά την ταυτόχρονη χορήγηση.
Φαρμακευτικά προϊόντα που προκαλούν περιφερική νευροπάθεια (π.χ. βινκριστίνη, βορτεζομίμπη)
προσοχή

Αυξημένος κίνδυνος περιφερικής νευροπάθειας

ΣύστασηΠρέπει να χορηγούνται με προσοχή.
Συνδυασμένα ορμονικά αντισυλληπτικά
αντένδειξη

Αυξημένος κίνδυνος φλεβικών θρομβοεμβολών

ΣύστασηΔεν συνιστώνται.
Βαρφαρίνη
παρακολούθηση

Πιθανώς επιταχυνόμενος μεταβολισμός της βαρφαρίνης (λόγω συγχορήγησης με κορτικοστεροειδή) και αυξημένος κίνδυνος θρόμβωσης σε ασθενείς με καρκίνο

ΣύστασηΣτενή παρακολούθηση των τιμών INR.

sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Λοιμώξεις

Πνευμονία
Σοβαρές λοιμώξεις
Θανατηφόρος σηψαιμία
Σηπτική καταπληξία

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις

Ιογενείς λοιμώξεις, συμπεριλαμβανομένης της επανενεργοποίησης του ιού έρπητα ζωστήρα και της ηπατίτιδας Β

Αίμα

Οξεία μυελογενής λευχαιμία
Μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο
Ουδετεροπενία
Λευκοπενία
Αναιμία
Λεμφοπενία
Θρομβοπενία
Εμπύρετη ουδετεροπενία
Πανκυτταροπενία

Μεταβολισμός

Σύνδρομο λύσης όγκου

Ανοσοποιητικό

Υπερευαισθησία
Αγγειοοίδημα
Αναφυλακτική αντίδραση
Αντίδραση στο φάρμακο με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα

Δέρμα

Κνίδωση
Τοξικό εξάνθημα
Εξάνθημα
Ξηροδερμία
Σύνδρομο Stevens-Johnson
Τοξική επιδερμική νεκρόλυση
Λευκοκυτταροκλαστική αγγειίτιδα

Ενδοκρινικό

Υποθυρεοειδισμός

Ψυχιατρικές

Συγχυτική κατάσταση
Κατάθλιψη

Νευρικό

Περιφερική νευροπάθεια
Τρόμος
Ζάλη
Παραισθησία
Δυσαισθησία
Υπνηλία
Σπασμοί
Μη φυσιολογικός συντονισμός
Σύνδρομο αναστρέψιμης οπίσθιας εγκεφαλοπάθειας
Επιδείνωση συμπτωμάτων νόσου Parkinson

Αυτί

Έκπτωση ακουστικής οξύτητας
Κώφωση

Καρδιά

Καρδιακή ανεπάρκεια
Βραδυκαρδία
Έμφραγμα του μυοκαρδίου
Κολποκοιλιακός αποκλεισμός

Καρδιακές διαταραχές

Κολπική μαρμαρυγία

Αγγειακές

Εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση
Πνευμονική υπέρταση

Αναπνευστικό

Πνευμονική εμβολή
Διάμεση πνευμονοπάθεια
Βρογχοπνευμονοπάθεια
Δύσπνοια

Γαστρεντερικό

Δυσκοιλιότητα
Εμετός
Ξηροστομία
Εντερική απόφραξη
Γαστρεντερική διάτρηση
Παγκρεατίτιδα
Αιμορραγία γαστρεντερικού σωλήνα

Ήπαρ

Ηπατικές διαταραχές

Νεφρά/Ουροποιητικό

Νεφρική ανεπάρκεια

Αναπαραγωγικό

Σεξουαλική δυσλειτουργία
Διαταραχές της εμμήνου ρύσεως
Αμηνόρροια

Γενικές

Περιφερικό οίδημα
Πυρεξία
Εξασθένιση
Αίσθημα κακουχίας

Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more

Αναιμία

Αίμα

Πολύ συχνές
Δυσαισθησία

Νευρικό

Πολύ συχνές
Δυσκοιλιότητα

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Ζάλη

Νευρικό

Πολύ συχνές
Θρομβοπενία

Αίμα

Πολύ συχνές
Λεμφοπενία

Αίμα

Πολύ συχνές
Λευκοπενία

Αίμα

Πολύ συχνές
Ουδετεροπενία

Αίμα

Πολύ συχνές
Παραισθησία

Νευρικό

Πολύ συχνές
Περιφερική νευροπάθεια

Νευρικό

Πολύ συχνές
Περιφερικό οίδημα

Γενικές

Πολύ συχνές
Τρόμος

Νευρικό

Πολύ συχνές
Υπνηλία

Νευρικό

Πολύ συχνές
Έκπτωση ακουστικής οξύτητας

Αυτί

Συχνές
Αίσθημα κακουχίας

Γενικές

Συχνές
Βραδυκαρδία

Καρδιά

Συχνές
Βρογχοπνευμονοπάθεια

Αναπνευστικό

Συχνές
Διάμεση πνευμονοπάθεια

Αναπνευστικό

Συχνές
Δύσπνοια

Αναπνευστικό

Συχνές
Εμετός

Γαστρεντερικό

Συχνές
Εμπύρετη ουδετεροπενία

Αίμα

Συχνές
Εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση

Αγγειακές

Συχνές
Εξάνθημα

Δέρμα

Συχνές
Εξασθένιση

Γενικές

Συχνές
Καρδιακή ανεπάρκεια

Καρδιά

Συχνές
Κατάθλιψη

Ψυχιατρικές

Συχνές
Κώφωση

Αυτί

Συχνές
Μη φυσιολογικός συντονισμός

Νευρικό

Συχνές
Νεφρική ανεπάρκεια

Νεφρά/Ουροποιητικό

Συχνές
Ξηροδερμία

Δέρμα

Συχνές
Ξηροστομία

Γαστρεντερικό

Συχνές
Πανκυτταροπενία

Αίμα

Συχνές
Πνευμονία

Λοιμώξεις

Συχνές
Πνευμονική εμβολή

Αναπνευστικό

Συχνές
Πυρεξία

Γενικές

Συχνές
Σπασμοί

Νευρικό

Συχνές
Συγχυτική κατάσταση

Ψυχιατρικές

Συχνές
Τοξικό εξάνθημα

Δέρμα

Συχνές
Έμφραγμα του μυοκαρδίου

Καρδιά

Όχι συχνές
Εντερική απόφραξη

Γαστρεντερικό

Όχι συχνές
Θανατηφόρος σηψαιμία

Λοιμώξεις

Όχι συχνές
Ιογενείς λοιμώξεις, συμπεριλαμβανομένης της επανενεργοποίησης του ιού έρπητα ζωστήρα και της ηπατίτιδας Β

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις

Όχι συχνές
Κολπική μαρμαρυγία

Καρδιακές διαταραχές

Όχι συχνές
Κολποκοιλιακός αποκλεισμός

Καρδιά

Όχι συχνές
Σηπτική καταπληξία

Λοιμώξεις

Όχι συχνές
Σοβαρές λοιμώξεις

Λοιμώξεις

Όχι συχνές
Αγγειοοίδημα

Ανοσοποιητικό

Μη γνωστές
Αιμορραγία γαστρεντερικού σωλήνα

Γαστρεντερικό

Μη γνωστές
Αμηνόρροια

Αναπαραγωγικό

Μη γνωστές
Αναφυλακτική αντίδραση

Ανοσοποιητικό

Μη γνωστές
Αντίδραση στο φάρμακο με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα

Ανοσοποιητικό

Μη γνωστές
Γαστρεντερική διάτρηση

Γαστρεντερικό

Μη γνωστές
Διαταραχές της εμμήνου ρύσεως

Αναπαραγωγικό

Μη γνωστές
Επιδείνωση συμπτωμάτων νόσου Parkinson

Νευρικό

Μη γνωστές
Ηπατικές διαταραχές

Ήπαρ

Μη γνωστές
Κνίδωση

Δέρμα

Μη γνωστές
Λευκοκυτταροκλαστική αγγειίτιδα

Δέρμα

Μη γνωστές
Μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο

Αίμα

Μη γνωστές
Οξεία μυελογενής λευχαιμία

Αίμα

Μη γνωστές
Παγκρεατίτιδα

Γαστρεντερικό

Μη γνωστές
Πνευμονική υπέρταση

Αγγειακές

Μη γνωστές
Σεξουαλική δυσλειτουργία

Αναπαραγωγικό

Μη γνωστές
Σύνδρομο Stevens-Johnson

Δέρμα

Μη γνωστές
Σύνδρομο αναστρέψιμης οπίσθιας εγκεφαλοπάθειας

Νευρικό

Μη γνωστές
Σύνδρομο λύσης όγκου

Μεταβολισμός

Μη γνωστές
Τοξική επιδερμική νεκρόλυση

Δέρμα

Μη γνωστές
Υπερευαισθησία

Ανοσοποιητικό

Μη γνωστές
Υποθυρεοειδισμός

Ενδοκρινικό

Μη γνωστές

pregnant_woman

Κύηση / Γαλουχία

ΠΧΠ (SPC)

Επίπεδο κινδύνου: Αντενδείκνυται expand_more

Κύηση
Αντενδείκνυται

Η θαλιδομίδη είναι μία ισχυρή τερατογόνος ουσία για τον άνθρωπο, η οποία προκαλεί σε μεγάλη συχνότητα (περίπου 30%) σοβαρές και απειλητικές για τη ζωή συγγενείς ανωμαλίες, όπως: εκτρωμέλεια (λιπομέλεια, φωκομέλεια, ημιμέλεια) των άνω και/ή κάτω άκρων, μικρωτία με ανωμαλία του έξω ακουστικού πόρου (τυφλός ή ανύπαρκτος), βλάβες του μέσου ή έσω ωτός (σπανιότερα), οφθαλμικές βλάβες (ανοφθαλμία, μικροφθαλμία), συγγενείς καρδιοπάθειες, νεφρικές ανωμαλίες. Επίσης έχουν περιγραφεί άλλες σπανιότερες ανωμαλίες. Σε περίπτωση εγκυμοσύνης σε γυναίκα που έχει υποβληθεί σε θεραπεία με θαλιδομίδη, η θεραπεία πρέπει να διακοπεί αμέσως και η ασθενής πρέπει να παραπεμφθεί σε γιατρό ειδικευμένο ή πεπειραμένο στις διαμαρτίες διάπλασης για αξιολόγηση και καθοδήγηση.
Γαλουχία
Ο θηλασμός πρέπει να διακόπτεται

Δεν είναι γνωστό εάν η θαλιδομίδη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν ότι η θαλιδομίδη απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα.
Γονιμότητα
Μια μελέτη σε κουνέλια δεν κατέδειξε καμία επίδραση στους δείκτες γονιμότητας ανδρών και γυναικών αν και παρατηρήθηκε εκφύλιση των όρχεων στα αρσενικά.

e911_emergency

Υπερδοσολογία

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Συμπτώματα

νωθρότητας
ευερεθιστότητας
μικρής «αδιαθεσίας»
κεφαλαλγίας
μη φυσιολογικό πελματιαίο αντανακλαστικό

Αντιμετώπιση

να παρακολουθούνται τα ζωτικά σημεία του ασθενή και να χορηγείται υποστηρικτική αγωγή για τη διατήρηση της αρτηριακής πίεσης και της αναπνευστικής λειτουργίας

directions_car

Επίδραση στην οδήγηση

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Επηρεάζει την οδήγησηΠιθανώς

Η θαλιδομίδη ενδέχεται να προκαλεί κόπωση (πολύ συχνή), ζάλη (πολύ συχνή), υπνηλία (πολύ συχνή) και θαμπή όραση (συχνή) (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται ώστε να μην οδηγούν, να μη χρησιμοποιούν μηχανήματα και να μην εκτελούν επικίνδυνες εργασίες κατά τη διάρκεια της θεραπείας με θαλιδομίδη εάν αισθάνονται κόπωση, ζάλη, υπνηλία ή εμφανίσουν θαμπή όραση.

science

Έκδοχα

ΠΧΠ (SPC) §2 & §6.1

expand_more

Περιεχόμενα καψακίου

Άμυλο, προζελατινοποιημένο

Στεατικό μαγνήσιο

Περίβλημα καψακίου

Ζελατίνη

Διοξείδιο του τιτανίου (E171)

Μελάνι εκτύπωσης

Κόμμεα λάκκας

Μαύρο οξείδιο του σιδήρου (E172)

Προπυλενογλυκόλη

biotech

Φαρμακολογία

Φαρμακοδυναμική & Φαρμακοκινητική

expand_more

Φαρμακοδυναμική

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία

ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες, άλλοι ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες, κωδικός ATC: L04AX02.

Η θαλιδομίδη έχει χειρικό κέντρο και χρησιμοποιείται κλινικά ως ρακεμική ένωση της (+)-(R)- και (-)-(S)-θαλιδομίδης. Το φάσμα δράσης της θαλιδομίδης δεν έχει χαρακτηριστεί πλήρως.

Μηχανισμός δράσης

Η θαλιδομίδη παρουσιάζει ανοσορρυθμιστικές, αντιφλεγμονώδεις και πιθανώς αντι-νεοπλασματικές ιδιότητες. Σύμφωνα με δεδομένα από in vitro μελέτες και κλινικές δοκιμές, οι ανοσορρυθμιστικές, αντιφλεγμονώδεις και αντι-νεοπλασματικές ιδιότητες της θαλιδομίδης μπορεί να συνδέονται με την καταστολή της υπερβολικής παραγωγής παράγοντα νέκρωσης όγκου-άλφα (TNF-α), την καταστολή της έκφρασης συγκεκριμένων μορίων προσκόλλησης κυτταρικής επιφάνειας, τα οποία συμμετέχουν στη μετανάστευση λευκοκυττάρων, καθώς και με αντι-αγγειογόνες ιδιότητες. Η θαλιδομίδη είναι επίσης ένα μη-βαρβιτουρικό υπνωτικό ηρεμιστικό κεντρικής δράσης. Δεν έχει αντιβακτηριακές ιδιότητες.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Τα αποτελέσματα της μελέτης IFM 99-06, μιας τυχαιοποιημένης, ανοικτής, σε παράλληλες ομάδες, πολυκεντρικής μελέτης φάσης 3, κατέδειξαν ένα πλεονέκτημα επιβίωσης όταν η θαλιδομίδη χορηγείται σε συνδυασμό με μελφαλάνη και πρεδνιζόνη για 12 κύκλους των 6 εβδομάδων στη θεραπεία ασθενών με προσφάτως διαγνωσθέν πολλαπλό μυέλωμα. Στη μελέτη αυτή το εύρος ηλικίας των ασθενών ήταν 65-75 ετών, ενώ το 41% (183/447) των ασθενών ήταν ηλικίας 70 ετών ή μεγαλύτεροι. Η μέση δόση θαλιδομίδης ήταν 217 mg και > 40% των ασθενών υποβλήθηκαν σε 9 κύκλους χορήγησης. Η μελφαλάνη και η πρεδνιζόνη χορηγήθηκαν σε δόσεις των 0,25 mg/kg/ημέρα και 2 mg/kg/ημέρα αντίστοιχα κατά τις ημέρες 1 έως 4 κάθε κύκλου διάρκειας 6 εβδομάδων.

Εκτός από την ανάλυση σύμφωνα με το πρωτόκολλο, πραγματοποιήθηκε ενημέρωση του συνολικού χρόνου επιβίωσης για τη μελέτη IFM 99-06 παρέχοντας δεδομένα που προέκυψαν από 15 επιπλέον μήνες παρακολούθησης. Ο μέσος συνολικός χρόνος επιβίωσης (OS) ήταν 51,6 ± 4,5 και 33,2 ± 3,2 μήνες στις ομάδες ΜΡΤ και ΜΡ αντίστοιχα (97,5% ΔΕ 0,42 έως 0,84). Αυτή η διαφορά 18 μηνών ήταν στατιστικά σημαντική με λόγο επικινδυνότητας μείωσης του κινδύνου θανάτου για το συνδυασμό ΜΡΤ της τάξης του 0,59, με διάστημα εμπιστοσύνης 97,5% τιμής 0,42-0,84 και τιμή p < 0,001 (βλ. Εικόνα 1).

Εικόνα 1: Συνολικός χρόνος επιβίωσης σύμφωνα με τη θεραπεία

1 0.8 0.6 Αναλογία 0.4 0.2 0 0 Θεραπεία O/N+ MP MP-T 128/196 62/125 12 24 Παιδιατρικός πληθυσμός Διάμεσος χρόνου επιβίωσης ± se (μήναs) 33.2 ± 3.2 51.6 ± 4.5 36 48 60 72 84 Χρόνος από τυχαιοποίησης (μήναs)

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με τη θαλιδομίδη σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού για το πολλαπλό μυέλωμα (βλέπε Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Φαρμακοκινητική

Απορρόφηση

Η θαλιδομίδη απορροφάται αργά μετά από τη χορήγηση από του στόματος. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα εμφανίζονται 1-5 ώρες μετά τη χορήγηση. Η λήψη μαζί με τροφή καθυστερεί την απορρόφηση αλλά δεν μεταβάλλει τη συνολική έκταση της απορρόφησης.

Κατανομή

Η δέσμευση των εναντιομερών (+)-(R) και (-)-(S) στις πρωτεΐνες πλάσματος ήταν 55% και 65% αντίστοιχα. Η θαλιδομίδη εντοπίζεται στο σπέρμα ανδρών ασθενών σε επίπεδα παρόμοια με τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Η κατανομή της θαλιδομίδης δεν επηρεάζεται σε οποιοδήποτε σημαντικό βαθμό από την ηλικία, το φύλο, τη νεφρική λειτουργία και τις χημικές μεταβλητές του αίματος.

Βιομετασχηματισμός

Η θαλιδομίδη μεταβολίζεται σχεδόν αποκλειστικά μέσω μη-ενζυματικής υδρόλυσης. Στο πλάσμα, η αμετάβλητη θαλιδομίδη αντιπροσωπεύει το 80% των συνιστωσών στην κυκλοφορία. Η αμετάβλητη θαλιδομίδη ήταν μια ελάσσονα συνιστώσα (< 3% της δόσης) στα ούρα. Επιπρόσθετα με τη θαλιδομίδη, προϊόντα υδρόλυσης Ν-(o-καρβοξυβενζοϋλ) γλουταριμίδη και φθαλοϋλ ισογλουταμίνη που σχηματίζονται μέσω μη-ενζυματικών διαδικασιών, είναι επίσης παρόντα στο πλάσμα και κυρίως στα ούρα. Ο οξειδωτικός μεταβολισμός δεν συμβάλλει σημαντικά στο συνολικό μεταβολισμό της θαλιδομίδης. Ο βαθμός ηπατικού μεταβολισμού της θαλιδομίδης μέσω του κυτοχρώματος Ρ450 είναι ελάχιστος. Υπάρχουν δεδομένα in vitro που υποδηλώνουν ότι η πρεδνιζόνη μπορεί να προκαλέσει αύξηση της επαγωγής ενζύμων που θα μπορούσε να μειώσει τη συστηματική έκθεση σε συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα. O in vivo συσχετισμός αυτών των ευρημάτων είναι άγνωστος.

Αποβολή

Ο μέσος χρόνος ημιζωής αποβολής της θαλιδομίδης στο πλάσμα μετά από μεμονωμένες από του στόματος δόσεις μεταξύ 50 mg και 400 mg ήταν 5,5 έως 7,3 ώρες. Μετά από εφάπαξ χορήγηση 400 mg από του στόματος ραδιοσεσημασμένης θαλιδομίδης, η συνολική μέση ανάκτηση ήταν 93,6% της χορηγηθείσας δόσης μέχρι την Ημέρα 8. Το μεγαλύτερο μέρος της ραδιενεργού δόσης απεκκρίθηκε εντός 48 ωρών κατόπιν χορήγησης της δόσης. Η κύρια οδός απέκκρισης ήταν μέσω των ούρων (> 90%) ενώ η αποβολή μέσω των κοπράνων ήταν ελάσσονος σημασίας.

Υπάρχει μια γραμμική σχέση ανάμεσα στο σωματικό βάρος και την εκτιμώμενη κάθαρση της θαλιδομίδης. Σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα σωματικού βάρους από 47-133 kg, η κάθαρση της θαλιδομίδης κυμάνθηκε από περίπου 6 L/h-12 L/h, αντιπροσωπεύοντας μια αύξηση στην κάθαρση της θαλιδομίδης της τάξεως του 0,621 L/h ανά 10 kg αύξησης σωματικού βάρους.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα

Η συνολική συστηματική έκθεση (AUC) είναι ανάλογη της δόσης σε συνθήκες μεμονωμένων δόσεων. Δεν έχει παρατηρηθεί εξάρτηση των φαρμακοκινητικών ιδιοτήτων από το χρόνο.

Ηπατική και νεφρική δυσλειτουργία

Ο βαθμός μεταβολισμού της θαλιδομίδης από το σύστημα του ηπατικού κυτοχρώματος P450 είναι ελάχιστος και η ακέραιη θαλιδομίδη δεν εκκρίνεται από τους νεφρούς. Μετρήσεις νεφρικής λειτουργίας (CrCl) και ηπατικής λειτουργίας (χημείας αίματος) υποδεικνύουν ελάχιστη επίδραση της νεφρικής και ηπατικής λειτουργίας στις φαρμακοκινητικές ιδιότητες της θαλιδομίδης. Ως εκ τούτου ο μεταβολισμός της θαλιδομίδης δεν αναμένεται να επηρεάζεται από ηπατική ή νεφρική δυσλειτουργία. Δεδομένα από ασθενείς με νεφροπάθεια τελικού σταδίου υποδεικνύουν ότι δεν υπάρχει επίδραση της νεφρικής λειτουργίας στις φαρμακοκινητικές ιδιότητες της θαλιδομίδης.

Μηχανισμός δράσης

Μηχανισμός Δράσης Σε ασθενείς με οίδημα εξιδρωματικό οζώδες (ENL) ο μηχανισμός δράσης δεν είναι πλήρως κατανοητός. Τα διαθέσιμα δεδομένα από in vitro μελέτες και προκαταρκτικές κλινικές δοκιμές υποδηλώνουν ότι οι ανοσολογικές επιδράσεις αυτής της ένωσης…

Φαρμακοδυναμική

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες, άλλοι ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες, κωδικός ATC: L04AX02. Η θαλιδομίδη έχει χειρικό κέντρο και χρησιμοποιείται κλινικά ως ρακεμική ένωση της (+)-(R)- και (-)-(S)-θαλιδομίδης. Το φάσμα δράσης…

Φαρμακοκινητική

Απορρόφηση Η θαλιδομίδη απορροφάται αργά μετά από τη χορήγηση από του στόματος. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα εμφανίζονται 1-5 ώρες μετά τη χορήγηση. Η λήψη μαζί με τροφή καθυστερεί την απορρόφηση αλλά δεν μεταβάλλει τη συνολική έκταση της…

Μεταβολισμός

Μεταβολισμός Η θαλιδομίδη φαίνεται να υφίσταται κυρίως μη-ενζυμική υδρόλυση στο πλάσμα σε πολλαπλά μεταβολικά προϊόντα, καθώς οι τέσσερις αμιδικοί δεσμοί στη θαλιδομίδη επιτρέπουν ταχεία υδρόλυση υπό φυσιολογικό pH. Τα στοιχεία για ενζυμικό μεταβολισμό…

Απέκκριση

Νεφρά

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)

expand_more

Τοξικότητα

Η R-διαμόρφωση και η S-διαμόρφωση είναι πιο τοξικές ατομικά από το ρακεμικό μείγμα. Η LD50 δεν μπορούσε να καθοριστεί σε ποντίκια για ρακεμική θαλιδομίδη, ενώ οι τιμές LD50 για τις R και S διαμορφώσεις αναφέρονται σε 0.4 έως 0.7 g/kg και 0.5 έως 1.5 g/kg, αντίστοιχα.

science

PubChem

Φαρμακοδυναμική

expand_more

Φαρμακοδυναμική

Η θαλιδομίδη, αρχικά αναπτυγμένη ως υπνωτικό, είναι ένας ανοσοτροποποιητικός και αντιφλεγμονώδης παράγοντας με ένα φάσμα δραστηριότητας που δεν έχει πλήρως χαρακτηριστεί. Ωστόσο, πιστεύεται ότι η θαλιδομίδη ασκεί την επίδρασή της μέσω αναστολής και τροποποίησης του επιπέδου διαφόρων φλεγμονωδών διαμεσολαβητών, ιδιαίτερα της ιντερλευκίνης-6 (IL-6) και του παράγοντα νέκρωσης όγκων-άλφα (TNF-a).

Επιπλέον, η θαλιδομίδη έχει επίσης αποδειχθεί ότι αναστέλλει τον βασικό αυξητικό παράγοντα ινοβλαστών (bFGF) και τον αγγειοενδοθηλιακό αυξητικό παράγοντα (VEGF), υποδηλώνοντας μια πιθανή αντιαγγειογενετική εφαρμογή της θαλιδομίδης σε ασθενείς με καρκίνο.

Η θαλιδομίδη είναι ρακεμικό μείγμα — περιέχει τόσο αριστερόστροφα όσο και δεξιόστροφα ισομερή σε ίσες ποσότητες: το (+)R εναντιομερές είναι αποτελεσματικό κατά της πρωινής αδιαθεσίας, και το (−)S εναντιομερές είναι τερατογόνο. Τα εναντιομερή αλληλομετατρέπονται in vivo, επομένως, η χορήγηση μόνο ενός εναντιομερούς δεν θα αποτρέψει την τερατογόνο επίδραση στους ανθρώπους.

neurology

PubChem

Μηχανισμός δράσης

expand_more

Μηχανισμός Δράσης

Ο μηχανισμός δράσης της θαλιδομίδης δεν είναι πλήρως κατανοητός. Προηγούμενες έρευνες υποδεικνύουν ότι η θαλιδομίδη δεσμεύεται στην cereblon, ένα συστατικό του συμπλόκου E3 ubiquitin ligase, για την επιλεκτική αποικοδόμηση του παράγοντα μεταγραφής IKZF3 και IKZF1. Αυτοί οι 2 παράγοντες μεταγραφής είναι ζωτικής σημασίας για τον πολλαπλασιασμό και την επιβίωση των κακοήθων κυττάρων μυελώματος.

Σχετικά με τον TNF-άλφα, η θαλιδομίδη φαίνεται να αναστέλλει αυτόν τον μεσολαβητή μέσω διαφόρων μηχανισμών. Η θαλιδομίδη μπορεί να αναστείλει την έκφραση του μυελοειδούς διαφοροποιητικού παράγοντα 88 (MyD88), μιας πρωτεΐνης-προσαρμογέα που εμπλέκεται στην οδό σηματοδότησης παραγωγής TNF-άλφα, σε επίπεδο πρωτεΐνης και RNA. Επιπλέον, η θαλιδομίδη εμποδίζει την ενεργοποίηση του Πυρηνικού Παράγοντα Κάππα Β (NF-kB), ενός άλλου ανάντη εκτελεστή της οδού παραγωγής TNF-άλφα. Τέλος, ορισμένα στοιχεία υποδηλώνουν ότι η θαλιδομίδη μπορεί να αναστείλει την α1-όξινη γλυκοπρωτεΐνη (AGP), έναν γνωστό εκκινητή της οδού NF-kB/MyD88, αναστέλλοντας έτσι την έκφραση του TNF-άλφα.

Η κατάργηση της ρύθμισης των NF-kB και MyD88 μπορεί επίσης να επηρεάσει την αλληλεπίδραση μεταξύ των οδών NF-kB/MyD88 και VEGF, με αποτέλεσμα την αντιαγγειογενετική δράση της θαλιδομίδης.

Το υπνωτικό φάρμακο θαλιδομίδη ([+]-άλφα-φθαλιμιδογλουταριμίδη), κάποτε εγκαταλελειμμένο λόγω πρόκλησης γενετικών ανωμαλιών σε ανθρώπους, βρήκε νέα θεραπευτική άδεια στη λέπρα και άλλες ασθένειες, με ανανεωμένες τερατογόνες συνέπειες. Αν και ο μηχανισμός της τερατογένεσης και οι προσδιοριστικοί παράγοντες κινδύνου παραμένουν ασαφείς, σχετιζόμενα τερατογόνα ξένα σώματα βιοενεργοποιούνται από την εμβρυϊκή συνθάση προσταγλανδίνης Η (PHS) σε ενδιάμεσα ελεύθερων ριζών που παράγουν δραστικά είδη οξυγόνου (ROS), τα οποία προκαλούν οξειδωτική βλάβη στο DNA και σε άλλες κυτταρικές μακρομοριακές ουσίες. Ομοίως, η θαλιδομίδη βιοενεργοποιείται από την περοξειδάση του χρένου και οξειδώνει το DNA και τη γλουταθειόνη, υποδεικνύοντας οξειδωτικό στρες που μεσολαβείται από ελεύθερες ρίζες. Επιπλέον, η τερατογένεση της θαλιδομίδης σε κουνέλια μειώνεται από τον αναστολέα PHS ακετυλοσαλικυλικό οξύ, υποδεικνύοντας βιοενεργοποίηση που καταλύεται από PHS.

Εδώ, δείχνουμε σε κουνέλια ότι η θαλιδομίδη προκαλεί εμβρυϊκή οξείδωση του DNA και τερατογένεση, τα οποία αμφότερα καταργούνται με προ-θεραπεία με τον παράγοντα παγίδευσης ελεύθερων ριζών α-φαινυλ-Ν-τ-βουτυλονιτρόνη (PBN). Αντίθετα, σε ποντίκια, ένα είδος ανθεκτικό στην τερατογένεση της θαλιδομίδης, η θαλιδομίδη δεν αυξάνει την οξείδωση του DNA, ακόμη και σε δόση 300% υψηλότερη από αυτή που χρησιμοποιήθηκε σε κουνέλια, παρέχοντας πληροφορίες για έναν εμβρυϊκό προσδιοριστικό παράγοντα ευαισθησίας που εξαρτάται από το είδος. Εκτός από τις θεραπευτικές τους επιπτώσεις, αυτά τα αποτελέσματα αποτελούν άμεση απόδειξη ότι η τερατογένεση της θαλιδομίδης μπορεί να περιλαμβάνει οξειδωτική βλάβη που μεσολαβείται από ελεύθερες ρίζες σε εμβρυϊκές κυτταρικές μακρομοριακές ουσίες.

Η θαλιδομίδη, παράγωγο του γλουταμινικού οξέος, είναι ένας αναστολέας μεταγραφής του TNF-άλφα, αλλά είναι επίσης γνωστό ότι επηρεάζει τα ανθρώπινα αιμοφόρα αγγεία, γεγονός που μπορεί να υποκρύπτει την τερατογένεσή της.

Η θαλιδομίδη έχει χρησιμοποιηθεί στη θεραπεία της ανθεκτικής νόσου του Crohn (CD), αλλά ο θεραπευτικός μηχανισμός δεν έχει καθοριστεί. Εξετάσαμε την επίδραση της θαλιδομίδης σε πρωτογενείς καλλιέργειες ανθρώπινων εντερικών μικροαγγειακών ενδοθηλιακών κυττάρων (HIMEC), του σχετικού πληθυσμού ενδοθηλιακών κυττάρων στην φλεγμονώδη νόσο του εντέρου (IBD), για να προσδιορίσουμε την επίδρασή της στην ενδοθηλιακή ενεργοποίηση, την αλληλεπίδραση των λευκοκυττάρων και την αγγειογένεση που προκαλείται από τον VEGF.

Οι καλλιέργειες HIMEC προ-θεραπεύτηκαν με θαλιδομίδη πριν από την ενεργοποίηση είτε με TNF-άλφα/LPS είτε με VEGF. Για την αξιολόγηση της ενεργοποίησης των HIMEC μετά από TNF-άλφα/LPS, χρησιμοποιήθηκε μια δοκιμασία προσκόλλησης ροής χαμηλής διάτμησης με U-937 ή ολόκληρο αίμα, και μια χρώση Wright προσδιόρισε τα προσκολλημένα λευκοκύτταρα. Η έκφραση των μορίων κυτταρικής προσκόλλησης (E-επιλεκτίνη, μόριο κυτταρικής προσκόλλησης ενδοκυτταρικό-1, μόριο κυτταρικής προσκόλλησης αγγειακό-1) αξιολογήθηκε με ραδιοανοσοδοκιμασία. Οι επιδράσεις της θαλιδομίδης στην ενεργοποίηση του NF-kB, στην έκφραση της κυκλοοξυγενάσης (COX)-2 και της επαγόμενης συνθάσης νιτρικού οξειδίου (iNOS) σε HIMEC ενεργοποιημένα με TNF-άλφα/LPS προσδιορίστηκαν με RT-PCR και Western blotting.

Η θαλιδομίδη ανέστειλε την προσκόλληση λευκοκυττάρων τόσο από U-937 όσο και από ολόκληρο αίμα κατά 50% σε HIMEC, αναστέλλοντας τη σύνδεση όλων των κατηγοριών λευκοκυττάρων. Η θαλιδομίδη ανέστειλε επίσης την έκφραση NF-kB και μορίων κυτταρικής προσκόλλησης σε HIMEC. Σε έντονη αντίθεση, η θαλιδομίδη δεν επηρέασε την έκφραση iNOS ή COX-2, δύο βασικών μορίων που παίζουν ρόλο στην κατάργηση της ρύθμισης της ενεργοποίησης των HIMEC.

Η διακυτταρική διέλευση, η ανάπτυξη, ο πολλαπλασιασμός, ο σχηματισμός σωλήνων και η φωσφορυλίωση Akt που προκαλούνται από τον VEGF αναστέλλονταν σημαντικά από τη θαλιδομίδη. Συνοπτικά, η θαλιδομίδη άσκησε ισχυρή επίδραση στην ανάπτυξη και την ενεργοποίηση των HIMEC, υποδηλώνοντας ότι μπορεί επίσης να λειτουργεί μέσω ενός ενδοθηλιακού μηχανισμού στη θεραπεία της CD.

Η θαλιδομίδη έχει αποδειχθεί ότι έχει μεταβολικά εξαρτώμενη από το είδος αντιαγγειογενετική δραστηριότητα in vitro και in vivo, υποδηλώνοντας τις δυνατότητές της στη θεραπεία παθολογιών εξαρτώμενων από την αγγειογένεση στον άνθρωπο, όπως οι συμπαγείς όγκοι.

Τα κύτταρα LNCaP /προστάτη/ που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με θαλιδομίδη έδειξαν αυξημένα επίπεδα ειδικού προστατικού αντιγόνου (PSA)/κύτταρο σε όλες τις συγκεντρώσεις που δοκιμάστηκαν σε σύγκριση με τα μη επεξεργασμένα κύτταρα ελέγχου.

Η θαλιδομίδη έδειξε κυτταροστατικό αποτέλεσμα στα κύτταρα LNCaP, αλλά δεν είχε αισθητή επίδραση στη βιωσιμότητα των κυττάρων PC-3 σε σύγκριση με τα μη επεξεργασμένα κύτταρα ελέγχου.

Η σύγκριση των πινάκων έκφρασης cDNA που υβριδοποιήθηκαν με ανιχνευτές cDNA από LNCaP που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με θαλιδομίδη υποδηλώνει ότι η θαλιδομίδη μπορεί να αυξομειώσει ή να μειώσει την έκφραση γονιδίων που σχετίζονται με την αγγειογένεση, π.χ. βιτρονεκτίνη, αλλά αυτές οι διαφορικές επιδράσεις απαιτούν περαιτέρω επαλήθευση.

Η θαλιδομίδη σε εύρος δόσεων έχει δείξει μη τοξική, κυτταροστατική δραστηριότητα στα κύτταρα LNCaP και σημαντική αύξηση της έκκρισης ειδικού προστατικού αντιγόνου των κυττάρων LNCaP in vitro.

Προκαταρκτικά δεδομένα από πινάκους νουκλεϊκών οξέων cDNA από κύτταρα LNCaP που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με θαλιδομίδη υποδηλώνουν ότι η θαλιδομίδη αυξομειώνει μια δυνητική πρωτεΐνη που ρυθμίζει την αγγειογένεση, τον πρόδρομο της βιτρονεκτίνης, ο οποίος μπορεί τελικά να συνδέσει την αντιαγγειογενετική δραστηριότητα της θαλιδομίδης με την τροποποίηση των αγγειακών οδών που σχετίζονται με την αγγειογένεση.

Η θαλιδομίδη αρχικά χρησιμοποιήθηκε ως υπνωτικό κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, αλλά αποσύρθηκε από την αγορά λόγω των τερατογόνων επιδράσεών της.

Μελέτες in vitro έχουν δείξει ότι η θαλιδομίδη αναστέλλει την έκφραση mRNA του παράγοντα νέκρωσης όγκων άλφα (TNF-άλφα) και την παραγωγή πρωτεΐνης από μιτογόνα-διεγερμένα μακροφάγα και ενεργοποιημένα Τ-κύτταρα. Ακόμη και στην υψηλότερη δοκιμασμένη συγκέντρωση (10^-1 mM), τα επίπεδα TNF-άλφα αναστέλλονται μόνο μερικώς και ο μηχανισμός δράσης είναι άγνωστος.

Στις παρούσες έρευνες, εξετάσαμε την επίδραση της θαλιδομίδης στα πυρηνικά επίπεδα του NF-kB σε ανθρώπινα περιφερικά μονοπύρηνα κύτταρα αίματος (PBMC) μετά από ενεργοποίηση με μιτογόνο ή φοροβολική μυριστική ακετάτη (PMA)/ιoνοφόρο. Η δεξαμεθαζόνη χρησιμοποιήθηκε ως θετικός μάρτυρας λόγω του καλά χαρακτηρισρισμένου μηχανισμού δράσης και των επιδράσεών της που μεσολαβούνται από NF-kB στην έκφραση TNF-άλφα.

PBMC από υγιείς ανθρώπινους εθελοντές διεγέρθηκαν βέλτιστα με φυτοαιμαγλουτινίνη (PHA) ή PMA/ιoνοφόρο παρουσία 10^-1-10^-5 mM θαλιδομίδης ή δεξαμεθαζόνης, συγκεντρώσεις που έδειξαν ένα εύρος ανασταλτικών επιδράσεων στην παραγωγή TNF-άλφα.

Τα κύτταρα συλλέχθηκαν σε διάφορα χρονικά σημεία και προετοιμάστηκαν πυρηνικά εκχυλίσματα. Τα πυρηνικά επίπεδα του NF-kB μετρήθηκαν με χρήση ηλεκτροφορητικής κινητικής ανάλυσης μετατόπισης (EMSA) με ραδιοσημασμένο ανιχνευτή DNA ειδικό για NF-kB. Τα αποτελέσματα αναλύθηκαν με οπτική πυκνομετρία.

Τα πυρηνικά επίπεδα του NF-kB βρέθηκαν να μην επηρεάζονται από τη θαλιδομίδη σε όλες τις δοκιμασμένες συγκεντρώσεις, συμπεριλαμβανομένων των συγκεντρώσεων (10^-1-10^-3 mM) που παρουσίασαν σημαντική αναστολή της έκφρασης πρωτεΐνης και mRNA του TNF-άλφα.

Σε παράλληλα πειράματα, η δεξαμεθαζόνη βρέθηκε να μειώνει την έκφραση NF-kB με δοσοεξαρτώμενο τρόπο, με μέγιστη αναστολή στην υψηλότερη δοκιμασμένη δόση (10^-1 mM).

Η γονιδιακή έκφραση του TNF-άλφα ελέγχεται από τουλάχιστον τρεις ξεχωριστούς παράγοντες μεταγραφής που εμπλέκονται στη σύνδεση με την περιοχή του υποκινητή. Αυτές οι παρατηρήσεις υποδηλώνουν ότι η θαλιδομίδη δεν δρα άμεσα στον NF-kB και επομένως αναστέλλει την παραγωγή TNF-άλφα μέσω ενός άλλου ανεξάρτητου μηχανισμού.

Για περισσότερα δεδομένα Μηχανισμού Δράσης (Πλήρη) για τη ΘΑΛΙΔΟΜΙΔΗ (15 σύνολο), επισκεφθείτε τη σελίδα εγγραφής HSDB.

biotech

PubChem

Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση

expand_more

Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση

Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα δεν έχει ακόμη χαρακτηριστεί σε ανθρώπους λόγω της χαμηλής υδατικής διαλυτότητάς της. Ο μέσος χρόνος για την επίτευξη μέγιστων πλασματικών συγκεντρώσεων (Tmax) κυμάνθηκε από 2,9 έως 5,7 ώρες μετά από εφάπαξ δόση 50 έως 400 mg. Ασθενείς με νόσο του Hansen μπορεί να έχουν αυξημένη βιοδιαθεσιμότητα της θαλιδομίδης, αν και η κλινική σημασία αυτού είναι άγνωστη.

Λόγω της χαμηλής υδατικής διαλυτότητας και, συνεπώς, της χαμηλής διάλυσης στον γαστρεντερικό σωλήνα, η απορρόφηση της θαλιδομίδης είναι αργή, με tlag 20-40 λεπτά. Επομένως, η θαλιδομίδη εμφανίζει φαρμακοκινητική περιορισμένη από τον ρυθμό απορρόφησης ή φαινόμενο “flip-flop”. Μετά από εφάπαξ δόση 200 mg σε υγιείς άνδρες, η cmax και η AUC∞ υπολογίστηκαν σε 2,00 ± 0,55 mg/L και 19,80 ± 3,61 mg*h/mL, αντίστοιχα.

Η θαλιδομίδη απεκκρίνεται κυρίως στα ούρα ως υδρολυτικά μεταβολικά προϊόντα, καθώς λιγότερο από το 1% της μητρικής μορφής ανιχνεύεται στα ούρα. Η απέκκριση της θαλιδομίδης στα κόπρανα είναι ελάχιστη.

Ο όγκος κατανομής της θαλιδομίδης είναι δύσκολο να προσδιοριστεί λόγω αυθόρμητης υδρόλυσης και χειρόμορφης μετατροπής, αλλά εκτιμάται σε 70-120 L.

Η από του στόματος κάθαρση της θαλιδομίδης είναι 10,50 ± 2,10 L/h.

… Η χορήγηση θαλιδομίδης από το στόμα σε αρουραίους έδειξε κακή απορρόφηση.

Σε μελέτες σε ζώα, υψηλές συγκεντρώσεις θαλιδομίδης βρέθηκαν στο γαστρεντερικό σωλήνα, στο ήπαρ και στους νεφρούς· και χαμηλότερες συγκεντρώσεις βρέθηκαν στον μυ, τον εγκέφαλο και τον λιπώδη ιστό. Η θαλιδομίδη διαπερνά τον πλακούντα. Δεν είναι γνωστό εάν η θαλιδομίδη ανιχνεύεται στο εκσπερματισμένο υγρό των ανδρών.

Η θαλιδομίδη έχει νεφρική κάθαρση 1,15 mL ανά λεπτό· λιγότερο από το 0,7% της συνολικής δόσης απεκκρίνεται αμετάβλητο.

… Η παρούσα μελέτη προσδιόρισε τη βιοϊσοδυναμία και τη φαρμακοκινητική των… εμπορικών και κλινικών δοκιμών σκευασμάτων θαλιδομίδης και του βραζιλιάνικου σκευάσματος Tortuga σε μια ανοιχτού τύπου, εφάπαξ δόσης, τριπλής διασταυρούμενης μελέτης. … Η τελική σταθερά ρυθμού για το σκεύασμα Tortuga ήταν σημαντικά μικρότερη, οδηγώντας σε τελική ημιζωή 15 ώρες σε σύγκριση με περίπου 5-6 ώρες στα /εμπορικά/ σκευάσματα. … Η έκταση απορρόφησης, όπως μετρήθηκε από την AUC0-infinity, ήταν περίπου ίση για τα τρία σκευάσματα. Η τελική ημιζωή για το Tortuga ήταν δύο έως τρεις φορές μεγαλύτερη σε σύγκριση με τα /εμπορικά/ σκευάσματα και αποτελεί σαφή απόδειξη περιορισμών στον ρυθμό απορρόφησης. Τα δύο … /εμπορικά/ σκευάσματα έδειξαν παρόμοιες φαρμακοκινητικές παραμέτρους με προφίλ που περιγράφονταν καλύτερα από ένα μοντέλο ενός διαμερίσματος με απορρόφηση και απέκκριση πρώτης τάξης. …

Για περισσότερα δεδομένα Απορρόφησης, Κατανομής και Απέκκρισης (Πλήρη) για τη ΘΑΛΙΔΟΜΙΔΗ (20 σύνολο), επισκεφθείτε τη σελίδα εγγραφής HSDB.

water_drop

PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

expand_more

Σύνδεση με Πρωτεΐνες

Η μέση σύνδεση με πρωτεΐνες πλάσματος είναι 55% και 66% για τα (+)R και (−)S εναντιομερή, αντίστοιχα.

hub

PubChem

Μεταβολισμός

expand_more

Μεταβολισμός

Η θαλιδομίδη φαίνεται να υφίσταται κυρίως μη-ενζυμική υδρόλυση στο πλάσμα σε πολλαπλά μεταβολικά προϊόντα, καθώς οι τέσσερις αμιδικοί δεσμοί στη θαλιδομίδη επιτρέπουν ταχεία υδρόλυση υπό φυσιολογικό pH.

Τα στοιχεία για ενζυμικό μεταβολισμό της θαλιδομίδης είναι μικτά, καθώς μελέτες in vitro που χρησιμοποιούν μικροσωμάτια ήπατος αρουραίου έχουν ανιχνεύσει 5-υδροξυθαλιδομίδη (5-OH), ένα μονοϋδροξυλιωμένο μεταβολικό προϊόν της θαλιδομίδης που καταλύεται από το ένζυμο CYP2C19, και η προσθήκη [ομεπραζόλης], ενός αναστολέα CYP2C19, αναστέλλει το μεταβολισμό της θαλιδομίδης. Η 5-υδροξυθαλιδομίδη (5-OH) έχει επίσης ανιχνευθεί στο πλάσμα του 32% των ασθενών με ανθεκτικό στον ανδρογόνο καρκίνο του προστάτη που υποβάλλονται σε θεραπεία με από του στόματος θαλιδομίδη.

Ωστόσο, έχει σημειωθεί σημαντική δια-ειδική διαφορά στο μεταβολισμό της θαλιδομίδης, υποδηλώνοντας δυνητικά ότι ζώα όπως αρουραίοι και κουνέλια βασίζονται περισσότερο στον ενζυμικό μεταβολισμό της θαλιδομίδης παρά οι άνθρωποι.

Μελέτες για το μεταβολισμό της θαλιδομίδης σε ανθρώπους δεν έχουν πραγματοποιηθεί. Σε ζώα, η μη ενζυμική υδρολυτική διάσπαση φαίνεται να είναι η κύρια οδός αποικοδόμησης, παράγοντας επτά κύρια και τουλάχιστον πέντε δευτερεύοντα προϊόντα υδρόλυσης.

Η θαλιδομίδη μπορεί να μεταβολίζεται ηπατικά από τα ένζυμα του συστήματος κυτοχρώματος p450. Η θαλιδομίδη δεν φαίνεται να επάγει ή να αναστέλλει τον δικό της μεταβολισμό. Ωστόσο, μπορεί να επηρεάσει την επαγωγή ενζύμων που προκαλείται από άλλες ενώσεις. Το τελικό προϊόν του μεταβολισμού, το φθαλικό οξύ, απεκκρίνεται ως συζυγές γλυκίνης.

Η χειρόμορφη μετατροπή και η υδρόλυση της θαλιδομίδης και η κατάλυση από βάσεις και ανθρώπινη αλβουμίνη ορού εξετάστηκαν /χρησιμοποιώντας/ μια στερεοεκλεκτική HPLC ανάλυση. Η χειρόμορφη μετατροπή καταλύθηκε από αλβουμίνη, υδροξυλο-ιόντα, φωσφορικό άλας και αμινοξέα. Τα βασικά αμινοξέα (αργινίνη και λυσίνη) είχαν ανώτερη ισχύ στην κατάλυση της χειρόμορφης μετατροπής σε σύγκριση με τα όξινα και ουδέτερα.

Επομένως, η χειρόμορφη μετατροπή της θαλιδομίδης υπόκειται σε ειδική και γενική βασική κατάλυση και προτείνεται ότι η ικανότητα της HSA να καταλύει την αντίδραση οφείλεται σε βασικές ομάδες των αμινοξέων αργινίνης και λυσίνης και όχι σε μια μοναδική καταλυτική θέση στο μακρομόριο.

Η υδρόλυση της θαλιδομίδης ήταν επίσης βασικά καταλυόμενη. … Η αλβουμίνη δεν είχε καμία επίδραση στην υδρόλυση και δεν υπήρχε διαφορά μεταξύ των καταλυτικών δυνάμεων των όξινων, ουδέτερων και βασικών αμινοξέων. … Η χειρόμορφη μετατροπή θεωρείται ότι συμβαίνει μέσω ηλεκτρονιόφιλης υποκατάστασης που περιλαμβάνει ειδική και γενική βασική κατάλυση, ενώ η υδρόλυση θεωρείται ότι συμβαίνει μέσω πυρηνόφιλης υποκατάστασης που περιλαμβάνει ειδική και γενική βασική καθώς και πυρηνόφιλη κατάλυση.

Δεδομένου ότι η πυρηνόφιλη προσβολή είναι ευαίσθητη στις στερεοχημικές ιδιότητες του καταλύτη, η στερεοχημική παρεμπόδιση μπορεί να είναι ο λόγος που η αλβουμίνη δεν μπορεί να καταλύσει την υδρόλυση.

Πειράματα (1)H NMR αποκάλυψαν ότι τα τρία τερατογόνα μεταβολικά προϊόντα της θαλιδομίδης, σε έντονη αντίθεση με το ίδιο το φάρμακο, είχαν πλήρη χειρόμορφη σταθερότητα. Αυτό οδηγεί στην εικασία ότι, εάν υπήρχε κάποια εναντιοεκλεκτικότητα στην τερατογένεση της θαλιδομίδης, θα μπορούσε να προκύψει από ταχεία υδρόλυση σε χειρόμορφα σταθερά τερατογόνα μεταβολικά προϊόντα.

Η θαλιδομίδη έχει αποδειχθεί ότι είναι αναστολέας της αγγειογένεσης σε μοντέλο μικροθύλακα του κερατοειδούς σε κουνέλια· ωστόσο, απέτυχε να επιδείξει αυτή τη δραστηριότητα σε άλλα μοντέλα.

Αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι οι αντιαγγειογενετικές επιδράσεις της θαλιδομίδης μπορεί να παρατηρηθούν μόνο μετά από μεταβολική ενεργοποίηση της ένωσης. Αυτή η διαδικασία ενεργοποίησης μπορεί να είναι ειδική για το είδος, παρόμοια με τις τερατογόνες ιδιότητες που σχετίζονται με τη θαλιδομίδη.

Χρησιμοποιώντας ένα μοντέλο αορτής αρουραίου και ανθρώπινα αορτικά ενδοθηλιακά κύτταρα, συν-επωάσαμε θαλιδομίδη παρουσία ανθρώπινων, κουνελιών ή αρουραίων ηπατικών μικροσωματίων. Αυτά τα πειράματα έδειξαν ότι η θαλιδομίδη ανέστειλε τον σχηματισμό μικροαγγείων από αορτές αρουραίων και επιβράδυνε τον πολλαπλασιασμό ανθρώπινων αορτικών ενδοθηλιακών κυττάρων παρουσία ανθρώπινων ή κουνελιών μικροσωματίων, αλλά όχι παρουσία αρουραίων μικροσωματίων.

Στην απουσία μικροσωματίων, η θαλιδομίδη δεν είχε καμία επίδραση ούτε στον σχηματισμό μικροαγγείων ούτε στον πολλαπλασιασμό κυττάρων, αποδεικνύοντας έτσι ότι ένα μεταβολικό προϊόν της θαλιδομίδης είναι υπεύθυνο για τις αντιαγγειογενετικές της επιδράσεις και ότι αυτό το μεταβολικό προϊόν μπορεί να σχηματιστεί τόσο σε ανθρώπους όσο και σε κουνέλια, αλλά όχι σε τρωκτικά.

/Υπάρχουν πέντε κύρια μεταβολικά προϊόντα της θαλιδομίδης [4-OH-thalidomide, 3-OH-thalidomide, 39-OH-thalidomide, 49-OH-thalidomide, και 59-OH-thalidomide], και η αντιαγγειογενετική ιδιότητα θα μπορούσε να είναι αποτέλεσμα οποιουδήποτε από αυτές τις ενώσεις, ή ενός ενδιάμεσου. Επίσης, η θαλιδομίδη υφίσταται ταχεία αυθόρμητη υδρόλυση σε υδατικά διαλύματα σε pH 6,0 ή μεγαλύτερο, σχηματίζοντας τρία κύρια προϊόντα [4-φθαλιμιδογλουταραμικό οξύ, 2-φθαλιμιδογλουταραμικό οξύ, και α-(ο-καρβοξυβενζαμιδο) γλουταριμίδη] και οκτώ δευτερεύοντα προϊόντα. Επιπλέον, καθένα από τα πέντε μεταβολικά προϊόντα της μητρικής ένωσης υφίσταται παρόμοια υδρόλυση./

Τρία ποντίκια CD-1 έλαβαν από το στόμα 3000 mg/kg θαλιδομίδης σε 1% καρβοξυμεθυλοκυτταρίνη καθημερινά για τρεις ημέρες και λήφθηκαν δείγματα πλάσματος 2, 4 και 6 ώρες μετά τη δόση την τρίτη ημέρα.

Εκχυλίσματα πλάσματος ποντικών που έλαβαν θαλιδομίδη περιείχαν τουλάχιστον τέσσερις συνιστώσες που απορρόφησαν στα 230 nm, οι οποίες δεν παρατηρήθηκαν σε εκχυλίσματα πλάσματος ελέγχου. Οι δύο πρώτες συνιστώσες δεν ταίριαζαν με κανένα πρότυπο και μπορεί να αντιπροσωπεύουν άλλα μεταβολικά προϊόντα, πιθανώς προϊόντα υδρόλυσης της θαλιδομίδης. Το δεύτερο ζεύγος συνιστωσών ταίριαζε στενά με πρότυπα για 4-υδροξυθαλιδομίδη και θαλιδομίδη, αντίστοιχα.

Για περισσότερα δεδομένα Μεταβολισμού/Μεταβολικών Προϊόντων (Πλήρη) για τη ΘΑΛΙΔΟΜΙΔΗ (7 σύνολο), επισκεφθείτε τη σελίδα εγγραφής HSDB.

Προς το παρόν, η ακριβής μεταβολική οδός και η τύχη της θαλιδομίδης δεν είναι γνωστή στους ανθρώπους. Η ίδια η θαλιδομίδη δεν φαίνεται να μεταβολίζεται ηπατικά σε μεγάλο βαθμό, αλλά φαίνεται να υφίσταται μη-ενζυμική υδρόλυση στο πλάσμα σε πολλαπλά μεταβολικά προϊόντα. Η θαλιδομίδη μπορεί να μεταβολίζεται ηπατικά από ένζυμα του συστήματος κυτοχρώματος P450. Το τελικό προϊόν του μεταβολισμού, το φθαλικό οξύ, απεκκρίνεται ως συζυγές γλυκίνης.

Σε μια μελέτη επαναλαμβανόμενης δόσης στην οποία χορηγήθηκε THALOMID™ (thalidomide) 200 mg σε 10 υγιείς γυναίκες για 18 ημέρες, η θαλιδομίδη εμφάνισε παρόμοια φαρμακοκινητικά προφίλ την πρώτη και την τελευταία ημέρα χορήγησης. Αυτό υποδηλώνει ότι η θαλιδομίδη δεν επάγει ή αναστέλλει τον δικό της μεταβολισμό.

Οδός Απέκκρισης: Λιγότερο από 0,7% της δόσης θαλιδομίδης απεκκρίνεται στα ούρα ως αμετάβλητο φάρμακο.

Ημιζωή: Η μέση ημιζωή απέκκρισης κυμαίνεται από περίπου 5 έως 7 ώρες μετά από εφάπαξ δόση και δεν μεταβάλλεται μετά από πολλαπλές δόσεις.

hourglass

PubChem

Ημίσεια ζωή

expand_more

Βιολογική Ημιζωή

Η ημιζωή της θαλιδομίδης σε υγιείς άνδρες μετά από εφάπαξ δόση 200 mg είναι 6,17 ± 2,56 ώρες.

… Η φαρμακοκινητική και οι αιμοδυναμικές επιδράσεις δύο από του στόματος δόσεων θαλιδομίδης (100 και 200 mg) διερευνήθηκαν, χρησιμοποιώντας μια τυχαιοποιημένη δύο περιόδων διασταυρούμενη μελέτη, σε μια ομάδα ασυμπτωματικών, οροθετικών για HIV ανδρών. Η φαρμακοκινητική της θαλιδομίδης ήταν γραμμική στις δόσεις που μελετήθηκαν και περιγράφηκε καλύτερα από ένα μοντέλο ενός διαμερίσματος με διαδικασίες απορρόφησης και απέκκρισης πρώτης τάξης.

Το φάρμακο απορροφήθηκε γρήγορα με μέση ημιζωή απορρόφησης 0,95 ώρες (εύρος 0,16-2,49 ώρες) και 1,19 ώρες (0,33-3,53 ώρες) μετά από δόσεις 100 και 200 mg, αντίστοιχα.

Οι τιμές Cmax ήταν 1,15 ± 0,24 μg/mL (100 mg) και 1,92 ± 0,47 μg/mL (200 mg· p<0,001), οι οποίες επιτεύχθηκαν (Tmax) σε 2,5 ± 1,5 ώρες και 3,3 ± 1,4 ώρες, αντίστοιχα.

Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα της θαλιδομίδης μειώθηκαν στη συνέχεια, με λογαριθμικά γραμμικό τρόπο, με ημιζωές απέκκρισης 4,6 ± 1,2 ώρες (100 mg) και 5,3 ± 2,2 ώρες -(200 mg).

Οι φαινομενικοί όγκοι κατανομής (Vdss/F) ήταν 69,9 ± 1,56 L (100 mg) και 82,7 ± 34,9 L (200 mg), ενώ οι συνολικές κάθαρσεις σώματος (C1F) ήταν 10,4 ± 2,1 και 10,8 ± 1,7 L/h, αντίστοιχα. …

Η μέση ημιζωή απέκκρισης της θαλιδομίδης μετά από εφάπαξ δόση 200 mg από το στόμα κυμαίνεται από 3-6,7 ώρες και η ημιζωή απέκκρισης φαίνεται να είναι παρόμοια μετά από πολλαπλές δόσεις του φαρμάκου.

Σε μια μελέτη σε υγιείς ενήλικες που έλαβαν εφάπαξ δόση 50, 200 ή 400 mg του φαρμάκου από το στόμα, η μέση ημιζωή απέκκρισης της θαλιδομίδης ήταν 5,5, 5,5 ή 7,3 ώρες, αντίστοιχα.

Η μέση ημιζωή απέκκρισης της θαλιδομίδης ήταν 6,9 ώρες σε ενήλικες με λέπρα που έλαβαν εφάπαξ δόση 400 mg από το στόμα και 4,6-6,5 ώρες σε ενήλικες με HIV λοίμωξη που έλαβαν εφάπαξ δόση 100 έως 300 mg.

MeSH classification

expand_more

Ταξινόμηση MeSH

Ανοσοκατασταλτικά: Ουσίες που καταστέλλουν την ανοσολογική λειτουργία μέσω ενός από διάφορους μηχανισμούς δράσης. Τα κλασικά κυτταροτοξικά ανοσοκατασταλτικά δρουν αναστέλλοντας τη σύνθεση DNA. Άλλα μπορεί να δρουν μέσω ενεργοποίησης των Τ-ΚΥΤΤΑΡΩΝ ή αναστέλλοντας την ενεργοποίηση των ΒΟΗΘΗΤΙΚΩΝ ΚΥΤΤΑΡΩΝ. Ενώ η ανοσοκαταστολή έχει επιτευχθεί στο παρελθόν κυρίως για την πρόληψη της απόρριψης μεταμοσχευμένων οργάνων, αναδύονται νέες εφαρμογές που περιλαμβάνουν τη διαμεσολάβηση των επιδράσεων των ΙΝΤΕΡΛΕΥΚΙΝΩΝ και άλλων ΚΥΤΟΚΙΝΩΝ.
Αντιλεπρωτικοί Παράγοντες: Ουσίες που καταστέλλουν το Mycobacterium leprae, βελτιώνουν τις κλινικές εκδηλώσεις της λέπρας ή/και μειώνουν την επίπτωση και τη σοβαρότητα των λεπρικών αντιδράσεων.
Τερατογόνοι Παράγοντες: Ουσίες που προκαλούν την παραγωγή φυσικών ελλειμμάτων στο αναπτυσσόμενο έμβρυο.
Αντιαγγειογενετικοί Παράγοντες: Παράγοντες και ενδογενείς ουσίες που ανταγωνίζονται ή αναστέλλουν την ανάπτυξη νέων αιμοφόρων αγγείων.

fact_check

PubChem

FDA classification

expand_more

Ταξινόμηση FDA

4Z8R6ORS6L

ΘΑΛΙΔΟΜΙΔΗ

Φυσιολογικές Επιδράσεις [PE] - Μειωμένη Δραστηριότητα Ανοσολογικά Ενεργού Μορίου

Η φυσιολογική επίδραση της θαλιδομίδης είναι μέσω της Μειωμένης Δραστηριότητας Ανοσολογικά Ενεργού Μορίου.

ΘΑΛΙΔΟΜΙΔΗ

expand_more

CID

5426

Μοριακός τύπος

C13H10N2O4

Μοριακό βάρος

258.23

IUPAC

2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione

InChIKey

UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N

Κατάταξη MeSH

Ταξινόμηση MeSH

Ανοσοκατασταλτικά: Ουσίες που καταστέλλουν την ανοσολογική λειτουργία μέσω ενός από διάφορους μηχανισμούς δράσης. Τα κλασικά κυτταροτοξικά ανοσοκατασταλτικά δρουν αναστέλλοντας τη σύνθεση DNA. Άλλα μπορεί να δρουν μέσω ενεργοποίησης των Τ-ΚΥΤΤΑΡΩΝ ή αναστέλλοντας την ενεργοποίηση των ΒΟΗΘΗΤΙΚΩΝ ΚΥΤΤΑΡΩΝ. Ενώ η ανοσοκαταστολή έχει επιτευχθεί στο παρελθόν κυρίως για την πρόληψη της απόρριψης μεταμοσχευμένων οργάνων, αναδύονται νέες εφαρμογές που περιλαμβάνουν τη διαμεσολάβηση των επιδράσεων των ΙΝΤΕΡΛΕΥΚΙΝΩΝ και άλλων ΚΥΤΟΚΙΝΩΝ.
Αντιλεπρωτικοί Παράγοντες: Ουσίες που καταστέλλουν το Mycobacterium leprae, βελτιώνουν τις κλινικές εκδηλώσεις της λέπρας ή/και μειώνουν την επίπτωση και τη σοβαρότητα των λεπρικών αντιδράσεων.
Τερατογόνοι Παράγοντες: Ουσίες που προκαλούν την παραγωγή φυσικών ελλειμμάτων στο αναπτυσσόμενο έμβρυο.
Αντιαγγειογενετικοί Παράγοντες: Παράγοντες και ενδογενείς ουσίες που ανταγωνίζονται ή αναστέλλουν την ανάπτυξη νέων αιμοφόρων αγγείων.