THALIDOMIDE
Θαλιδομίδη
**Ενδείξεις** Για την οξεία θεραπεία των δερματικών εκδηλώσεων μέτριου έως σοβαρού οιδήματος εξιδρωματικού οζώδους (ENL). Επίσης για χρήση ως θεραπεία συντήρησης για την πρόληψη και καταστολή των δερματικών εκδηλώσεων της υποτροπής του ENL.
Εμπορικά Ονόματα
Κλινική Σύνοψη
Προτεραιότητα πηγών: SPC, ΕΟΦ, DrugBank
clinical_notes
DrugBank
Ενδείξεις
expand_more
Ενδείξεις
neurology
DrugBank
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
monitor_heart
DrugBank
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
biotech
PubChem
Φαρμακοκινητική
expand_more
Φαρμακοκινητική
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
bloodtype
DrugBank
Απέκκριση
expand_more
Απέκκριση
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
DrugBank
Description
expand_more
Description
Περιγραφή
Μια πιπεριδινυλική ισοϊνδόλη που εισήχθη αρχικά ως υπνωτικό μη βαρβιτουρικό, αλλά αποσύρθηκε από την αγορά λόγω τερατογόνων επιδράσεων. Επανεισήχθη και χρησιμοποιείται για μια σειρά ανοσολογικών και φλεγμονωδών διαταραχών. Η Θαλιδομίδη εμφανίζει ανοσοκατασταλτική και αντι-αγγειογενετική δράση. Αναστέλλει την απελευθέρωση του παράγοντα νέκρωσης όγκων-άλφα από τα μονοκύτταρα και ρυθμίζει τη δράση άλλων κυτοκινών. [PubChem]
DrugBank
Indication
expand_more
Indication
Ενδείξεις
Για την οξεία θεραπεία των δερματικών εκδηλώσεων μέτριου έως σοβαρού οιδήματος εξιδρωματικού οζώδους (ENL). Επίσης για χρήση ως θεραπεία συντήρησης για την πρόληψη και καταστολή των δερματικών εκδηλώσεων της υποτροπής του ENL.
DrugBank
Pharmacology
expand_more
Pharmacology
Φαρμακολογία
Η Θαλιδομίδη είναι ένας ανοσοτροποποιητικός παράγοντας με ένα φάσμα δραστηριότητας που δεν έχει πλήρως χαρακτηριστεί. Η Θαλιδομίδη είναι ρακεμική — περιέχει τόσο αριστερόχειρες όσο και δεξιόχειρες ισομερείς σε ίσες ποσότητες: ένα εναντιομερές είναι αποτελεσματικό κατά της πρωινής αδιαθεσίας, και το άλλο είναι τερατογόνο. Τα εναντιομερή μετατρέπονται το ένα στο άλλο in vivo. Δηλαδή, εάν χορηγηθεί σε άνθρωπο D-thalidomide ή L-thalidomide, και τα δύο ισομερή μπορούν να ανιχνευθούν στον ορό. Ως εκ τούτου, η χορήγηση μόνο ενός εναντιομερούς δεν θα αποτρέψει την τερατογόνο επίδραση στους ανθρώπους.
DrugBank
Mechanism of action
expand_more
Mechanism of action
Μηχανισμός Δράσης
Σε ασθενείς με οίδημα εξιδρωματικό οζώδες (ENL) ο μηχανισμός δράσης δεν είναι πλήρως κατανοητός. Τα διαθέσιμα δεδομένα από in vitro μελέτες και προκαταρκτικές κλινικές δοκιμές υποδηλώνουν ότι οι ανοσολογικές επιδράσεις αυτής της ένωσης μπορεί να ποικίλλουν σημαντικά υπό διαφορετικές συνθήκες, αλλά μπορεί να σχετίζονται με την καταστολή της υπερβολικής παραγωγής παράγοντα νέκρωσης όγκων-άλφα (TNF-a) και την υποδιαμόρφωση επιλεγμένων μορίων προσκόλλησης κυτταρικής επιφάνειας που εμπλέκονται στη μετανάστευση των λευκοκυττάρων. Για παράδειγμα, έχει αναφερθεί ότι η χορήγηση θαλιδομίδης μειώνει τα επίπεδα του TNF-a στον ορό σε ασθενείς με ENL, ωστόσο, έχει επίσης αποδειχθεί ότι αυξάνει τα επίπεδα TNF-a στο πλάσμα σε ασθενείς οροθετικούς για HIV. Ως θεραπεία για τον καρκίνο, το φάρμακο μπορεί να δρα ως αναστολέας VEGF.
DrugBank
Absorption
expand_more
Absorption
Απορρόφηση
Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα δεν έχει ακόμη χαρακτηριστεί σε ανθρώπους λόγω της χαμηλής υδατοδιαλυτότητάς της. Σε μελέτες τόσο σε υγιείς εθελοντές όσο και σε ασθενείς με νόσο του Hansen, ο μέσος χρόνος για την επίτευξη μέγιστων συγκεντρώσεων στο πλάσμα (Tmax) κυμάνθηκε από 2.9 έως 5.7 ώρες, υποδεικνύοντας ότι η θαλιδομίδη απορροφάται αργά από τον γαστρεντερικό σωλήνα.
DrugBank
Half life
expand_more
Half life
Χρόνος Ημίσειας Ζωής
Ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής κυμαίνεται από περίπου 5 έως 7 ώρες μετά από εφάπαξ δόση και δεν μεταβάλλεται μετά από πολλαπλές δόσεις.
DrugBank
Protein binding
expand_more
Protein binding
Σύνδεση με Πρωτεΐνες
55% και 66% για τους (+)R και (−)S εναντιομερείς, αντίστοιχα.
DrugBank
Route of elimination
expand_more
Route of elimination
Οδός Αποβολής
Η ίδια η θαλιδομίδη έχει λιγότερο από 0.7% της δόσης που απεκκρίνεται στα ούρα ως αμετάβλητο φάρμακο.
DrugBank
Toxicity
expand_more
Toxicity
Τοξικότητα
Η R-διαμόρφωση και η S-διαμόρφωση είναι πιο τοξικές ατομικά από το ρακεμικό μείγμα. Η LD50 δεν μπορούσε να καθοριστεί σε ποντίκια για ρακεμική θαλιδομίδη, ενώ οι τιμές LD50 για τις R και S διαμορφώσεις αναφέρονται σε 0.4 έως 0.7 g/kg και 0.5 έως 1.5 g/kg, αντίστοιχα.
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοδυναμική
Η θαλιδομίδη, αρχικά αναπτυγμένη ως υπνωτικό, είναι ένας ανοσοτροποποιητικός και αντιφλεγμονώδης παράγοντας με ένα φάσμα δραστηριότητας που δεν έχει πλήρως χαρακτηριστεί. Ωστόσο, πιστεύεται ότι η θαλιδομίδη ασκεί την επίδρασή της μέσω αναστολής και τροποποίησης του επιπέδου διαφόρων φλεγμονωδών διαμεσολαβητών, ιδιαίτερα της ιντερλευκίνης-6 (IL-6) και του παράγοντα νέκρωσης όγκων-άλφα (TNF-a).
Επιπλέον, η θαλιδομίδη έχει επίσης αποδειχθεί ότι αναστέλλει τον βασικό αυξητικό παράγοντα ινοβλαστών (bFGF) και τον αγγειοενδοθηλιακό αυξητικό παράγοντα (VEGF), υποδηλώνοντας μια πιθανή αντιαγγειογενετική εφαρμογή της θαλιδομίδης σε ασθενείς με καρκίνο.
Η θαλιδομίδη είναι ρακεμικό μείγμα — περιέχει τόσο αριστερόστροφα όσο και δεξιόστροφα ισομερή σε ίσες ποσότητες: το (+)R εναντιομερές είναι αποτελεσματικό κατά της πρωινής αδιαθεσίας, και το (−)S εναντιομερές είναι τερατογόνο. Τα εναντιομερή αλληλομετατρέπονται in vivo, επομένως, η χορήγηση μόνο ενός εναντιομερούς δεν θα αποτρέψει την τερατογόνο επίδραση στους ανθρώπους.
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Μηχανισμός Δράσης
Ο μηχανισμός δράσης της θαλιδομίδης δεν είναι πλήρως κατανοητός. Προηγούμενες έρευνες υποδεικνύουν ότι η θαλιδομίδη δεσμεύεται στην cereblon, ένα συστατικό του συμπλόκου E3 ubiquitin ligase, για την επιλεκτική αποικοδόμηση του παράγοντα μεταγραφής IKZF3 και IKZF1. Αυτοί οι 2 παράγοντες μεταγραφής είναι ζωτικής σημασίας για τον πολλαπλασιασμό και την επιβίωση των κακοήθων κυττάρων μυελώματος.
Σχετικά με τον TNF-άλφα, η θαλιδομίδη φαίνεται να αναστέλλει αυτόν τον μεσολαβητή μέσω διαφόρων μηχανισμών. Η θαλιδομίδη μπορεί να αναστείλει την έκφραση του μυελοειδούς διαφοροποιητικού παράγοντα 88 (MyD88), μιας πρωτεΐνης-προσαρμογέα που εμπλέκεται στην οδό σηματοδότησης παραγωγής TNF-άλφα, σε επίπεδο πρωτεΐνης και RNA. Επιπλέον, η θαλιδομίδη εμποδίζει την ενεργοποίηση του Πυρηνικού Παράγοντα Κάππα Β (NF-kB), ενός άλλου ανάντη εκτελεστή της οδού παραγωγής TNF-άλφα. Τέλος, ορισμένα στοιχεία υποδηλώνουν ότι η θαλιδομίδη μπορεί να αναστείλει την α1-όξινη γλυκοπρωτεΐνη (AGP), έναν γνωστό εκκινητή της οδού NF-kB/MyD88, αναστέλλοντας έτσι την έκφραση του TNF-άλφα.
Η κατάργηση της ρύθμισης των NF-kB και MyD88 μπορεί επίσης να επηρεάσει την αλληλεπίδραση μεταξύ των οδών NF-kB/MyD88 και VEGF, με αποτέλεσμα την αντιαγγειογενετική δράση της θαλιδομίδης.
Το υπνωτικό φάρμακο θαλιδομίδη ([+]-άλφα-φθαλιμιδογλουταριμίδη), κάποτε εγκαταλελειμμένο λόγω πρόκλησης γενετικών ανωμαλιών σε ανθρώπους, βρήκε νέα θεραπευτική άδεια στη λέπρα και άλλες ασθένειες, με ανανεωμένες τερατογόνες συνέπειες. Αν και ο μηχανισμός της τερατογένεσης και οι προσδιοριστικοί παράγοντες κινδύνου παραμένουν ασαφείς, σχετιζόμενα τερατογόνα ξένα σώματα βιοενεργοποιούνται από την εμβρυϊκή συνθάση προσταγλανδίνης Η (PHS) σε ενδιάμεσα ελεύθερων ριζών που παράγουν δραστικά είδη οξυγόνου (ROS), τα οποία προκαλούν οξειδωτική βλάβη στο DNA και σε άλλες κυτταρικές μακρομοριακές ουσίες. Ομοίως, η θαλιδομίδη βιοενεργοποιείται από την περοξειδάση του χρένου και οξειδώνει το DNA και τη γλουταθειόνη, υποδεικνύοντας οξειδωτικό στρες που μεσολαβείται από ελεύθερες ρίζες. Επιπλέον, η τερατογένεση της θαλιδομίδης σε κουνέλια μειώνεται από τον αναστολέα PHS ακετυλοσαλικυλικό οξύ, υποδεικνύοντας βιοενεργοποίηση που καταλύεται από PHS.
Εδώ, δείχνουμε σε κουνέλια ότι η θαλιδομίδη προκαλεί εμβρυϊκή οξείδωση του DNA και τερατογένεση, τα οποία αμφότερα καταργούνται με προ-θεραπεία με τον παράγοντα παγίδευσης ελεύθερων ριζών α-φαινυλ-Ν-τ-βουτυλονιτρόνη (PBN). Αντίθετα, σε ποντίκια, ένα είδος ανθεκτικό στην τερατογένεση της θαλιδομίδης, η θαλιδομίδη δεν αυξάνει την οξείδωση του DNA, ακόμη και σε δόση 300% υψηλότερη από αυτή που χρησιμοποιήθηκε σε κουνέλια, παρέχοντας πληροφορίες για έναν εμβρυϊκό προσδιοριστικό παράγοντα ευαισθησίας που εξαρτάται από το είδος. Εκτός από τις θεραπευτικές τους επιπτώσεις, αυτά τα αποτελέσματα αποτελούν άμεση απόδειξη ότι η τερατογένεση της θαλιδομίδης μπορεί να περιλαμβάνει οξειδωτική βλάβη που μεσολαβείται από ελεύθερες ρίζες σε εμβρυϊκές κυτταρικές μακρομοριακές ουσίες.
Η θαλιδομίδη, παράγωγο του γλουταμινικού οξέος, είναι ένας αναστολέας μεταγραφής του TNF-άλφα, αλλά είναι επίσης γνωστό ότι επηρεάζει τα ανθρώπινα αιμοφόρα αγγεία, γεγονός που μπορεί να υποκρύπτει την τερατογένεσή της.
Η θαλιδομίδη έχει χρησιμοποιηθεί στη θεραπεία της ανθεκτικής νόσου του Crohn (CD), αλλά ο θεραπευτικός μηχανισμός δεν έχει καθοριστεί. Εξετάσαμε την επίδραση της θαλιδομίδης σε πρωτογενείς καλλιέργειες ανθρώπινων εντερικών μικροαγγειακών ενδοθηλιακών κυττάρων (HIMEC), του σχετικού πληθυσμού ενδοθηλιακών κυττάρων στην φλεγμονώδη νόσο του εντέρου (IBD), για να προσδιορίσουμε την επίδρασή της στην ενδοθηλιακή ενεργοποίηση, την αλληλεπίδραση των λευκοκυττάρων και την αγγειογένεση που προκαλείται από τον VEGF.
Οι καλλιέργειες HIMEC προ-θεραπεύτηκαν με θαλιδομίδη πριν από την ενεργοποίηση είτε με TNF-άλφα/LPS είτε με VEGF. Για την αξιολόγηση της ενεργοποίησης των HIMEC μετά από TNF-άλφα/LPS, χρησιμοποιήθηκε μια δοκιμασία προσκόλλησης ροής χαμηλής διάτμησης με U-937 ή ολόκληρο αίμα, και μια χρώση Wright προσδιόρισε τα προσκολλημένα λευκοκύτταρα. Η έκφραση των μορίων κυτταρικής προσκόλλησης (E-επιλεκτίνη, μόριο κυτταρικής προσκόλλησης ενδοκυτταρικό-1, μόριο κυτταρικής προσκόλλησης αγγειακό-1) αξιολογήθηκε με ραδιοανοσοδοκιμασία. Οι επιδράσεις της θαλιδομίδης στην ενεργοποίηση του NF-kB, στην έκφραση της κυκλοοξυγενάσης (COX)-2 και της επαγόμενης συνθάσης νιτρικού οξειδίου (iNOS) σε HIMEC ενεργοποιημένα με TNF-άλφα/LPS προσδιορίστηκαν με RT-PCR και Western blotting.
Η θαλιδομίδη ανέστειλε την προσκόλληση λευκοκυττάρων τόσο από U-937 όσο και από ολόκληρο αίμα κατά 50% σε HIMEC, αναστέλλοντας τη σύνδεση όλων των κατηγοριών λευκοκυττάρων. Η θαλιδομίδη ανέστειλε επίσης την έκφραση NF-kB και μορίων κυτταρικής προσκόλλησης σε HIMEC. Σε έντονη αντίθεση, η θαλιδομίδη δεν επηρέασε την έκφραση iNOS ή COX-2, δύο βασικών μορίων που παίζουν ρόλο στην κατάργηση της ρύθμισης της ενεργοποίησης των HIMEC.
Η διακυτταρική διέλευση, η ανάπτυξη, ο πολλαπλασιασμός, ο σχηματισμός σωλήνων και η φωσφορυλίωση Akt που προκαλούνται από τον VEGF αναστέλλονταν σημαντικά από τη θαλιδομίδη. Συνοπτικά, η θαλιδομίδη άσκησε ισχυρή επίδραση στην ανάπτυξη και την ενεργοποίηση των HIMEC, υποδηλώνοντας ότι μπορεί επίσης να λειτουργεί μέσω ενός ενδοθηλιακού μηχανισμού στη θεραπεία της CD.
Η θαλιδομίδη έχει αποδειχθεί ότι έχει μεταβολικά εξαρτώμενη από το είδος αντιαγγειογενετική δραστηριότητα in vitro και in vivo, υποδηλώνοντας τις δυνατότητές της στη θεραπεία παθολογιών εξαρτώμενων από την αγγειογένεση στον άνθρωπο, όπως οι συμπαγείς όγκοι.
Τα κύτταρα LNCaP /προστάτη/ που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με θαλιδομίδη έδειξαν αυξημένα επίπεδα ειδικού προστατικού αντιγόνου (PSA)/κύτταρο σε όλες τις συγκεντρώσεις που δοκιμάστηκαν σε σύγκριση με τα μη επεξεργασμένα κύτταρα ελέγχου.
Η θαλιδομίδη έδειξε κυτταροστατικό αποτέλεσμα στα κύτταρα LNCaP, αλλά δεν είχε αισθητή επίδραση στη βιωσιμότητα των κυττάρων PC-3 σε σύγκριση με τα μη επεξεργασμένα κύτταρα ελέγχου.
Η σύγκριση των πινάκων έκφρασης cDNA που υβριδοποιήθηκαν με ανιχνευτές cDNA από LNCaP που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με θαλιδομίδη υποδηλώνει ότι η θαλιδομίδη μπορεί να αυξομειώσει ή να μειώσει την έκφραση γονιδίων που σχετίζονται με την αγγειογένεση, π.χ. βιτρονεκτίνη, αλλά αυτές οι διαφορικές επιδράσεις απαιτούν περαιτέρω επαλήθευση.
Η θαλιδομίδη σε εύρος δόσεων έχει δείξει μη τοξική, κυτταροστατική δραστηριότητα στα κύτταρα LNCaP και σημαντική αύξηση της έκκρισης ειδικού προστατικού αντιγόνου των κυττάρων LNCaP in vitro.
Προκαταρκτικά δεδομένα από πινάκους νουκλεϊκών οξέων cDNA από κύτταρα LNCaP που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με θαλιδομίδη υποδηλώνουν ότι η θαλιδομίδη αυξομειώνει μια δυνητική πρωτεΐνη που ρυθμίζει την αγγειογένεση, τον πρόδρομο της βιτρονεκτίνης, ο οποίος μπορεί τελικά να συνδέσει την αντιαγγειογενετική δραστηριότητα της θαλιδομίδης με την τροποποίηση των αγγειακών οδών που σχετίζονται με την αγγειογένεση.
Η θαλιδομίδη αρχικά χρησιμοποιήθηκε ως υπνωτικό κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, αλλά αποσύρθηκε από την αγορά λόγω των τερατογόνων επιδράσεών της.
Μελέτες in vitro έχουν δείξει ότι η θαλιδομίδη αναστέλλει την έκφραση mRNA του παράγοντα νέκρωσης όγκων άλφα (TNF-άλφα) και την παραγωγή πρωτεΐνης από μιτογόνα-διεγερμένα μακροφάγα και ενεργοποιημένα Τ-κύτταρα. Ακόμη και στην υψηλότερη δοκιμασμένη συγκέντρωση (10^-1 mM), τα επίπεδα TNF-άλφα αναστέλλονται μόνο μερικώς και ο μηχανισμός δράσης είναι άγνωστος.
Στις παρούσες έρευνες, εξετάσαμε την επίδραση της θαλιδομίδης στα πυρηνικά επίπεδα του NF-kB σε ανθρώπινα περιφερικά μονοπύρηνα κύτταρα αίματος (PBMC) μετά από ενεργοποίηση με μιτογόνο ή φοροβολική μυριστική ακετάτη (PMA)/ιoνοφόρο. Η δεξαμεθαζόνη χρησιμοποιήθηκε ως θετικός μάρτυρας λόγω του καλά χαρακτηρισρισμένου μηχανισμού δράσης και των επιδράσεών της που μεσολαβούνται από NF-kB στην έκφραση TNF-άλφα.
PBMC από υγιείς ανθρώπινους εθελοντές διεγέρθηκαν βέλτιστα με φυτοαιμαγλουτινίνη (PHA) ή PMA/ιoνοφόρο παρουσία 10^-1-10^-5 mM θαλιδομίδης ή δεξαμεθαζόνης, συγκεντρώσεις που έδειξαν ένα εύρος ανασταλτικών επιδράσεων στην παραγωγή TNF-άλφα.
Τα κύτταρα συλλέχθηκαν σε διάφορα χρονικά σημεία και προετοιμάστηκαν πυρηνικά εκχυλίσματα. Τα πυρηνικά επίπεδα του NF-kB μετρήθηκαν με χρήση ηλεκτροφορητικής κινητικής ανάλυσης μετατόπισης (EMSA) με ραδιοσημασμένο ανιχνευτή DNA ειδικό για NF-kB. Τα αποτελέσματα αναλύθηκαν με οπτική πυκνομετρία.
Τα πυρηνικά επίπεδα του NF-kB βρέθηκαν να μην επηρεάζονται από τη θαλιδομίδη σε όλες τις δοκιμασμένες συγκεντρώσεις, συμπεριλαμβανομένων των συγκεντρώσεων (10^-1-10^-3 mM) που παρουσίασαν σημαντική αναστολή της έκφρασης πρωτεΐνης και mRNA του TNF-άλφα.
Σε παράλληλα πειράματα, η δεξαμεθαζόνη βρέθηκε να μειώνει την έκφραση NF-kB με δοσοεξαρτώμενο τρόπο, με μέγιστη αναστολή στην υψηλότερη δοκιμασμένη δόση (10^-1 mM).
Η γονιδιακή έκφραση του TNF-άλφα ελέγχεται από τουλάχιστον τρεις ξεχωριστούς παράγοντες μεταγραφής που εμπλέκονται στη σύνδεση με την περιοχή του υποκινητή. Αυτές οι παρατηρήσεις υποδηλώνουν ότι η θαλιδομίδη δεν δρα άμεσα στον NF-kB και επομένως αναστέλλει την παραγωγή TNF-άλφα μέσω ενός άλλου ανεξάρτητου μηχανισμού.
Για περισσότερα δεδομένα Μηχανισμού Δράσης (Πλήρη) για τη ΘΑΛΙΔΟΜΙΔΗ (15 σύνολο), επισκεφθείτε τη σελίδα εγγραφής HSDB.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση
Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα δεν έχει ακόμη χαρακτηριστεί σε ανθρώπους λόγω της χαμηλής υδατικής διαλυτότητάς της. Ο μέσος χρόνος για την επίτευξη μέγιστων πλασματικών συγκεντρώσεων (Tmax) κυμάνθηκε από 2,9 έως 5,7 ώρες μετά από εφάπαξ δόση 50 έως 400 mg. Ασθενείς με νόσο του Hansen μπορεί να έχουν αυξημένη βιοδιαθεσιμότητα της θαλιδομίδης, αν και η κλινική σημασία αυτού είναι άγνωστη.
Λόγω της χαμηλής υδατικής διαλυτότητας και, συνεπώς, της χαμηλής διάλυσης στον γαστρεντερικό σωλήνα, η απορρόφηση της θαλιδομίδης είναι αργή, με tlag 20-40 λεπτά. Επομένως, η θαλιδομίδη εμφανίζει φαρμακοκινητική περιορισμένη από τον ρυθμό απορρόφησης ή φαινόμενο “flip-flop”. Μετά από εφάπαξ δόση 200 mg σε υγιείς άνδρες, η cmax και η AUC∞ υπολογίστηκαν σε 2,00 ± 0,55 mg/L και 19,80 ± 3,61 mg*h/mL, αντίστοιχα.
Η θαλιδομίδη απεκκρίνεται κυρίως στα ούρα ως υδρολυτικά μεταβολικά προϊόντα, καθώς λιγότερο από το 1% της μητρικής μορφής ανιχνεύεται στα ούρα. Η απέκκριση της θαλιδομίδης στα κόπρανα είναι ελάχιστη.
Ο όγκος κατανομής της θαλιδομίδης είναι δύσκολο να προσδιοριστεί λόγω αυθόρμητης υδρόλυσης και χειρόμορφης μετατροπής, αλλά εκτιμάται σε 70-120 L.
Η από του στόματος κάθαρση της θαλιδομίδης είναι 10,50 ± 2,10 L/h.
… Η χορήγηση θαλιδομίδης από το στόμα σε αρουραίους έδειξε κακή απορρόφηση.
Σε μελέτες σε ζώα, υψηλές συγκεντρώσεις θαλιδομίδης βρέθηκαν στο γαστρεντερικό σωλήνα, στο ήπαρ και στους νεφρούς· και χαμηλότερες συγκεντρώσεις βρέθηκαν στον μυ, τον εγκέφαλο και τον λιπώδη ιστό. Η θαλιδομίδη διαπερνά τον πλακούντα. Δεν είναι γνωστό εάν η θαλιδομίδη ανιχνεύεται στο εκσπερματισμένο υγρό των ανδρών.
Η θαλιδομίδη έχει νεφρική κάθαρση 1,15 mL ανά λεπτό· λιγότερο από το 0,7% της συνολικής δόσης απεκκρίνεται αμετάβλητο.
… Η παρούσα μελέτη προσδιόρισε τη βιοϊσοδυναμία και τη φαρμακοκινητική των… εμπορικών και κλινικών δοκιμών σκευασμάτων θαλιδομίδης και του βραζιλιάνικου σκευάσματος Tortuga σε μια ανοιχτού τύπου, εφάπαξ δόσης, τριπλής διασταυρούμενης μελέτης. … Η τελική σταθερά ρυθμού για το σκεύασμα Tortuga ήταν σημαντικά μικρότερη, οδηγώντας σε τελική ημιζωή 15 ώρες σε σύγκριση με περίπου 5-6 ώρες στα /εμπορικά/ σκευάσματα. … Η έκταση απορρόφησης, όπως μετρήθηκε από την AUC0-infinity, ήταν περίπου ίση για τα τρία σκευάσματα. Η τελική ημιζωή για το Tortuga ήταν δύο έως τρεις φορές μεγαλύτερη σε σύγκριση με τα /εμπορικά/ σκευάσματα και αποτελεί σαφή απόδειξη περιορισμών στον ρυθμό απορρόφησης. Τα δύο … /εμπορικά/ σκευάσματα έδειξαν παρόμοιες φαρμακοκινητικές παραμέτρους με προφίλ που περιγράφονταν καλύτερα από ένα μοντέλο ενός διαμερίσματος με απορρόφηση και απέκκριση πρώτης τάξης. …
Για περισσότερα δεδομένα Απορρόφησης, Κατανομής και Απέκκρισης (Πλήρη) για τη ΘΑΛΙΔΟΜΙΔΗ (20 σύνολο), επισκεφθείτε τη σελίδα εγγραφής HSDB.
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
Σύνδεση με Πρωτεΐνες
Η μέση σύνδεση με πρωτεΐνες πλάσματος είναι 55% και 66% για τα (+)R και (−)S εναντιομερή, αντίστοιχα.
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Μεταβολισμός
Η θαλιδομίδη φαίνεται να υφίσταται κυρίως μη-ενζυμική υδρόλυση στο πλάσμα σε πολλαπλά μεταβολικά προϊόντα, καθώς οι τέσσερις αμιδικοί δεσμοί στη θαλιδομίδη επιτρέπουν ταχεία υδρόλυση υπό φυσιολογικό pH.
Τα στοιχεία για ενζυμικό μεταβολισμό της θαλιδομίδης είναι μικτά, καθώς μελέτες in vitro που χρησιμοποιούν μικροσωμάτια ήπατος αρουραίου έχουν ανιχνεύσει 5-υδροξυθαλιδομίδη (5-OH), ένα μονοϋδροξυλιωμένο μεταβολικό προϊόν της θαλιδομίδης που καταλύεται από το ένζυμο CYP2C19, και η προσθήκη [ομεπραζόλης], ενός αναστολέα CYP2C19, αναστέλλει το μεταβολισμό της θαλιδομίδης. Η 5-υδροξυθαλιδομίδη (5-OH) έχει επίσης ανιχνευθεί στο πλάσμα του 32% των ασθενών με ανθεκτικό στον ανδρογόνο καρκίνο του προστάτη που υποβάλλονται σε θεραπεία με από του στόματος θαλιδομίδη.
Ωστόσο, έχει σημειωθεί σημαντική δια-ειδική διαφορά στο μεταβολισμό της θαλιδομίδης, υποδηλώνοντας δυνητικά ότι ζώα όπως αρουραίοι και κουνέλια βασίζονται περισσότερο στον ενζυμικό μεταβολισμό της θαλιδομίδης παρά οι άνθρωποι.
Μελέτες για το μεταβολισμό της θαλιδομίδης σε ανθρώπους δεν έχουν πραγματοποιηθεί. Σε ζώα, η μη ενζυμική υδρολυτική διάσπαση φαίνεται να είναι η κύρια οδός αποικοδόμησης, παράγοντας επτά κύρια και τουλάχιστον πέντε δευτερεύοντα προϊόντα υδρόλυσης.
Η θαλιδομίδη μπορεί να μεταβολίζεται ηπατικά από τα ένζυμα του συστήματος κυτοχρώματος p450. Η θαλιδομίδη δεν φαίνεται να επάγει ή να αναστέλλει τον δικό της μεταβολισμό. Ωστόσο, μπορεί να επηρεάσει την επαγωγή ενζύμων που προκαλείται από άλλες ενώσεις. Το τελικό προϊόν του μεταβολισμού, το φθαλικό οξύ, απεκκρίνεται ως συζυγές γλυκίνης.
Η χειρόμορφη μετατροπή και η υδρόλυση της θαλιδομίδης και η κατάλυση από βάσεις και ανθρώπινη αλβουμίνη ορού εξετάστηκαν /χρησιμοποιώντας/ μια στερεοεκλεκτική HPLC ανάλυση. Η χειρόμορφη μετατροπή καταλύθηκε από αλβουμίνη, υδροξυλο-ιόντα, φωσφορικό άλας και αμινοξέα. Τα βασικά αμινοξέα (αργινίνη και λυσίνη) είχαν ανώτερη ισχύ στην κατάλυση της χειρόμορφης μετατροπής σε σύγκριση με τα όξινα και ουδέτερα.
Επομένως, η χειρόμορφη μετατροπή της θαλιδομίδης υπόκειται σε ειδική και γενική βασική κατάλυση και προτείνεται ότι η ικανότητα της HSA να καταλύει την αντίδραση οφείλεται σε βασικές ομάδες των αμινοξέων αργινίνης και λυσίνης και όχι σε μια μοναδική καταλυτική θέση στο μακρομόριο.
Η υδρόλυση της θαλιδομίδης ήταν επίσης βασικά καταλυόμενη. … Η αλβουμίνη δεν είχε καμία επίδραση στην υδρόλυση και δεν υπήρχε διαφορά μεταξύ των καταλυτικών δυνάμεων των όξινων, ουδέτερων και βασικών αμινοξέων. … Η χειρόμορφη μετατροπή θεωρείται ότι συμβαίνει μέσω ηλεκτρονιόφιλης υποκατάστασης που περιλαμβάνει ειδική και γενική βασική κατάλυση, ενώ η υδρόλυση θεωρείται ότι συμβαίνει μέσω πυρηνόφιλης υποκατάστασης που περιλαμβάνει ειδική και γενική βασική καθώς και πυρηνόφιλη κατάλυση.
Δεδομένου ότι η πυρηνόφιλη προσβολή είναι ευαίσθητη στις στερεοχημικές ιδιότητες του καταλύτη, η στερεοχημική παρεμπόδιση μπορεί να είναι ο λόγος που η αλβουμίνη δεν μπορεί να καταλύσει την υδρόλυση.
Πειράματα (1)H NMR αποκάλυψαν ότι τα τρία τερατογόνα μεταβολικά προϊόντα της θαλιδομίδης, σε έντονη αντίθεση με το ίδιο το φάρμακο, είχαν πλήρη χειρόμορφη σταθερότητα. Αυτό οδηγεί στην εικασία ότι, εάν υπήρχε κάποια εναντιοεκλεκτικότητα στην τερατογένεση της θαλιδομίδης, θα μπορούσε να προκύψει από ταχεία υδρόλυση σε χειρόμορφα σταθερά τερατογόνα μεταβολικά προϊόντα.
Η θαλιδομίδη έχει αποδειχθεί ότι είναι αναστολέας της αγγειογένεσης σε μοντέλο μικροθύλακα του κερατοειδούς σε κουνέλια· ωστόσο, απέτυχε να επιδείξει αυτή τη δραστηριότητα σε άλλα μοντέλα.
Αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι οι αντιαγγειογενετικές επιδράσεις της θαλιδομίδης μπορεί να παρατηρηθούν μόνο μετά από μεταβολική ενεργοποίηση της ένωσης. Αυτή η διαδικασία ενεργοποίησης μπορεί να είναι ειδική για το είδος, παρόμοια με τις τερατογόνες ιδιότητες που σχετίζονται με τη θαλιδομίδη.
Χρησιμοποιώντας ένα μοντέλο αορτής αρουραίου και ανθρώπινα αορτικά ενδοθηλιακά κύτταρα, συν-επωάσαμε θαλιδομίδη παρουσία ανθρώπινων, κουνελιών ή αρουραίων ηπατικών μικροσωματίων. Αυτά τα πειράματα έδειξαν ότι η θαλιδομίδη ανέστειλε τον σχηματισμό μικροαγγείων από αορτές αρουραίων και επιβράδυνε τον πολλαπλασιασμό ανθρώπινων αορτικών ενδοθηλιακών κυττάρων παρουσία ανθρώπινων ή κουνελιών μικροσωματίων, αλλά όχι παρουσία αρουραίων μικροσωματίων.
Στην απουσία μικροσωματίων, η θαλιδομίδη δεν είχε καμία επίδραση ούτε στον σχηματισμό μικροαγγείων ούτε στον πολλαπλασιασμό κυττάρων, αποδεικνύοντας έτσι ότι ένα μεταβολικό προϊόν της θαλιδομίδης είναι υπεύθυνο για τις αντιαγγειογενετικές της επιδράσεις και ότι αυτό το μεταβολικό προϊόν μπορεί να σχηματιστεί τόσο σε ανθρώπους όσο και σε κουνέλια, αλλά όχι σε τρωκτικά.
/Υπάρχουν πέντε κύρια μεταβολικά προϊόντα της θαλιδομίδης [4-OH-thalidomide, 3-OH-thalidomide, 39-OH-thalidomide, 49-OH-thalidomide, και 59-OH-thalidomide], και η αντιαγγειογενετική ιδιότητα θα μπορούσε να είναι αποτέλεσμα οποιουδήποτε από αυτές τις ενώσεις, ή ενός ενδιάμεσου. Επίσης, η θαλιδομίδη υφίσταται ταχεία αυθόρμητη υδρόλυση σε υδατικά διαλύματα σε pH 6,0 ή μεγαλύτερο, σχηματίζοντας τρία κύρια προϊόντα [4-φθαλιμιδογλουταραμικό οξύ, 2-φθαλιμιδογλουταραμικό οξύ, και α-(ο-καρβοξυβενζαμιδο) γλουταριμίδη] και οκτώ δευτερεύοντα προϊόντα. Επιπλέον, καθένα από τα πέντε μεταβολικά προϊόντα της μητρικής ένωσης υφίσταται παρόμοια υδρόλυση./
Τρία ποντίκια CD-1 έλαβαν από το στόμα 3000 mg/kg θαλιδομίδης σε 1% καρβοξυμεθυλοκυτταρίνη καθημερινά για τρεις ημέρες και λήφθηκαν δείγματα πλάσματος 2, 4 και 6 ώρες μετά τη δόση την τρίτη ημέρα.
Εκχυλίσματα πλάσματος ποντικών που έλαβαν θαλιδομίδη περιείχαν τουλάχιστον τέσσερις συνιστώσες που απορρόφησαν στα 230 nm, οι οποίες δεν παρατηρήθηκαν σε εκχυλίσματα πλάσματος ελέγχου. Οι δύο πρώτες συνιστώσες δεν ταίριαζαν με κανένα πρότυπο και μπορεί να αντιπροσωπεύουν άλλα μεταβολικά προϊόντα, πιθανώς προϊόντα υδρόλυσης της θαλιδομίδης. Το δεύτερο ζεύγος συνιστωσών ταίριαζε στενά με πρότυπα για 4-υδροξυθαλιδομίδη και θαλιδομίδη, αντίστοιχα.
Για περισσότερα δεδομένα Μεταβολισμού/Μεταβολικών Προϊόντων (Πλήρη) για τη ΘΑΛΙΔΟΜΙΔΗ (7 σύνολο), επισκεφθείτε τη σελίδα εγγραφής HSDB.
Προς το παρόν, η ακριβής μεταβολική οδός και η τύχη της θαλιδομίδης δεν είναι γνωστή στους ανθρώπους. Η ίδια η θαλιδομίδη δεν φαίνεται να μεταβολίζεται ηπατικά σε μεγάλο βαθμό, αλλά φαίνεται να υφίσταται μη-ενζυμική υδρόλυση στο πλάσμα σε πολλαπλά μεταβολικά προϊόντα. Η θαλιδομίδη μπορεί να μεταβολίζεται ηπατικά από ένζυμα του συστήματος κυτοχρώματος P450. Το τελικό προϊόν του μεταβολισμού, το φθαλικό οξύ, απεκκρίνεται ως συζυγές γλυκίνης.
Σε μια μελέτη επαναλαμβανόμενης δόσης στην οποία χορηγήθηκε THALOMID™ (thalidomide) 200 mg σε 10 υγιείς γυναίκες για 18 ημέρες, η θαλιδομίδη εμφάνισε παρόμοια φαρμακοκινητικά προφίλ την πρώτη και την τελευταία ημέρα χορήγησης. Αυτό υποδηλώνει ότι η θαλιδομίδη δεν επάγει ή αναστέλλει τον δικό της μεταβολισμό.
Οδός Απέκκρισης: Λιγότερο από 0,7% της δόσης θαλιδομίδης απεκκρίνεται στα ούρα ως αμετάβλητο φάρμακο.
Ημιζωή: Η μέση ημιζωή απέκκρισης κυμαίνεται από περίπου 5 έως 7 ώρες μετά από εφάπαξ δόση και δεν μεταβάλλεται μετά από πολλαπλές δόσεις.
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Βιολογική Ημιζωή
Η ημιζωή της θαλιδομίδης σε υγιείς άνδρες μετά από εφάπαξ δόση 200 mg είναι 6,17 ± 2,56 ώρες.
… Η φαρμακοκινητική και οι αιμοδυναμικές επιδράσεις δύο από του στόματος δόσεων θαλιδομίδης (100 και 200 mg) διερευνήθηκαν, χρησιμοποιώντας μια τυχαιοποιημένη δύο περιόδων διασταυρούμενη μελέτη, σε μια ομάδα ασυμπτωματικών, οροθετικών για HIV ανδρών. Η φαρμακοκινητική της θαλιδομίδης ήταν γραμμική στις δόσεις που μελετήθηκαν και περιγράφηκε καλύτερα από ένα μοντέλο ενός διαμερίσματος με διαδικασίες απορρόφησης και απέκκρισης πρώτης τάξης.
Το φάρμακο απορροφήθηκε γρήγορα με μέση ημιζωή απορρόφησης 0,95 ώρες (εύρος 0,16-2,49 ώρες) και 1,19 ώρες (0,33-3,53 ώρες) μετά από δόσεις 100 και 200 mg, αντίστοιχα.
Οι τιμές Cmax ήταν 1,15 ± 0,24 μg/mL (100 mg) και 1,92 ± 0,47 μg/mL (200 mg· p<0,001), οι οποίες επιτεύχθηκαν (Tmax) σε 2,5 ± 1,5 ώρες και 3,3 ± 1,4 ώρες, αντίστοιχα.
Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα της θαλιδομίδης μειώθηκαν στη συνέχεια, με λογαριθμικά γραμμικό τρόπο, με ημιζωές απέκκρισης 4,6 ± 1,2 ώρες (100 mg) και 5,3 ± 2,2 ώρες -(200 mg).
Οι φαινομενικοί όγκοι κατανομής (Vdss/F) ήταν 69,9 ± 1,56 L (100 mg) και 82,7 ± 34,9 L (200 mg), ενώ οι συνολικές κάθαρσεις σώματος (C1F) ήταν 10,4 ± 2,1 και 10,8 ± 1,7 L/h, αντίστοιχα. …
Η μέση ημιζωή απέκκρισης της θαλιδομίδης μετά από εφάπαξ δόση 200 mg από το στόμα κυμαίνεται από 3-6,7 ώρες και η ημιζωή απέκκρισης φαίνεται να είναι παρόμοια μετά από πολλαπλές δόσεις του φαρμάκου.
Σε μια μελέτη σε υγιείς ενήλικες που έλαβαν εφάπαξ δόση 50, 200 ή 400 mg του φαρμάκου από το στόμα, η μέση ημιζωή απέκκρισης της θαλιδομίδης ήταν 5,5, 5,5 ή 7,3 ώρες, αντίστοιχα.
Η μέση ημιζωή απέκκρισης της θαλιδομίδης ήταν 6,9 ώρες σε ενήλικες με λέπρα που έλαβαν εφάπαξ δόση 400 mg από το στόμα και 4,6-6,5 ώρες σε ενήλικες με HIV λοίμωξη που έλαβαν εφάπαξ δόση 100 έως 300 mg.
category
PubChem
MeSH classification
expand_more
MeSH classification
Ταξινόμηση MeSH
- Ανοσοκατασταλτικά: Ουσίες που καταστέλλουν την ανοσολογική λειτουργία μέσω ενός από διάφορους μηχανισμούς δράσης. Τα κλασικά κυτταροτοξικά ανοσοκατασταλτικά δρουν αναστέλλοντας τη σύνθεση DNA. Άλλα μπορεί να δρουν μέσω ενεργοποίησης των Τ-ΚΥΤΤΑΡΩΝ ή αναστέλλοντας την ενεργοποίηση των ΒΟΗΘΗΤΙΚΩΝ ΚΥΤΤΑΡΩΝ. Ενώ η ανοσοκαταστολή έχει επιτευχθεί στο παρελθόν κυρίως για την πρόληψη της απόρριψης μεταμοσχευμένων οργάνων, αναδύονται νέες εφαρμογές που περιλαμβάνουν τη διαμεσολάβηση των επιδράσεων των ΙΝΤΕΡΛΕΥΚΙΝΩΝ και άλλων ΚΥΤΟΚΙΝΩΝ.
- Αντιλεπρωτικοί Παράγοντες: Ουσίες που καταστέλλουν το Mycobacterium leprae, βελτιώνουν τις κλινικές εκδηλώσεις της λέπρας ή/και μειώνουν την επίπτωση και τη σοβαρότητα των λεπρικών αντιδράσεων.
- Τερατογόνοι Παράγοντες: Ουσίες που προκαλούν την παραγωγή φυσικών ελλειμμάτων στο αναπτυσσόμενο έμβρυο.
- Αντιαγγειογενετικοί Παράγοντες: Παράγοντες και ενδογενείς ουσίες που ανταγωνίζονται ή αναστέλλουν την ανάπτυξη νέων αιμοφόρων αγγείων.
fact_check
PubChem
FDA classification
expand_more
FDA classification
Ταξινόμηση FDA
4Z8R6ORS6L
ΘΑΛΙΔΟΜΙΔΗ
Φυσιολογικές Επιδράσεις [PE] - Μειωμένη Δραστηριότητα Ανοσολογικά Ενεργού Μορίου
Η φυσιολογική επίδραση της θαλιδομίδης είναι μέσω της Μειωμένης Δραστηριότητας Ανοσολογικά Ενεργού Μορίου.
ΘΑΛΙΔΟΜΙΔΗ
Μειωμένη Δραστηριότητα Ανοσολογικά Ενεργού Μορίου [PE]
Ημίσεια ζωή
Δέσμευση πρωτεϊνών
Απέκκριση
Scientific Profile
Ταξινόμηση MeSH
- Ανοσοκατασταλτικά: Ουσίες που καταστέλλουν την ανοσολογική λειτουργία μέσω ενός από διάφορους μηχανισμούς δράσης. Τα κλασικά κυτταροτοξικά ανοσοκατασταλτικά δρουν αναστέλλοντας τη σύνθεση DNA. Άλλα μπορεί να δρουν μέσω ενεργοποίησης των Τ-ΚΥΤΤΑΡΩΝ ή αναστέλλοντας την ενεργοποίηση των ΒΟΗΘΗΤΙΚΩΝ ΚΥΤΤΑΡΩΝ. Ενώ η ανοσοκαταστολή έχει επιτευχθεί στο παρελθόν κυρίως για την πρόληψη της απόρριψης μεταμοσχευμένων οργάνων, αναδύονται νέες εφαρμογές που περιλαμβάνουν τη διαμεσολάβηση των επιδράσεων των ΙΝΤΕΡΛΕΥΚΙΝΩΝ και άλλων ΚΥΤΟΚΙΝΩΝ.
- Αντιλεπρωτικοί Παράγοντες: Ουσίες που καταστέλλουν το Mycobacterium leprae, βελτιώνουν τις κλινικές εκδηλώσεις της λέπρας ή/και μειώνουν την επίπτωση και τη σοβαρότητα των λεπρικών αντιδράσεων.
- Τερατογόνοι Παράγοντες: Ουσίες που προκαλούν την παραγωγή φυσικών ελλειμμάτων στο αναπτυσσόμενο έμβρυο.
- Αντιαγγειογενετικοί Παράγοντες: Παράγοντες και ενδογενείς ουσίες που ανταγωνίζονται ή αναστέλλουν την ανάπτυξη νέων αιμοφόρων αγγείων.