ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ J05AB14 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

VALGANCICLOVIR

Βαλγκανσικλοβίρη

**Φαρμακοδυναμική** Η βαλγκανσικλοβίρη είναι ένα αντι-ιικό φάρμακο που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία λοιμώξεων από κυτταρομεγαλοϊό (CMV). Ως ο L-βαλυλεστέρας της γκανσικλοβίρης, είναι στην πραγματικότητα προφάρμακο της γκανσικλοβίρης. Μετά τη χορήγηση από το στόμα, …

Εμπορικά Ονόματα

VAGOTROSIN VALCYTE WIRNAZIR

Κλινική Σύνοψη

Προτεραιότητα πηγών: SPC, ΕΟΦ, DrugBank

Curated

medication

SPC-VALCYTE

Δοσολογία

expand_more

Οδός:
Χορήγηση:
Δόση έναρξης:
Τιτλοποίηση:

Ενήλικες ασθενείς - Θεραπεία της αμφιβληστροειδίτιδας από CMV - Αγωγή εφόδου

Δόση900 mg δύο φορές την ημέρα για 21 ημέρες

Λαμβάνεται, όποτε είναι δυνατόν, μαζί με φαγητό. Παρατεταμένη αγωγή εφόδου μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο μυελοτοξικότητας.
Ενήλικες ασθενείς - Θεραπεία της αμφιβληστροειδίτιδας από CMV - Αγωγή συντήρησης

Δόση900 mg μία φορά την ημέρα

Λαμβάνεται, όποτε είναι δυνατόν, μαζί με φαγητό.
Ενήλικες ασθενείς - Πρόληψη της νόσου από CMV στη μεταμόσχευση συμπαγών οργάνων (νεφρικό μόσχευμα)

Δόση900 mg μία φορά την ημέρα

Αρχίζοντας εντός 10 ημερών μετά από τη μεταμόσχευση και συνεχίζοντας μέχρι 100 ημέρες μετά τη μεταμόσχευση. Η προφύλαξη μπορεί να συνεχιστεί μέχρι 200 ημέρες μετά τη μεταμόσχευση. Λαμβάνεται, όποτε είναι δυνατόν, μαζί με φαγητό.
Ενήλικες ασθενείς - Πρόληψη της νόσου από CMV στη μεταμόσχευση συμπαγών οργάνων (εκτός νεφρού)

Δόση900 mg μία φορά την ημέρα

Αρχίζοντας εντός 10 ημερών μετά από τη μεταμόσχευση και συνεχίζοντας μέχρι 100 ημέρες μετά τη μεταμόσχευση. Λαμβάνεται, όποτε είναι δυνατόν, μαζί με φαγητό.
Ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια - Clcr ≥ 60 ml/min

ΔόσηΔόση εφόδου: 900 mg δύο φορές την ημέρα, Συντήρηση/Πρόληψη: 900 mg μία φορά την ημέρα

Απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας σύμφωνα με την κάθαρση κρεατινίνης.
Ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια - Clcr 40-59 ml/min

ΔόσηΔόση εφόδου: 450 mg δύο φορές την ημέρα, Συντήρηση/Πρόληψη: 450 mg μία φορά την ημέρα

Απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας σύμφωνα με την κάθαρση κρεατινίνης.
Ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια - Clcr 25-39 ml/min

ΔόσηΔόση εφόδου: 450 mg μία φορά την ημέρα, Συντήρηση/Πρόληψη: 450 mg κάθε 2 ημέρες

Απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας σύμφωνα με την κάθαρση κρεατινίνης.
Ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια - Clcr 10-24 ml/min

ΔόσηΔόση εφόδου: 450 mg κάθε 2 ημέρες, Συντήρηση/Πρόληψη: 450 mg δύο φορές την εβδομάδα

Απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας σύμφωνα με την κάθαρση κρεατινίνης.
Ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια - Clcr <10 ml/min

ΔόσηΔεν συνιστάται

Απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας σύμφωνα με την κάθαρση κρεατινίνης.

block

SPC-VALCYTE

Αντενδείξεις

expand_more

Υπερευαισθησία στη βαλγκανσικλοβίρη, την γκανσικλοβίρη ή κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1
Γαλουχία

ΠληθυσμόςΓυναίκες που θηλάζουν

warning

SPC-VALCYTE

Προειδοποιήσεις

expand_more

Διασταυρούμενη υπερευαισθησία

Το Valcyte θα πρέπει να συνταγογραφείται με προσοχή σε ασθενείς με γνωστή υπερευαισθησία στην ακυκλοβίρη ή την πενσικλοβίρη (ή τα προφάρμακά τους, την βαλακυκλοβίρη ή την φαμσικλοβίρη, αντίστοιχα).
Μεταλλαξιγένεση, τερατογένεση, καρκινογένεση, γονιμότητα και αντισύλληψη

Οι γυναίκες με αναπαραγωγική δυνατότητα πρέπει να καθοδηγούνται όπως χρησιμοποιούν αποτελεσματικά μέτρα αντισύλληψης κατά τη διάρκεια και για τουλάχιστον 30 ημέρες μετά την αγωγή. Οι άνδρες πρέπει να καθοδηγούνται όπως χρησιμοποιούν προφυλακτικό κατά τη διάρκεια και για τουλάχιστον 90 ημέρες μετά την αγωγή με Valcyte, με σκοπό την αντισύλληψη, εκτός εάν είναι βέβαιο ότι η σύντροφός τους δε διατρέχει κίνδυνο εγκυμοσύνης (βλ. παραγράφους 4.6, 4.8 και 5.3). Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για τους πιθανούς κινδύνους για το έμβρυο.
Μυελοκαταστολή

Η αγωγή δεν θα πρέπει να ξεκινά εάν ο απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων είναι μικρότερος από 500 κύτταρα/l ή εάν ο αριθμός των αιμοπεταλίων είναι μικρότερος από 25.000 κύτταρα/l ή εάν η τιμή της αιμοσφαιρίνης είναι μικρότερη από 8 g/dl (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.8). Σε ασθενείς που αναπτύσσουν σοβαρή λευκοπενία, ουδετεροπενία, αναιμία και/ή θρομβοπενία συνιστάται όπως εξετασθεί το ενδεχόμενο αντιμετώπισης με αιμοποιητικούς αυξητικούς παράγοντες και/ή διακοπής της χορήγησης (βλ. παράγραφο 4.2).
Διαφορά στη βιοδιαθεσιμότητα με την από του στόματος γκανσικλοβίρη

Συνιστάται προσεκτική τήρηση των δοσολογικών συστάσεων κατά την έναρξη της αγωγής, κατά τη μετάταξη από την αγωγή εφόδου στην αγωγή συντήρησης, καθώς και σε ασθενείς που ενδεχομένως μετατάσσονται από γκανσικλοβίρη από του στόματος σε βαλγκανσικλοβίρη, καθώς το Valcyte δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε αντικατάσταση των καψακίων γκανσικλοβίρης σε αναλογία 1:1. Οι ασθενείς που μετατάσσονται από τα καψάκια γκανσικλοβίρης θα πρέπει να ενημερώνονται για τον κίνδυνο υπερδοσολογίας σε περίπτωση λήψης μεγαλύτερου από τον συνιστώμενο αριθμού δισκίων Valcyte (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.9).
Νεφρική ανεπάρκεια

Σε ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία, απαιτείται προσαρμογή της δόσης βάσει της κάθαρσης κρεατινίνης (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2). Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Valcyte δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται σε ασθενείς υπό αιμοκάθαρση (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).
Χρήση με άλλα φάρμακα

Το Valcyte δεν πρέπει να χρησιμοποιείται ταυτόχρονα με ιμιπενέμη-σιλαστατίνη εκτός εάν τα πιθανά οφέλη υπερβαίνουν τους πιθανούς κινδύνους (βλ. παράγραφο 4.5). Οι ασθενείς που λαμβάνουν αγωγή με Valcyte και (α) διδανοσίνη, (β) φάρμακα για τα οποία είναι γνωστό πως είναι μυελοκατασταλτικά (π.χ. ζιδοβουδίνη) ή (γ) ουσίες που επηρεάζουν τη νεφρική λειτουργία, πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία αθροιστικής τοξικότητας (βλ. παράγραφο 4.5).
Εμπειρία σε μεταμοσχευθέντες

Η εμπειρία σε αυτούς τους μεταμοσχευθέντες ασθενείς είναι περιορισμένη.

swap_horiz

SPC-VALCYTE

Αλληλεπιδράσεις

expand_more

Προβενεσίδη
Παρακολούθηση

Μείωση νεφρικής κάθαρσης γκανσικλοβίρης (20%), αύξηση έκθεσης (40%). Ανταγωνισμός για νεφρική σωληναριακή απέκκριση.

ΣύστασηΠαρακολούθηση για τοξικότητα που οφείλεται στην γκανσικλοβίρη.
Διδανοσίνη
Παρακολούθηση

Αύξηση συγκεντρώσεων διδανοσίνης στο πλάσμα (AUC 38-67%).

ΣύστασηΠαρακολούθηση για τοξικότητα οφειλόμενη στη διδανοσίνη, π.χ. παγκρεατίτιδα.
Ιμιπενέμη - σιλαστατίνη
Προσοχή

Δεν μπορεί να αποκλειστεί φαρμακοδυναμική αλληλεπίδραση. Έχουν αναφερθεί σπασμοί.

ΣύστασηΔεν πρέπει να λαμβάνονται ταυτόχρονα, εκτός εάν τα πιθανά οφέλη υπερβαίνουν τους πιθανούς κινδύνους.
Ζιδοβουδίνη
Παρακολούθηση

Φαρμακοδυναμική αλληλεπίδραση. Δύνανται να προκαλέσουν ουδετεροπενία και αναιμία.

ΣύστασηΟρισμένοι ασθενείς ενδέχεται να μην ανέχονται τη ταυτόχρονη αγωγή στην πλήρη δόση.
Άλλα φάρμακα που προκαλούν μυελοκαταστολή ή νεφρική δυσλειτουργία (νουκλεοσίδια, ανάλογα νουκλεοτιδίων, ανοσοκατασταλτικά, αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αντιμολυσματικοί παράγοντες)
Προσοχή

Ενίσχυση τοξικότητας.

ΣύστασηΝα εξετάζεται μόνο εάν τα πιθανά οφέλη υπερβαίνουν τους πιθανούς κινδύνους.

sick

SPC-VALCYTE

Ανεπιθύμητες ενέργειες

expand_more

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις

Καντιντιάσεις περιλαμβανομένης της καντιντίασης του στόματος
Λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος
σηψαιμία
Γρίπη
Λοίμωξη των ουροφόρων οδών
Κυτταρίτιδα

Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος

Ουδετεροπενία
Αναιμία
Θρομβοκυτταροπενία
Λευκοπενία
Πανκυτταροπενία
Ανεπάρκεια μυελού των οστών
Απλαστική αναιμία
Ακοκκιοκυττάρωση
Κοκκιοκυτταροπενία

Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος

Υπερευαισθησία
Αναφυλακτική αντίδραση

Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης

Μειωμένη όρεξη
Μειωμένο βάρος

Ψυχιατρικές διαταραχές

Κατάθλιψη
Κατάσταση σύγχυσης
Άγχος
Διέγερση
Ψυχωσική διαταραχή
Σκέψη μη φυσιολογική
Ψευδαίσθηση

Διαταραχές του νευρικού συστήματος

Κεφαλγία
Αϋπνία
Περιφερική νευροπάθεια
Ζάλη
Παραισθησία
Υπαισθησία
Σπασμοί
Δυσγευσία (διαταραχή γεύσης)
Τρόμος

Οφθαλμικές διαταραχές

Οπτική διαταραχή
Αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς
Εξιδρώματα του υαλοειδούς σώματος
Πόνος του οφθαλμού
Επιπεφυκίτιδα
Οίδημα της ωχράς κηλίδας

Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου

Ωταλγία
Κώφωση

Καρδιακές διαταραχές

Αρρυθμίες

Αγγειακές διαταραχές

Υπόταση

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου

Βήχας
Δύσπνοια

Διαταραχές του γαστρεντερικού

Διάρροια
Ναυτία
Έμετος
Κοιλιακό άλγος
Δυσπεψία
Μετεωρισμός
Άλγος άνω κοιλιακής χώρας
Δυσκοιλιότητα
Εξέλκωση στόματος
Δυσφαγία
Διάταση της κοιλίας
Παγκρεατίτιδα

Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων

Αυξημένη αλκαλική φωσφατάση αίματος
Μη φυσιολογική ηπατική λειτουργία
Αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση
Αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

Δερματίτιδα
Νυχτερινή εφίδρωση
Κνησμός
Εξάνθημα
Αλωπεκία
Ξηροδερμία
Κνίδωση

Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού

Οσφυαλγία
Μυαλγία
Αρθραλγία
Μυϊκοί σπασμοί

Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών

Νεφρική δυσλειτουργία
Μειωμένη νεφρική κάθαρση κρεατινίνης
Αυξημένη κρεατινίνη αίματος
Νεφρική ανεπάρκεια
Αιματουρία

Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού

Στειρότητα άρρενος

Γενικές διαταραχές καταστάσεις της οδού χορήγησης

Πυρεξία
Κόπωση
Άλγος
Ρίγη
Αίσθημα κακουχίας
Εξασθένηση
Θωρακικό άλγος

Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more

Καντιντιάσεις περιλαμβανομένης της καντιντίασης του στόματος

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις

Πολύ συχνές
Λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις

Συχνές
σηψαιμία

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις

Συχνές
Γρίπη

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις

Συχνές
Λοίμωξη των ουροφόρων οδών

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις

Συχνές
Κυτταρίτιδα

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις

Συχνές
Ουδετεροπενία

Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος

Πολύ συχνές
Αναιμία

Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος

Συχνές
Θρομβοκυτταροπενία

Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος

Συχνές
Λευκοπενία

Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος

Συχνές
Πανκυτταροπενία

Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος

Συχνές
Ανεπάρκεια μυελού των οστών

Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος

Όχι συχνές
Απλαστική αναιμία

Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος

Σπάνιες
Ακοκκιοκυττάρωση

Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος

Σπάνιες
Κοκκιοκυτταροπενία

Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος

Σπάνιες
Υπερευαισθησία

Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος

Συχνές
Αναφυλακτική αντίδραση

Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος

Σπάνιες
Μειωμένη όρεξη

Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης

Πολύ συχνές
Μειωμένο βάρος

Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης

Συχνές
Κατάθλιψη

Ψυχιατρικές διαταραχές

Συχνές
Κατάσταση σύγχυσης

Ψυχιατρικές διαταραχές

Συχνές
Άγχος

Ψυχιατρικές διαταραχές

Συχνές
Διέγερση

Ψυχιατρικές διαταραχές

Όχι συχνές
Ψυχωσική διαταραχή

Ψυχιατρικές διαταραχές

Όχι συχνές
Σκέψη μη φυσιολογική

Ψυχιατρικές διαταραχές

Όχι συχνές
Ψευδαίσθηση

Ψυχιατρικές διαταραχές

Όχι συχνές
Κεφαλγία

Διαταραχές του νευρικού συστήματος

Πολύ συχνές
Αϋπνία

Διαταραχές του νευρικού συστήματος

Συχνές
Περιφερική νευροπάθεια

Διαταραχές του νευρικού συστήματος

Συχνές
Ζάλη

Διαταραχές του νευρικού συστήματος

Συχνές
Παραισθησία

Διαταραχές του νευρικού συστήματος

Συχνές
Υπαισθησία

Διαταραχές του νευρικού συστήματος

Συχνές
Σπασμοί

Διαταραχές του νευρικού συστήματος

Συχνές
Δυσγευσία (διαταραχή γεύσης)

Διαταραχές του νευρικού συστήματος

Συχνές
Τρόμος

Διαταραχές του νευρικού συστήματος

Όχι συχνές
Οπτική διαταραχή

Οφθαλμικές διαταραχές

Συχνές
Αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς

Οφθαλμικές διαταραχές

Συχνές
Εξιδρώματα του υαλοειδούς σώματος

Οφθαλμικές διαταραχές

Συχνές
Πόνος του οφθαλμού

Οφθαλμικές διαταραχές

Συχνές
Επιπεφυκίτιδα

Οφθαλμικές διαταραχές

Συχνές
Οίδημα της ωχράς κηλίδας

Οφθαλμικές διαταραχές

Συχνές
Ωταλγία

Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου

Συχνές
Κώφωση

Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου

Όχι συχνές
Αρρυθμίες

Καρδιακές διαταραχές

Όχι συχνές
Υπόταση

Αγγειακές διαταραχές

Συχνές
Βήχας

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου

Πολύ συχνές
Δύσπνοια

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου

Πολύ συχνές
Διάρροια

Διαταραχές του γαστρεντερικού

Πολύ συχνές
Ναυτία

Διαταραχές του γαστρεντερικού

Πολύ συχνές
Έμετος

Διαταραχές του γαστρεντερικού

Πολύ συχνές
Κοιλιακό άλγος

Διαταραχές του γαστρεντερικού

Πολύ συχνές
Δυσπεψία

Διαταραχές του γαστρεντερικού

Συχνές
Μετεωρισμός

Διαταραχές του γαστρεντερικού

Συχνές
Άλγος άνω κοιλιακής χώρας

Διαταραχές του γαστρεντερικού

Συχνές
Δυσκοιλιότητα

Διαταραχές του γαστρεντερικού

Συχνές
Εξέλκωση στόματος

Διαταραχές του γαστρεντερικού

Συχνές
Δυσφαγία

Διαταραχές του γαστρεντερικού

Συχνές
Διάταση της κοιλίας

Διαταραχές του γαστρεντερικού

Συχνές
Παγκρεατίτιδα

Διαταραχές του γαστρεντερικού

Συχνές
Αυξημένη αλκαλική φωσφατάση αίματος

Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων

Συχνές
Μη φυσιολογική ηπατική λειτουργία

Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων

Συχνές
Αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση

Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων

Συχνές
Αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης

Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων

Συχνές
Δερματίτιδα

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

Πολύ συχνές
Νυχτερινή εφίδρωση

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

Συχνές
Κνησμός

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

Συχνές
Εξάνθημα

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

Συχνές
Αλωπεκία

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

Συχνές
Ξηροδερμία

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

Όχι συχνές
Κνίδωση

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

Όχι συχνές
Οσφυαλγία

Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού

Συχνές
Μυαλγία

Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού

Συχνές
Αρθραλγία

Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού

Συχνές
Μυϊκοί σπασμοί

Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού

Συχνές
Νεφρική δυσλειτουργία

Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών

Συχνές
Μειωμένη νεφρική κάθαρση κρεατινίνης

Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών

Συχνές
Αυξημένη κρεατινίνη αίματος

Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών

Συχνές
Νεφρική ανεπάρκεια

Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών

Όχι συχνές
Αιματουρία

Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών

Όχι συχνές
Στειρότητα άρρενος

Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού

Όχι συχνές
Πυρεξία

Γενικές διαταραχές καταστάσεις της οδού χορήγησης

Πολύ συχνές
Κόπωση

Γενικές διαταραχές καταστάσεις της οδού χορήγησης

Πολύ συχνές
Άλγος

Γενικές διαταραχές καταστάσεις της οδού χορήγησης

Συχνές
Ρίγη

Γενικές διαταραχές καταστάσεις της οδού χορήγησης

Συχνές
Αίσθημα κακουχίας

Γενικές διαταραχές καταστάσεις της οδού χορήγησης

Συχνές
Εξασθένηση

Γενικές διαταραχές καταστάσεις της οδού χορήγησης

Συχνές
Θωρακικό άλγος

Γενικές διαταραχές καταστάσεις της οδού χορήγησης

Όχι συχνές

pregnant_woman

SPC-VALCYTE

Κύηση / γαλουχία

Επίπεδο κινδύνου: Αποφεύγεται expand_more

Γονιμότητα
Άγνωστο

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για την επίδραση της βαλγκανσικλοβίρης στη γονιμότητα. Μελέτες γονιμότητας δεν έχουν επαναληφθεί με τη βαλγκανσικλοβίρη λόγω της ταχείας και εκτεταμένης μετατροπής της βαλγκανσικλοβίρης σε γκανσικλοβίρη στο σώμα. Η γκανσικλοβίρη σχετίζεται με μειωμένη γονιμότητα σε μελέτες σε ζώα (βλ. παράγραφο 5.3).
Κύηση
Αποφεύγεται

Η ασφάλεια της χρήσης του Valcyte σε έγκυες γυναίκες δεν έχει τεκμηριωθεί. Ο ενεργός μεταβολίτης του, η γκανσικλοβίρη, διέρχεται εύκολα τον ανθρώπινο πλακούντα. Βάσει του φαρμακολογικού μηχανισμού δράσης και της αναπαραγωγικής τοξικότητας που παρατηρήθηκε σε μελέτες σε πειραματόζωα με γκανσικλοβίρη (βλ. παράγραφο 5.3), υπάρχει ο θεωρητικός κίνδυνος τερατογόνου δράσης για τους ανθρώπους. Το Valcyte δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά την κύηση, εκτός εάν το θεραπευτικό όφελος για τη μητέρα υπερβαίνει το δυνητικό κίνδυνο τερατογόνου βλάβης στο έμβρυο.
Γαλουχία
Αποφεύγεται

Δεν είναι γνωστό εάν η γκανσικλοβίρη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα. Ωστόσο, δεν μπορεί να αποκλεισθεί η πιθανότητα έκκρισης της γκανσικλοβίρης στο μητρικό γάλα και πρόκλησης σοβαρών ανεπιθύμητων αντιδράσεων στο θηλάζον βρέφος. Τα δεδομένα από μελέτες σε ζώα υποδεικνύουν ότι η γκανσικλοβίρη εκκρίνεται στο γάλα θηλαζόντων επιμυών. Ως εκ τούτου, ο θηλασμός θα πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με βαλγκανσικλοβίρη (βλ. παραγράφους 4.3 και 5.3).

neurology

PubChem

Μηχανισμός δράσης

expand_more

Μηχανισμός Δράσης Η βαλγκανσικλοβίρη είναι ένα προφάρμακο της γκανσικλοβίρης που υπάρχει ως μείγμα δύο διαστερεομερών. Μετά τη χορήγηση, αυτά τα διαστερεομερή μετατρέπονται ταχέως σε γκανσικλοβίρη από ηπατικές και εντερικές εστεράσες. Στα κύτταρα που…

monitor_heart

SPC-VALCYTE

Φαρμακοδυναμική

expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντιιικά για συστηματική χρήση, νουκλεοσίδια και νουκλεοτίδια, εξαιρούνται οι αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης, κωδικός ATC: J05AB14. ### Μηχανισμός δράσης Η βαλγκανσικλοβίρη είναι ένας L-βαλλεστέρας (προφάρμακο) της…

biotech

SPC-VALCYTE

Φαρμακοκινητική

expand_more

Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της βαλγκανσικλοβίρης αξιολογήθηκαν σε HIV- και CMV-οροθετικούς ασθενείς, σε ασθενείς με AIDS και CMV αμφιβληστροειδίτιδα και σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση συμπαγούς οργάνου….

hub

PubChem

Μεταβολισμός

expand_more

Μεταβολισμός Υδρολύεται ταχέως στο εντερικό τοίχωμα και στο ήπαρ σε γκανσικλοβίρη. Δεν έχουν ανιχνευθεί άλλοι μεταβολίτες. Η βαλγκανσικλοβίρη είναι ένας L-βαλυλεστέρας (προφάρμακο) της γκανσικλοβίρης που υπάρχει ως μείγμα δύο διαστερεομερών. Μετά τη…

bloodtype

PubChem

Απέκκριση

expand_more

Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση Η βαλγκανσικλοβίρη απορροφάται καλά από το γαστρεντερικό σωλήνα και η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα από δισκία βαλγκανσικλοβίρης (μετά τη χορήγηση με τροφή) είναι περίπου 60%. Η κύρια οδός απέκκρισης της βαλγκανσικλοβίρης…

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)

Φόρτωση...

Μονογραφίες Πηγών

Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο

medication

Δοσολογία

SPC-VALCYTE

expand_more

Δοσολογία

Προσοχή - Η αυστηρή τήρηση των δοσολογικών συστάσεων είναι ουσιαστική για την αποφυγή υπερδοσολογίας, (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.9).

Μετά την από του στόματος χορήγηση, η βαλγκανσικλοβίρη μεταβολίζεται ταχέως και εκτεταμένως σε γκανσικλοβίρη. Τα από του στόματος 900 mg βαλγκανσικλοβίρης χορηγούμενα δύο φορές την ημέρα ισοδυναμούν θεραπευτικώς με ενδοφλέβια χορήγηση γκανσικλοβίρης 5mg/kg δύο φορές την ημέρα.

Θεραπεία της αμφιβληστροειδίτιδας από CMV

Ενήλικες ασθενείς

Αγωγή εφόδου στην αμφιβληστροειδίτιδα από CMV

Σε ασθενείς με ενεργό αμφιβληστροειδίτιδα από CMV, η συνιστώμενη δόση ανέρχεται σε 900 mg βαλγκανσικλοβίρης (δύο δισκία Valcyte των 450 mg) δύο φορές την ημέρα για 21 ημέρες, λαμβανόμενη, όποτε είναι δυνατόν, μαζί με φαγητό. Παρατεταμένη αγωγή εφόδου μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο μυελοτοξικότητας (βλ. παράγραφο 4.4).

Αγωγή συντήρησης στην αμφιβληστροειδίτιδα από CMV:

Μετά την αγωγή εφόδου ή σε ασθενείς με ανενεργό αμφιβληστροειδίτιδα από CMV, η συνιστώμενη δόση ανέρχεται σε 900 mg βαλγκανσικλοβίρης (δύο δισκία Valcyte των 450 mg) μία φορά την ημέρα, λαμβανόμενη, όποτε είναι δυνατόν, μαζί με φαγητό. Οι ασθενείς με επιδεινούμενη αμφιβληστροειδίτιδα μπορούν να επαναλάβουν την αγωγή εφόδου, αν και θα πρέπει να εξετάζεται η πιθανότητα αντοχής του ιού στο φάρμακο.

Η διάρκεια της θεραπείας συντήρησης θα πρέπει να προσδιορίζεται σε ατομική βάση.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Valcyte στη θεραπεία της αμφιβληστροειδίτιδας από CMV δεν έχει θεμελιωθεί σε επαρκείς και καλά ελεγχόμενες κλινικές μελέτες σε παιδιατρικούς ασθενείς.

Πρόληψη της νόσου από CMV στη μεταμόσχευση συμπαγών οργάνων

Ενήλικες ασθενείς

Σε λήπτες νεφρικού μοσχεύματος, η συνιστώμενη δόση είναι 900 mg (δύο δισκία Valcyte 450mg) μία φορά την ημέρα, αρχίζοντας εντός 10 ημερών μετά από τη μεταμόσχευση και συνεχίζοντας μέχρι 100 ημέρες μετά την μεταμόσχευση. Η προφύλαξη μπορεί να συνεχιστεί μέχρι 200 ημέρες μετά τη μεταμόσχευση (βλ. παραγράφους 4.4, 4.8 και 5.1).

Σε ασθενείς που έχουν λάβει μόσχευμα συμπαγούς οργάνου εκτός του νεφρού, η συνιστώμενη δόση ανέρχεται σε 900 mg (δύο δισκία Valcyte των 450 mg) μία φορά την ημέρα, αρχίζοντας εντός 10 ημερών μετά από τη μεταμόσχευση και συνεχίζοντας μέχρι 100 ημέρες μετά τη μεταμόσχευση.

Όποτε είναι δυνατόν, τα δισκία θα πρέπει να λαμβάνονται μαζί με φαγητό.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Σε παιδιατρικούς ασθενείς-λήπτες μοσχεύματος συμπαγών οργάνων, από την ηλικία της γέννησης, οι οποίοι διατρέχουν κίνδυνο εμφάνισης νόσου από CMV, η συνιστώμενη άπαξ ημερησίως δόση του Valcyte βασίζεται στην επιφάνεια του σώματος (BSA) και την κάθαρση κρεατινίνης (Clcr), η οποία προκύπτει από τον τύπο Schwartz (ClcrS), και υπολογίζεται χρησιμοποιώντας την ακόλουθη εξίσωση:

Παιδιατρική δόση (mg) = 7 x BSA x ClcrS (βλέπε τύπο BSA Mosteller και τύπο κάθαρσης κρεατινίνης Schwartz στη συνέχεια).

Εάν η υπολογισθείσα κάθαρση κρεατινίνης Schwartz υπερβαίνει τα 150 mL/min/1,73m , τότε θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί στην εξίσωση η μέγιστη τιμή των 150 mL/min/1,73m .

3600

)()(

)(

kgWeightxcmHeight mBSAMosteller



)dl/mg(CreatinineSerum

)cm(Heightxk

)m73.1/min/ml(ClearanceCreatinineSchwartz



όπου k = 0,45* για τους ασθενείς ηλικίας < 2 ετών, 0,55 για τα αγόρια ηλικίας 2 έως < 13 ετών και τα κορίτσια ηλικίας 2 έως 16 ετών, και 0,7 για τα αγόρια ηλικίας 13 έως 16 ετών. Ανατρέξτε στη δοσολογία των ενηλίκων για τους ασθενείς ηλικίας άνω των 16 ετών.

Οι παρεχόμενες τιμές k βασίζονται στη μέθοδο Jaffe για τη μέτρηση της κρεατινίνης ορού και ενδέχεται να απαιτείται διόρθωση όταν χρησιμοποιούνται ενζυματικές μέθοδοι.

*Για τους κατάλληλους υποπληθυσμούς, ενδέχεται να είναι επίσης απαραίτητη μείωση της τιμής k (π.χ. σε παιδιατρικούς ασθενείς με χαμηλό βάρος γέννησης).

Για τους παιδιατρικούς ασθενείς-λήπτες νεφρικού μοσχεύματος, η συνιστώμενη άπαξ ημερησίως δόση σε mg (7 x BSA x ClcrS) θα πρέπει να αρχίσει να χορηγείται εντός 10 ημερών μετά από τη μεταμόσχευση και να συνεχιστεί μέχρι 200 ημέρες μετά από τη μεταμόσχευση.

Για τους παιδιατρικούς ασθενείς που έχουν λάβει μόσχευμα συμπαγούς οργάνου εκτός του νεφρού, η συνιστώμενη άπαξ ημερησίως δόση σε mg (7 x BSA x ClcrS) θα πρέπει να αρχίσει να χορηγείται εντός 10 ημερών μετά από τη μεταμόσχευση και να συνεχιστεί μέχρι 100 ημέρες μετά από τη μεταμόσχευση.

Όλες οι υπολογισθείσες δόσεις θα πρέπει να στρογγυλοποιούνται στην εγγύτερη κατά 25 mg αύξηση για την πραγματική παρασχεθείσα δόση. Εάν η υπολογισθείσα δόση υπερβαίνει τα 900 mg, θα πρέπει να χορηγηθεί η μέγιστη δόση των 900 mg. Το πόσιμο διάλυμα είναι το προτιμώμενο σκεύασμα καθώς παρέχει τη δυνατότητα χορήγησης δόσης, η οποία έχει υπολογιστεί σύμφωνα με τον παραπάνω τύπο. Ωστόσο, τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία του Valcyte ενδέχεται να χρησιμοποιηθούν εάν οι υπολογισθείσες δόσεις κυμαίνονται στο εύρος του 10% των διαθέσιμων δόσεων σε μορφή δισκίου, και ο ασθενής είναι σε θέση να καταπιεί δισκία. Για παράδειγμα, εάν η υπολογισθείσα δόση κυμαίνεται μεταξύ 405 mg και 495 mg, ενδέχεται να ληφθεί ένα δισκίο των 450 mg.

Συνιστάται η τακτική παρακολούθηση των επιπέδων της κρεατινίνης ορού και η εξέταση των μεταβολών στο ύψος και το σωματικό βάρος, καθώς και η κατάλληλη προσαρμογή της δόσης κατά τη διάρκεια της περιόδου προφύλαξης.

Ειδικές δοσολογικές οδηγίες

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η δοσολογία των παιδιατρικών ασθενών-ληπτών μοσχεύματος συμπαγούς οργάνου (SOT) εξατομικεύεται βάσει της νεφρικής λειτουργίας του ασθενούς, σε συνδυασμό με την επιφάνεια σώματος.

Ηλικιωμένοι ασθενείς:

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν τεκμηριωθεί σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών. Δεν έχουν διενεργηθεί μελέτες σε ασθενείς ηλικίας άνω των 65 ετών. Καθώς η νεφρική κάθαρση μειώνεται με την ηλικία, η χορήγηση του Valcyte σε ηλικιωμένους ασθενείς θα πρέπει να διενεργείται αφού ληφθεί ειδικά υπόψη η κατάσταση της νεφρικής λειτουργίας τους (βλ. πίνακα ακολούθως) (βλ. παράγραφο 5.2).

Ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια:

Τα επίπεδα της κρεατινίνης ορού ή η εκτιμώμενη κάθαρση κρεατινίνης πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά. Απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας σύμφωνα με την κάθαρση κρεατινίνης, όπως φαίνεται στον ακόλουθο πίνακα (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).

Η κάθαρση κρεατινίνης (ml/min) μπορεί να υπολογιστεί σε συνάρτηση με την κρεατινίνη ορού με βάση τους ακόλουθους τύπους:

Για τους άνδρες = (140 - ηλικία [έτη]) x (σωματικό βάρος [kg]) (72) x (0,011 x κρεατινίνη ορού [micromol/ l])

Για τις γυναίκες = 0,85 x τιμή για άνδρες

Clcr (ml/min)	Δόση εφόδου βαλγκανσικλοβίρης	Συντήρηση Δόση πρόληψης βαλγκανσικλοβίρης
 60	900 mg (2 δισκία) δύο φορές την ημέρα	900 mg (2 δισκία) μία φορά την ημέρα
40 - 59	450 mg (1 δισκίο) δύο φορές την ημέρα	450 mg (1 δισκίο) μία φορά την ημέρα
25 - 39	450 mg (1 δισκίο) μία φορά την ημέρα	450 mg (1 δισκίο) κάθε 2 ημέρες
10 - 24	450 mg (1 δισκίο) κάθε 2 ημέρες	450 mg (1 δισκίο) δύο φορές την εβδομάδα
<10	Δ εν συνιστάται	Δ εν συνιστάται

Ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση:

Δεν μπορεί να δοθεί δοσολογική σύσταση για ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση (Clcr < 10 ml/min). Έτσι, τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Valcyte δεν πρέπει να χορηγούνται στους ασθενείς αυτούς (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).

Ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια:

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα των δισκίων Valcyte σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια δεν έχουν τεκμηριωθεί (βλ. παράγραφο 5.2).

Ασθενείς με σοβαρή λευκοπενία, ουδετεροπενία, αναιμία, θρομβοπενία και πανκυτταροπενία:

Βλέπε παράγραφο 4.4 πριν την έναρξη της αγωγής.

Σε περίπτωση σημαντικής επιδείνωσης των τιμών των αιματολογικών εξετάσεων κατά τη διάρκεια της αγωγής με Valcyte, θα πρέπει να εξετασθεί το ενδεχόμενο αντιμετώπισης με αιμοποιητικούς αυξητικούς παράγοντες και/ή διακοπής της χορήγησης (βλ. παράγραφο 4.4).

Τρόπος χορήγησης

Το Valcyte χορηγείται από του στόματος και θα πρέπει, όποτε είναι δυνατόν, να λαμβάνεται μαζί με τροφή (βλ. παράγραφο 5.2).

Στους παιδιατρικούς ασθενείς, οι οποίοι δεν είναι σε θέση να καταπιούν τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία του Valcyte, μπορεί να χορηγηθεί η κόνις για πόσιμο διάλυμα Valcyte.

Προφυλάξεις που πρέπει να ληφθούν πριν από το χειρισμό ή τη χορήγηση του φαρμακευτικού προϊόντος

Τα δισκία δεν πρέπει να τεμαχίζονται ή να συνθλίβονται. Επειδή το Valcyte θεωρείται δυνητικά τερατογόνο και καρκινογόνο για τους ανθρώπους, θα πρέπει να δίδεται προσοχή κατά το χειρισμό τεμαχισμένων δισκίων (βλ. παράγραφο 4.4). Να αποφεύγεται η άμεση επαφή των τεμαχισμένων ή συνθλιμμένων δισκίων με το δέρμα ή τους βλεννογόνους. Σε περίπτωση επαφής, χρειάζεται πολύ καλό πλύσιμο με σαπούνι και νερό, να ξεπλένονται τα μάτια πολύ καλά με αποστειρωμένο νερό ή με νερό βρύσης εάν δεν είναι διαθέσιμο αποστειρωμένο νερό.

block

Αντενδείξεις

SPC-VALCYTE

expand_more

Το Valcyte αντενδείκνυται σε ασθενείς με υπερευαισθησία στη βαλγκανσικλοβίρη, την γκανσικλοβίρη ή κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1. Το Valcyte αντενδείκνυται κατά τη γαλουχία (βλ. παράγραφο 4.6).

warning

Προειδοποιήσεις

SPC-VALCYTE

expand_more

Διασταυρούμενη υπερευαισθησία

Εξαιτίας της ομοιότητας της χημικής δομής της γκανσικλοβίρης με εκείνη της ακυκλοβίρης και της πενσικλοβίρης, είναι πιθανή διασταυρούμενη αντίδραση υπερευαισθησίας μεταξύ των φαρμάκων αυτών. Συνεπώς, το Valcyte θα πρέπει να συνταγογραφείται με προσοχή σε ασθενείς με γνωστή υπερευαισθησία στην ακυκλοβίρη ή την πενσικλοβίρη (ή τα προφάρμακά τους, την βαλακυκλοβίρη ή την φαμσικλοβίρη, αντίστοιχα).

Μεταλλαξιγένεση, τερατογένεση, καρκινογένεση, γονιμότητα και αντισύλληψη

Πριν την έναρξη της αγωγής με βαλγκανσικλοβίρη, οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για τους πιθανούς κινδύνους για το έμβρυο. Σε μελέτες σε πειραματόζωα βρέθηκε πως η γκανσικλοβίρη είναι μεταλλαξιογόνος, τερατογόνος, ασπερματογόνος και καρκινογόνος και καταστέλλει τη γονιμότητα των θηλέων. Ως εκ τούτου, το Valcyte πρέπει να θεωρείται δυνητικά τερατογόνο και καρκινογόνο για τους ανθρώπους, με δυνατότητα πρόκλησης γενετικών ανωμαλιών και καρκίνων (βλ. παράγραφο 5.3). Η πρόκληση προσωρινής ή μόνιμης αναστολής της σπερματογένεσης θεωρείται επίσης πιθανή για το Valcyte. Οι γυναίκες με αναπαραγωγική δυνατότητα πρέπει να καθοδηγούνται όπως χρησιμοποιούν αποτελεσματικά μέτρα αντισύλληψης κατά τη διάρκεια και για τουλάχιστον 30 ημέρες μετά την αγωγή. Οι άνδρες πρέπει να καθοδηγούνται όπως χρησιμοποιούν προφυλακτικό κατά τη διάρκεια και για τουλάχιστον 90 ημέρες μετά την αγωγή με Valcyte, με σκοπό την αντισύλληψη, εκτός εάν είναι βέβαιο ότι η σύντροφός τους δε διατρέχει κίνδυνο εγκυμοσύνης (βλ. παραγράφους 4.6, 4.8 και 5.3). Η βαλγκανσικλοβίρη έχει μακροπρόθεσμα τη δυνατότητα πρόκλησης καρκινογένεσης και αναπαραγωγικής τοξικότητας.

Μυελοκαταστολή

Σε ασθενείς που έλαβαν Valcyte (και γκανσικλοβίρη) έχουν παρατηρηθεί σοβαρή λευκοπενία, ουδετεροπενία, αναιμία, θρομβοπενία, πανκυτταροπενία, ανεπάρκεια του μυελού των οστών και απλαστική αναιμία. Η αγωγή δεν θα πρέπει να ξεκινά εάν ο απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων είναι μικρότερος από 500 κύτταρα/l ή εάν ο αριθμός των αιμοπεταλίων είναι μικρότερος από 25.000 κύτταρα/l ή εάν η τιμή της αιμοσφαιρίνης είναι μικρότερη από 8 g/dl (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.8). Κατά την επέκταση της προφύλαξης πέρα των 100 ημερών ο πιθανός κίνδυνος ανάπτυξης λευκοπενίας και ουδετεροπενίας πρέπει να ληφθεί υπόψη (βλ. παραγράφους 4.2, 4.8 και 5.1) Το Valcyte θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με προϋπάρχουσα αιματολογική κυτταροπενία ή ιστορικό αιματολογικής κυτταροπενίας σχετιζόμενης με φάρμακα, καθώς και σε ασθενείς που υποβάλλονται σε ακτινοθεραπεία. Συνιστάται όπως, κατά τη διάρκεια της αγωγής, διενεργούνται πλήρεις γενικές εξετάσεις αίματος και ελέγχονται οι τιμές των αιμοπεταλίων τακτικά. Σε ασθενείς με νεφρική βλάβη και σε παιδιατρικούς ασθενείς, πιθανόν να επιβάλλεται αυξημένος αιματολογικός έλεγχος, τουλάχιστον κάθε φορά που επισκέπτεται ο ασθενής την κλινική μεταμοσχεύσεων. Σε ασθενείς που αναπτύσσουν σοβαρή λευκοπενία, ουδετεροπενία, αναιμία και/ή θρομβοπενία συνιστάται όπως εξετασθεί το ενδεχόμενο αντιμετώπισης με αιμοποιητικούς αυξητικούς παράγοντες και/ή διακοπής της χορήγησης (βλ. παράγραφο 4.2).

Διαφορά στη βιοδιαθεσιμότητα με την από του στόματος γκανσικλοβίρη

Η βιοδιαθεσιμότητα της γκανσικλοβίρης μετά από εφάπαξ δόση 900 mg βαλγκανσικλοβίρης είναι περίπου 60%, συγκριτικώς με περίπου 6% μετά από χορήγηση 1.000 mg από του στόματος γκανσικλοβίρης (υπό μορφή καψακίων). Η υπερβολική έκθεση στην γκανσικλοβίρη πιθανόν να σχετίζεται με απειλητικές για τη ζωή ανεπιθύμητες αντιδράσεις. Ως εκ τούτου, συνιστάται προσεκτική τήρηση των δοσολογικών συστάσεων κατά την έναρξη της αγωγής, κατά τη μετάταξη από την αγωγή εφόδου στην αγωγή συντήρησης, καθώς και σε ασθενείς που ενδεχομένως μετατάσσονται από γκανσικλοβίρη από του στόματος σε βαλγκανσικλοβίρη, καθώς το Valcyte δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε αντικατάσταση των καψακίων γκανσικλοβίρης σε αναλογία 1:1. Οι ασθενείς που μετατάσσονται από τα καψάκια γκανσικλοβίρης θα πρέπει να ενημερώνονται για τον κίνδυνο υπερδοσολογίας σε περίπτωση λήψης μεγαλύτερου από τον συνιστώμενο αριθμού δισκίων Valcyte (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.9).

Νεφρική ανεπάρκεια

Σε ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία, απαιτείται προσαρμογή της δόσης βάσει της κάθαρσης κρεατινίνης (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2). Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Valcyte δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται σε ασθενείς υπό αιμοκάθαρση (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).

Χρήση με άλλα φάρμακα

Έχουν αναφερθεί σπασμοί σε ασθενείς υπό ιμιπενέμη-σιλαστατίνη και γκανσικλοβίρη. Το Valcyte δεν πρέπει να χρησιμοποιείται ταυτόχρονα με ιμιπενέμη-σιλαστατίνη εκτός εάν τα πιθανά οφέλη υπερβαίνουν τους πιθανούς κινδύνους (βλ. παράγραφο 4.5). Οι ασθενείς που λαμβάνουν αγωγή με Valcyte και (α) διδανοσίνη, (β) φάρμακα για τα οποία είναι γνωστό πως είναι μυελοκατασταλτικά (π.χ. ζιδοβουδίνη) ή (γ) ουσίες που επηρεάζουν τη νεφρική λειτουργία, πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία αθροιστικής τοξικότητας (βλ. παράγραφο 4.5).

Εμπειρία σε μεταμοσχευθέντες

Στην ελεγχόμενη κλινική μελέτη, όπου χρησιμοποιήθηκε βαλγκανσικλοβίρη για τη θεραπεία πρόληψης από τη νόσο CMV στη μεταμόσχευση, όπως περιγράφεται λεπτομερώς στην παράγραφο 5.1, δεν συμπεριλαμβάνονταν λήπτες πνευμονικού και εντερικού μοσχεύματος. Ως εκ τούτου, η εμπειρία σε αυτούς τους μεταμοσχευθέντες ασθενείς είναι περιορισμένη.

swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

SPC-VALCYTE

expand_more

Φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις της βαλγκανσικλοβίρης

Δεν έχουν διενεργηθεί in - vivo μελέτες φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων με το Valcyte. Επειδή η βαλγκανσικλοβίρη μεταβολίζεται ταχέως και εκτεταμένως προς γκανσικλοβίρη, οι φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις που συνδέονται με την γκανσικλοβίρη αναμένονται και για τη βαλγκανσικλοβίρη.

Φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις της γκανσικλοβίρης

Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις

Προβενεσίδη

Η χορήγηση προβενεσίδης με από του στόματος γκανσικλοβίρη είχε σαν αποτέλεσμα στατιστικώς σημαντική μείωση της νεφρικής κάθαρσης της γκανσικλοβίρης (20%), που προκαλούσε στατιστικώς σημαντική αύξηση της έκθεσης (40%). Οι μεταβολές αυτές ευρίσκονται σε συμφωνία με ένα μηχανισμό αλληλεπίδρασης που περιλαμβάνει ανταγωνισμό για νεφρική σωληναριακή απέκκριση. Ως εκ τούτου, οι ασθενείς που λαμβάνουν προβενεσίδη και Valcyte θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για τοξικότητα που οφείλεται στην γκανσικλοβίρη.

Διδανοσίνη

Έχει βρεθεί ότι οι συγκεντρώσεις της διδανοσίνης στο πλάσμα αυξάνονται σταθερά όταν χορηγείται μαζί με ενδοφλέβια γκανσικλοβίρη. Με ενδοφλέβιες δόσεις γκανσικλοβίρης 5 και 10 mg/ημέρα, έχει παρατηρηθεί αύξηση της AUC της διδανοσίνης, η οποία κυμαίνεται από 38 έως 67%, επιβεβαιώνοντας φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση κατά τη διάρκεια της συγχορήγησης αυτών των φαρμάκων. Δεν παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική επίδραση στις συγκεντρώσεις της γκανσικλοβίρης. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για τοξικότητα οφειλόμενη στη διδανοσίνη, π.χ. παγκρεατίτιδα (βλ. παράγραφο 4.4).

Άλλα αντιρετροϊκά

Τα ισοένζυμα του κυτοχρώματος P450 δεν παίζουν ρόλο στη φαρμακοκινητική της γκανσικλοβίρης. Ως εκ τούτου, δεν προβλέπονται φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις με τους αναστολείς πρωτεάσης και τους μη νουκλεοτιδικούς αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης.

Φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις

Ιμιπενέμη - σιλαστατίνη

Έχουν αναφερθεί σπασμοί σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα γκανσικλοβίρη και ιμιπενέμη-σιλαστατίνη ενώ η φαρμακοδυναμική αλληλεπίδραση των δύο φαρμάκων δεν μπορεί να αποκλειστεί. Τα φάρμακα αυτά δεν πρέπει να λαμβάνονται ταυτόχρονα, εκτός εάν τα πιθανά οφέλη υπερβαίνουν τους πιθανούς κινδύνους (βλ. παράγραφο 4.4).

Ζιδοβουδίνη

Τόσο η ζιδοβουδίνη όσο και η γκανσικλοβίρη δύνανται να προκαλέσουν ουδετεροπενία και αναιμία. Φαρμακοδυναμική αλληλεπίδραση ενδέχεται να παρατηρηθεί κατά τη συγχορήγηση αυτών των φαρμάκων. Ορισμένοι ασθενείς ενδέχεται να μην ανέχονται τη ταυτόχρονη αγωγή στην πλήρη δόση.

Δυνητικές φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις

Η τοξικότητα μπορεί να ενισχυθεί όταν η γκανσικλοβίρη/βαλγκανσικλοβίρη συγχορηγείται μετά από άλλα φάρμακα που είναι γνωστό ότι προκαλούν μυελοκαταστολή η συνδέονται με νεφρική δυσλειτουργία. Αυτά περιλαμβάνουν νουκλεοσίδια (π.χ. ζιδοβουδίνη, διδανοσίνη, σταβουδίνη) και ανάλογα νουκλεοτιδίων (π.χ. τενοφοβίρη, αδενοφοβίρη), ανοσοκατασταλτικά (π.χ. κυκλοσπορίνη, τακρόλιμους, μυκοφαινολάτη μοφετίλη), αντινεοπλασματικούς παράγοντες (π.χ. δοξορουβικίνη, βινβλαστίνη, βινκριστίνη, υδροξουρία) και αντιμολυσματικούς παράγοντες (τριμεθοπρίμη/σουλφοναμίδες, δαψόνη, αμφοτερικίνη B, φλουκυτοσίνη, πενταμιδίνη). Κατά συνέπεια, η ταυτόχρονη χρήση της βαλγκανσικλοβίρης με αυτά τα φάρμακα θα πρέπει να εξετάζεται μόνο εάν τα πιθανά οφέλη υπερβαίνουν τους πιθανούς κινδύνους (βλ. παράγραφο 4.4).

sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

SPC-VALCYTE

expand_more

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας

Η βαλγκανσικλοβίρη αποτελεί προφάρμακο της γκανσικλοβίρης η οποία μετά την από του στόματος χορήγηση μεταβολίζεται ταχέως και εκτεταμένως σε γκανσικλοβίρη. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες για τις οποίες είναι γνωστό ότι σχετίζονται με τη χρήση γκανσικλοβίρης μπορούν να αναμένονται και με τη βαλγκανσικλοβίρη. Όλες οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις του φαρμάκου που παρατηρήθηκαν στις κλινικές μελέτες με βαλγκανσικλοβίρη είχαν προηγουμένως παρατηρηθεί με την γκανσικλοβίρη. Ως εκ τούτου, οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις του φαρμάκου που αναφέρθηκαν με ενδοφλέβια ή από του στόματος γκανσικλοβίρη (το σκεύασμα δεν είναι πλέον διαθέσιμο) ή με βαλγκανσικλοβίρη περιλαμβάνονται στον πίνακα ανεπιθύμητων αντιδράσεων που παρατίθεται ακολούθως.

Σε ασθενείς υπό θεραπεία με βαλγκανσικλοβίρη/γκανσικλοβίρη οι σοβαρότερες και συχνότερες ανεπιθύμητες αντιδράσεις του φαρμάκου είναι αιματολογικές αντιδράσεις και περιλαμβάνουν ουδετεροπενία, αναιμία και θρομβοκυτταροπενία - βλέπε παράγραφο 4.4.

Οι συχνότητες που παρουσιάζονται στον πίνακα ανεπιθύμητων ενεργειών προέρχονται από συγκεντρωμένο πληθυσμό ασθενών (n=1.704) υπό θεραπεία συντήρησης με γκανσικλοβίρη ή βαλγκανσικλοβίρη. Εξαιρείται η αναφυλακτική αντίδραση, ακοκκιοκυττάρωση και κοκκιοκυτταροπενία, οι συχνότητες των οποίων προέρχονται από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του προϊόντος στην αγορά. Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις παρατίθενται την Κατηγορία/Οργανικό Σύστημα MedDRA. Οι κατηγορίες συχνότητας ορίζονται σύμφωνα με τα ακόλουθα: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000) και πολύ σπάνιες (< 1/10.000).

Το συνολικό προφίλ ασφάλειας της γκανσικλοβίρης/βαλγκανσικλοβίρης είναι σταθερό στους πληθυσμούς HIV και ληπτών μοσχεύματος, με εξαίρεση το γεγονός ότι η αποκόλληση αμφιβληστροειδούς έχει αναφερθεί μόνο σε ασθενείς με αμφιβληστροειδίτιδα από CMV. Ωστόσο, υπάρχουν ορισμένες διαφορές στη συχνότητα ορισμένων αντιδράσεων. Η βαλγκανσικλοβίρη σχετίζεται με υψηλότερο κίνδυνο διάρροιας σε σύγκριση με την ενδοφλέβια γκανσικλοβίρη. Έχουν αναφερθεί συχνότερα πυρεξία, καντιντιάσεις, κατάθλιψη, σοβαρή ουδετεροπενία, (ANC <500/μL) και λοιμώξεις του δέρματος σε ασθενείς με HIV. Αναφέρθηκαν συχνότερα νεφρική και ηπατική δυσλειτουργία σε λήπτες μοσχευμάτων συμπαγών οργάνων.

Κατάλογος ανεπιθύμητων αντιδράσεων του φαρμάκου σε μορφή πίνακα

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις:

Καντιντιάσεις περιλαμβανομένης της καντιντίασης του στόματος (Πολύ συχνές)
Λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος (Συχνές)
σηψαιμία (Συχνές)
Γρίπη (Συχνές)
Λοίμωξη των ουροφόρων οδών (Συχνές)
Κυτταρίτιδα (Συχνές)

Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος:

Ουδετεροπενία (Πολύ συχνές)
Αναιμία (Συχνές)
Θρομβοκυτταροπενία (Συχνές)
Λευκοπενία (Συχνές)
Πανκυτταροπενία (Συχνές)
Ανεπάρκεια μυελού των οστών (Όχι συχνές)
Απλαστική αναιμία (Σπάνιες)
Ακοκκιοκυττάρωση* (Σπάνιες)
Κοκκιοκυτταροπενία* (Σπάνιες)

Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος:

Υπερευαισθησία (Συχνές)
Αναφυλακτική αντίδραση* (Σπάνιες)

Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης:

Μειωμένη όρεξη (Πολύ συχνές)
Μειωμένο βάρος (Συχνές)

Ψυχιατρικές διαταραχές:

Κατάθλιψη (Συχνές)
Κατάσταση σύγχυσης (Συχνές)
Άγχος (Συχνές)
Διέγερση (Όχι συχνές)
Ψυχωσική διαταραχή (Όχι συχνές)
Σκέψη μη φυσιολογική (Όχι συχνές)
Ψευδαίσθηση (Όχι συχνές)

Διαταραχές του νευρικού συστήματος:

Κεφαλγία (Πολύ συχνές)
Αϋπνία (Συχνές)
Περιφερική νευροπάθεια (Συχνές)
Ζάλη (Συχνές)
Παραισθησία (Συχνές)
Υπαισθησία (Συχνές)
Σπασμοί (Συχνές)
Δυσγευσία (διαταραχή γεύσης) (Συχνές)
Τρόμος (Όχι συχνές)

Οφθαλμικές διαταραχές:

Οπτική διαταραχή (Συχνές)
Αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς** (Συχνές)
Εξιδρώματα του υαλοειδούς σώματος (Συχνές)
Πόνος του οφθαλμού (Συχνές)
Επιπεφυκίτιδα (Συχνές)
Οίδημα της ωχράς κηλίδας (Συχνές)

Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου:

Ωταλγία (Συχνές)
Κώφωση (Όχι συχνές)

Καρδιακές διαταραχές:

Αρρυθμίες (Όχι συχνές)

Αγγειακές διαταραχές:

Υπόταση (Συχνές)

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου:

Βήχας (Πολύ συχνές)
Δύσπνοια (Πολύ συχνές)

Διαταραχές του γαστρεντερικού:

Διάρροια (Πολύ συχνές)
Ναυτία (Πολύ συχνές)
Έμετος (Πολύ συχνές)
Κοιλιακό άλγος (Πολύ συχνές)
Δυσπεψία (Συχνές)
Μετεωρισμός (Συχνές)
Άλγος άνω κοιλιακής χώρας (Συχνές)
Δυσκοιλιότητα (Συχνές)
Εξέλκωση στόματος (Συχνές)
Δυσφαγία (Συχνές)
Διάταση της κοιλίας (Συχνές)
Παγκρεατίτιδα (Συχνές)

Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων:

Αυξημένη αλκαλική φωσφατάση αίματος (Συχνές)
Μη φυσιολογική ηπατική λειτουργία (Συχνές)
Αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (Συχνές)
Αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (Συχνές)

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού:

Δερματίτιδα (Πολύ συχνές)
Νυχτερινή εφίδρωση (Συχνές)
Κνησμός (Συχνές)
Εξάνθημα (Συχνές)
Αλωπεκία (Συχνές)
Ξηροδερμία (Όχι συχνές)
Κνίδωση (Όχι συχνές)

Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού:

Οσφυαλγία (Συχνές)
Μυαλγία (Συχνές)
Αρθραλγία (Συχνές)
Μυϊκοί σπασμοί (Συχνές)

Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών:

Νεφρική δυσλειτουργία (Συχνές)
Μειωμένη νεφρική κάθαρση κρεατινίνης (Συχνές)
Αυξημένη κρεατινίνη αίματος (Συχνές)
Νεφρική ανεπάρκεια (Όχι συχνές)
Αιματουρία (Όχι συχνές)

Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού:

Στειρότητα άρρενος (Όχι συχνές)

Γενικές διαταραχές καταστάσεις της οδού χορήγησης:

Πυρεξία (Πολύ συχνές)
Κόπωση (Πολύ συχνές)
Άλγος (Συχνές)
Ρίγη (Συχνές)
Αίσθημα κακουχίας (Συχνές)
Εξασθένηση (Συχνές)
Θωρακικό άλγος (Όχι συχνές)

*Οι συχνότητες αυτών των ανεπιθύμητων αντιδράσεων προέρχονται από εμπειρία μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου **Η αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς αναφέρθηκε μόνο σε ασθενείς με AIDS που έχουν λάβει θεραπεία για αμφιβληστροειδίτιδα από CMV

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων αντιδράσεων

Ουδετεροπενία

Ο κίνδυνος ουδετεροπενίας δεν είναι δυνατόν να προβλεφθεί με βάση τον αριθμό των ουδετερόφιλών πριν τη θεραπεία. Η ουδετεροπενία εμφανίζεται συνήθως κατά τη διάρκεια της πρώτης ή της δεύτερης εβδομάδας θεραπείας εφόδου. Ο αριθμός των κυττάρων συνήθως ομαλοποιείται εντός 2 έως 5 ημερών μετά από διακοπή του φαρμάκου ή μείωση της δόσης (βλ. παράγραφο 4.4).

Θρομβοκυτταροπενία

Οι ασθενείς με χαμηλό αριθμό αιμοπεταλίων κατά την αρχική αξιολόγηση (< 100.000/μL) διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης θρομβοκυτταροπενίας. Οι ασθενείς με ιατρογενή ανοσοκαταστολή λόγω θεραπείας με ανοσοκατασταλτικά φάρμακα διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο θρομβοκυτταροπενίας από τους ασθενείς με AIDS (βλ. παράγραφο 4.4).Η σοβαρή θρομβοκυτταροπενία ενδέχεται να σχετίζεται με δυνητικά απειλητική για τη ζωή αιμορραγία.

Επίδραση της διάρκειας της θεραπείας ή ένδειξη για ανεπιθύμητες αντιδράσεις

Σοβαρή ουδετεροπενία (ANC <500/μL) παρατηρείται συχνότερα σε ασθενείς με αμφιβληστροειδίτιδα από CMV (14%) υπό θεραπεία με βαλγκανσικλοβίρη, ενδοφλέβια ή από του στόματος γκανσικλοβίρη έναντι των ασθενών-ληπτών μοσχεύματος συμπαγών οργάνων που λαμβάνουν βαλγκανσικλοβίρη ή από του στόματος γκανσικλοβίρη. Σε ασθενείς που λαμβάνουν βαλγκανσικλοβίρη ή από του στόματος γκανσικλοβίρη έως την Ημέρα 100 μετά τη μεταμόσχευση, η επίπτωση της σοβαρής ουδετεροπενίας ήταν 5% και 3% αντίστοιχα, ενώ σε ασθενείς που λάμβαναν βαλγκανσικλοβίρη έως τη Ημέρα 200 μετά τη μεταμόσχευση, η επίπτωση της σοβαρής ουδετεροπενίας ήταν 10%.

Παρατηρήθηκε μεγαλύτερη αύξηση της κρεατινίνης ορού σε ασθενείς λήπτες μοσχεύματος συμπαγούς οργάνου υπό θεραπεία έως την Ημέρα 100 ή την Ημέρα 200 μετά τη μεταμόσχευση με βαλγκανσικλοβίρη και από του στόματος γκανσικλοβίρη σε σύγκριση με τους ασθενείς που πάσχουν από αμφιβληστροειδίτιδα από CMV. Ωστόσο, η μειωμένη νεφρική λειτουργία είναι ένα κοινό χαρακτηριστικό των ασθενών ληπτών μοσχεύματος συμπαγούς οργάνου.

Το συνολικό προφίλ ασφάλειας του Valcyte δεν μεταβάλλεται με την επέκταση της προφύλαξης σε έως και 200 ημέρες στους ασθενείς-λήπτες νεφρικού μοσχεύματος που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο. Αναφέρθηκε λευκοπενία με ελαφρώς υψηλότερη επίπτωση στο σκέλος των 200 ημερών ενώ η επίπτωση της ουδετεροπενίας, της αναιμίας και της θρομβοκυτταροπενίας ήταν παρόμοια σε αμφότερα τα σκέλη.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Το Valcyte έχει μελετηθεί σε 179 παιδιατρικούς ασθενείς-λήπτες μοσχεύματος συμπαγούς οργάνου, οι οποίοι διατρέχουν κίνδυνο εμφάνισης νόσου από CMV (ηλικίας από 3 εβδομάδων έως 16 ετών) και σε 133 νεογνά με συμπτωματική συγγενή νόσο από CMV (ηλικίας από 2 έως 31 ημερών), με διάρκεια έκθεσης στην γκανσικλοβίρη, η οποία κυμαίνονταν από 2 έως 200 ημέρες.

Οι συχνότερα αναφερθείσες ανεπιθύμητες ενέργειες της θεραπείας στις παιδιατρικές κλινικές μελέτες ήταν η διάρροια, η ναυτία, η ουδετεροπενία, η λευκοπενία και η αναιμία.

Στους ασθενείς-λήπτες μοσχεύματος συμπαγούς οργάνου, το συνολικό προφίλ ασφάλειας ήταν παρόμοιο με αυτό των παιδιατρικών ασθενών συγκριτικά με τους ενήλικες. Ουδετεροπενία αναφέρθηκε με ελαφρώς μεγαλύτερη επίπτωση στις δύο μελέτες, οι οποίες πραγματοποιήθηκαν σε παιδιατρικούς ασθενείς-λήπτες μοσχεύματος συμπαγούς οργάνου συγκριτικά με τους ενήλικες, αλλά δεν υπήρξε συσχέτιση ανάμεσα στην ουδετεροπενία και τα λοιμώδη ανεπιθύμητα συμβάντα στον παιδιατρικό πληθυσμό.

Στους παιδιατρικούς ασθενείς-λήπτες νεφρικού μοσχεύματος, η επιμήκυνση της έκθεσης στη βαλγκανσικλοβίρη έως και 200 ημέρες δεν σχετίστηκε με συνολική αύξηση στην επίπτωση των ανεπιθύμητων συμβάντων. Η επίπτωση της σοβαρής ουδετεροπενίας (ANC<500/µL) ήταν υψηλότερη στους παιδιατρικούς ασθενείς-λήπτες νεφρικού μοσχεύματος, οι οποίοι έλαβαν θεραπεία έως την Ημέρα 200 συγκριτικά με τους παιδιατρικούς ασθενείς που έλαβαν θεραπεία έως την Ημέρα 100 και συγκριτικά με τους ενήλικες ασθενείς-λήπτες νεφρικού μοσχεύματος, οι οποίοι έλαβαν θεραπεία έως την Ημέρα 100 ή την Ημέρα 200 (βλ. παράγραφο 4.4).

Διατίθενται μόνο περιορισμένα δεδομένα σε νεογνά ή βρέφη με συμπτωματική συγγενή λοίμωξη από CMV, τα οποία έλαβαν θεραπεία με Valcyte. Ωστόσο, η ασφάλεια φαίνεται να συνάδει με το γνωστό προφίλ ασφάλειας της βαλγκανσικλοβίρης/γκανσικλοβίρης.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες (βλ. λεπτομέρειες παρακάτω).

Ελλάδα Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040380/337 Φαξ: + 30 21 06549585 Ιστότοπος: http:// www. eof. gr

Κύπρος Φαρμακευτικές Υπηρεσίες Υπουργείο Υγείας CY-1475 Λευκωσία Φαξ: + 357 22608649 Ιστότοπος: www. moh. gov. cy / phs

pregnant_woman

Κύηση / γαλουχία

SPC-VALCYTE

expand_more

Αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες

Λόγω του ενδεχόμενου τοξικότητας και τερατογένεσης κατά την αναπαραγωγή, οι γυναίκες με αναπαραγωγική ικανότητα πρέπει να καθοδηγούνται όπως χρησιμοποιούν αποτελεσματικά μέτρα αντισύλληψης κατά τη διάρκεια και για τουλάχιστον 30 ημέρες μετά τη θεραπεία, Οι άνδρες ασθενείς πρέπει να καθοδηγούνται όπως χρησιμοποιούν προφυλακτικό κατά τη διάρκεια και για τουλάχιστον 90 ημέρες μετά τη θεραπεία με βαλγκανσικλοβίρη, εκτός εάν είναι βέβαιο ότι η σύντροφός τους δεν διατρέχει κίνδυνο εγκυμοσύνης (βλ. παραγράφους 4.4. και 5.3).

Εγκυμοσύνη

Η ασφάλεια της χρήσης του Valcyte σε έγκυες γυναίκες δεν έχει τεκμηριωθεί. Ο ενεργός μεταβολίτης του, η γκανσικλοβίρη, διέρχεται εύκολα τον ανθρώπινο πλακούντα. Βάσει του φαρμακολογικού μηχανισμού δράσης και της αναπαραγωγικής τοξικότητας που παρατηρήθηκε σε μελέτες σε πειραματόζωα με γκανσικλοβίρη (βλ. παράγραφο 5.3), υπάρχει ο θεωρητικός κίνδυνος τερατογόνου δράσης για τους ανθρώπους. Το Valcyte δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά την κύηση, εκτός εάν το θεραπευτικό όφελος για τη μητέρα υπερβαίνει το δυνητικό κίνδυνο τερατογόνου βλάβης στο έμβρυο.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν η γκανσικλοβίρη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα. Ωστόσο, δεν μπορεί να αποκλεισθεί η πιθανότητα έκκρισης της γκανσικλοβίρης στο μητρικό γάλα και πρόκλησης σοβαρών ανεπιθύμητων αντιδράσεων στο θηλάζον βρέφος. Τα δεδομένα από μελέτες σε ζώα υποδεικνύουν ότι η γκανσικλοβίρη εκκρίνεται στο γάλα θηλαζόντων επιμυών. Ως εκ τούτου, ο θηλασμός θα πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με βαλγκανσικλοβίρη (βλ. παραγράφους 4.3 και 5.3).

Γονιμότητα

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για την επίδραση της βαλγκανσικλοβίρης στη γονιμότητα. Μελέτες γονιμότητας δεν έχουν επαναληφθεί με τη βαλγκανσικλοβίρη λόγω της ταχείας και εκτεταμένης μετατροπής της βαλγκανσικλοβίρης σε γκανσικλοβίρη στο σώμα. Η γκανσικλοβίρη σχετίζεται με μειωμένη γονιμότητα σε μελέτες σε ζώα (βλ. παράγραφο 5.3).

monitor_heart

Φαρμακοδυναμική

SPC-VALCYTE

expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντιιικά για συστηματική χρήση, νουκλεοσίδια και νουκλεοτίδια, εξαιρούνται οι αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης, κωδικός ATC: J05AB14.

Μηχανισμός δράσης

Η βαλγκανσικλοβίρη είναι ένας L-βαλλεστέρας (προφάρμακο) της γκανσικλοβίρης. Μετά την από του στόματος χορήγηση, η βαλγκανσικλοβίρη μεταβολίζεται ταχέως και εκτεταμένως προς γκανσικλοβίρη από εστεράσες του εντέρου και του ήπατος. Η γκανσικλοβίρη είναι ένα συνθετικό ανάλογο της 2’-δεοξυγουανοσίνης, η οποία αναστέλλει, in vitro και in vivo, την αναπαραγωγή των ερπητοϊών. Οι ευαίσθητοι ανθρώπινοι ιοί περιλαμβάνουν τον ανθρώπινο μεγαλοκυτταροϊό (HCMV), τον ιό του απλού έρπη -1 και -2 (HSV-1 και HSV-2), τον ανθρώπινο ιό έρπη -6, -7 και -8 (HHV-6, HHV-7, HHV8), τον ιό Epstein-Barr (EBV), τον ιό ανεμεβλογιάς-ζωστήρα (VZV) και τον ιό της ηπατίτιδας B.

Σε κύτταρα με λοίμωξη από CMV, η γκανσικλοβίρη αρχικώς φωσφορυλιώνεται προς μονοφωσφορική γκανσικλοβίρη από την ιική πρωτεϊνική κινάση, pUL97. Περαιτέρω φωσφορυλίωση λαμβάνει χώρα από κυτταρικές κινάσες προς δημιουργία τριφωσφορκής γκανσικλοβίρης, η οποία μεταβολίζεται κατόπιν βραδέως, ενδοκυτταρικά. Ο μεταβολισμός προς τριφωσφορκή γκανσικλοβίρη έχει καταδειχθεί ότι λαμβάνει χώρα σε κύτταρα με λοίμωξη HSV και HCMV με ημιπεριόδους ζωής, αντίστοιχα, 18 και μεταξύ 6 και 24 ωρών μετά την απομάκρυνση της εξωκυτταρικής γκανσικλοβίρης. Επειδή η φωσφορυλίωση εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από την ιική κινάση, η φωσφορυλίωση της γκανσικλοβίρης λαμβάνει χώρα κατά προτίμηση σε κύτταρα με ιική λοίμωξη.

Η ιοστατική δραστικότητα της γκανσικλοβίρης οφείλεται σε αναστολή της σύνθεσης του ιικού DNA μέσω: (α) ανταγωνιστικής αναστολής της ενσωμάτωσης της τριφωσφορικής δεοξυγουανοσίνης στο DNA από την πολυμεράση του ιικού DNA και (β) ενσωμάτωσης της τριφωσφορικής γκανσικλοβίρης στο ιικό DNA, η οποία προκαλεί διακοπή της περαιτέρω επιμήκυνσης του ιικού DNA ή περιορισμό της σε μεγάλο βαθμό.

Αντιική δραστικότητα

Η in vitro αντιική δραστικότητα, μετρηθείσα ως IC of the ganciclovir against CMV, ranges between 0.08 μM (0.02 μg/ml) and 14 μM (3.5 μg/ml). The clinical antiviral effect of Valcyte has been demonstrated during the treatment of AIDS patients with newly diagnosed CMV retinitis. CMV shedding in urine decreased from 46% (32/69) of patients at baseline to 7% (4/55) of patients after four weeks of Valcyte treatment.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Ενήλικες ασθενείς

Αγωγή στην αμφιβληστροειδίτιδα από CMV:

Σε μία μελέτη τυχαιοποιήθηκαν ασθενείς με πρόσφατα διαγνωσμένη αμφιβληστροειδίτιδα από CMV, ώστε να λάβουν αγωγή εφόδου είτε με Valcyte 900 mg δύο φορές την ημέρα ή με ενδοφλέβια γκανσικλοβίρη 5 mg/kg δύο φορές την ημέρα. Το ποσοστό ασθενών που εμφάνισε εξέλιξη της αμφιβληστροειδίτιδας από CMV επιβεβαιωμένη με φωτογραφίες την 4η εβδομάδα, ήταν συγκρίσιμο και για τις δύο ομάδες αγωγής, με 7/70 και 7/71 εξελισσόμενους ασθενείς στο σκέλος της ενδοφλέβιας γκανσικλοβίρης και της βαλγκανσικλοβίρης, αντίστοιχα.

Στη μελέτη αυτή, όλοι οι ασθενείς έλαβαν, μετά τη δόση εφόδου, αγωγή συντήρησης με Valcyte σε δόση 900 mg μία φορά ημερησίως. Ο μέσος (διάμεσος) χρόνος από την τυχαιοποίηση έως την εξέλιξη της αμφιβληστροειδίτιδας από CMV ανήλθε, στην ομάδα που λάμβανε αγωγή εφόδου και συντήρησης με Valcyte, σε 226 (160) ημέρες, ενώ στην ομάδα που λάμβανε αγωγή εφόδου με ενδοφλέβια γκανσικλοβίρη και αγωγή συντήρησης με Valcyte, σε 219 (125) ημέρες.

Πρόληψη της νόσου από CMV στη μεταμόσχευση:

Έχει διενεργηθεί μία διπλά τυφλή μελέτη, με διπλό εικονικό, συγκριτικό με το δραστικό, φάρμακο, σε λήπτες καρδιακού, ηπατικού και νεφρικού μοσχεύματος (δεν συμπεριλαμβάνονταν λήπτες πνευμονικού και γαστρεντερικού μοσχεύματος), οι οποίοι διέτρεχαν υψηλό κίνδυνο για νόσο CMV (D+/R-) και λάμβαναν είτε Valcyte (900 mg μία φορά την ημέρα) ή από του στόματος γκανσικλοβίρη (1.000 mg τρεις φορές την ημέρα) αρχίζοντας εντός 10 ημερών από τη μεταμόσχευση έως την Ημέρα 100 μετά τη μεταμόσχευση. Κατά τους πρώτους 6 μήνες μετά τη μεταμόσχευση, η συχνότητα εμφάνισης της νόσου CMV (σύνδρομο CMV + διηθητική νόσος ιστών) ήταν 12,1% στο σκέλος του Valcyte (n=239), συγκριτικά με 15,2% στο σκέλος της από του στόματος γκανσικλοβίρης (n=125). Στη μεγάλη τους πλειονότητα οι περιπτώσεις παρατηρήθηκαν μετά τον τερματισμό της προφυλακτικής αγωγής (μετά την Ημέρα 100), με τις περιπτώσεις στο σκέλος της βαλγκανσικλοβίρης να παρατηρούνται κατά μέσο όρο αργότερα από εκείνες στο σκέλος της από του στόματος γκανσικλοβίρης. Η συχνότητα εμφάνισης οξείας απόρριψης στους πρώτους 6 μήνες ήταν 29,7% στους ασθενείς που είχαν τυχαιοποιηθεί στη βαλγκανσικλοβίρη συγκριτικά με 36,0% στο σκέλος της από του στόματος γκανσικλοβίρης, με ισοδύναμη συχνότητα απώλειας μοσχεύματος, παρατηρούμενη σε 0,8% των ασθενών σε κάθε σκέλος.

Έχει διενεργηθεί μία διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη σε 326 λήπτες νεφρικού μοσχεύματος οι οποίοι διέτρεχαν υψηλό κίνδυνο για νόσο CMV (D+/R-) για να αξιολογηθεί η αποτελεσματικότητα και ασφάλεια επέκτασης της χρήσης Valcyte για προφύλαξη από CMV από 100 σε 200 ημέρες μετά την μεταμόσχευση. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν (1:1) για να λάβουν δισκία Valcyte (900 mg μια φορά ημερησίως) μέσα σε 10 ημέρες από τη μεταμόσχευση ή έως την Ημέρα 200 μετά τη μεταμόσχευση ή την Ημέρα 100 μετά τη μεταμόσχευση ακολουθούμενα από εικονικό φάρμακο για 100 ημέρες.

Το ποσοστό των ασθενών που ανέπτυξε CMV νόσο κατά τη διάρκεια των πρώτων 12 μηνών μετά τη μεταμόσχευση παρουσιάζεται στον παρακάτω πίνακα.

Ποσοστό Ληπτών Νεφρικού Μοσχεύματος με Νόσο CMV , 12 Μήνες σε ITT Πληθυσμό A Βαλγκανσικλοβίρη 900 mg μια φορά ημερησίως 100 Ημέρες (N = 163) Βαλγκανσικλοβίρη 900 mg μια φορά ημερησίως 200 Ημέρες (N = 155) Διαφορά Μεταξύ Ομάδων Θεραπείας Ασθενείς με επιβεβαιωμένη ή πιθανολογούμενη CMV νόσο 71 (43,6%) [35,8%; 51,5%] 36 (23,2%) [16,8%; 30,7%] 20,3% [9,9%; 30,8%] Ασθενείς με επιβεβαιωμένη CMV νόσο 60 (36,8%) [29,4%; 44,7%] 25 (16,1%) [10,7%; 22,9%] 20,7% [10,9%; 30,4%] H νόσος CMV ορίζεται είτε ως CMV σύνδρομο είτε ως διηθητική νόσος CMV των ιστών. Επιβεβαιωμένη CMV νόσος είναι ένα κλινικά επιβεβαιωμένο περιστατικό CMV νόσου. Οι ασθενείς θεωρήθηκε ότι είχαν CMV νόσο ακόμα κι εάν δεν υπήρξε καμία εκτίμηση κατά την εβδομάδα 52 ούτε επιβεβαίωση CMV νόσου πριν από αυτή την περίοδο. A Τα αποτελέσματα που βρέθηκαν μέχρι και 24 μήνες ήταν σε συμφωνία με τα αποτελέσματα μέχρι και 12 μήνες: Επιβεβαιωμένη ή πιθανολογούμενη CMV νόσος ήταν 48.5% στο σκέλος θεραπείας των 100 ημερών έναντι 34.2% στο σκέλος θεραπείας των 200 ημερών, η διαφορά μεταξύ ομάδων θεραπείας ήταν 14,3% [3,2%; 25,3%].

Οι σημαντικά χαμηλού κινδύνου λήπτες νεφρικού μοσχεύματος ανέπτυξαν CMV νόσο μετά από προφυλακτική αγωγή από τον CMV με Valcyte μέχρι την Ημέρα 200 μετά τη μεταμόσχευση σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν προφύλαξη από τον CMV με Valcyte μέχρι την Ημέρα 100 μετά τη μεταμόσχευση. Το ποσοστό επιβίωσης μοσχεύματος καθώς και η συχνότητα οξείας απόρριψης αποδεδειγμένη με βιοψία ήταν παρόμοια και στις δύο θεραπευτικές ομάδες. Το ποσοστό επιβίωσης μοσχεύματος 12 μήνες μετά τη μεταμόσχευση ήταν 98,2% (160/163) για δοσολογικό σχήμα 100 ημερών και 98,1% (152/155) για δοσολογικό σχήμα 200 ημερών. Έχουν αναφερθεί τέσσερα πρόσθετα περιστατικά στο δοσολογικό σχήμα 100 ημερών 24 μήνες μετά τη μεταμόσχευση. Η συχνότητα οξείας απόρριψης που τεκμηριώνεται με βιοψία, 12 μήνες μετά τη μεταμόσχευση ήταν 17,2% (28/163) για δοσολογικό σχήμα 100 ημερών και 11,0% (17/155) για δοσολογικό σχήμα 200 ημερών. Έχει αναφερθεί ένα πρόσθετο περιστατικό στο δοσολογικό σχήμα 200 ημερών μέχρι και 24 μήνες μετά τη μεταμόσχευση.

Ιική αντοχή

Μετά από χρόνια χορήγηση βαλγκανσικλοβίρης μπορεί να εμφανιστεί αντοχή του ιού στην γκανσικλοβίρη μέσω επιλογής μεταλλάξεων στο γονίδιο της ιικής κινάσης (UL97) που ευθύνεται για τη μονοφωσφορυλίωση της γκανσικλοβίρης και/ή το γονίδιο της ιικής πολυμεράσης (UL54). Σε κλινικά απομονωμένους, οι επτά κανονικές υποκαταστάσεις της UL97, οι M460V/I, H520Q, C592G, A594V, L595S, C603W είναι οι πιο συχνά αναφερόμενες υποκαταστάσεις της γκανσικλοβίρης που σχετίζονται με την αντοχή. Οι ιοί που περιέχουν μεταλλάξεις στο γονίδιο UL97 είναι ανθεκτικοί στην γκανσικλοβίρη μόνη, ενώ οι ιοί με μεταλλάξεις στο γονίδιο UL54 είναι ανθεκτικοί στην γκανσικλοβίρη αλλά πιθανόν να εμφανίζουν διασταυρούμενη αντίσταση σε άλλα αντιιικά, τα οποία στοχεύουν επίσης την ιική πολυμεράση.

Θεραπεία αμφιβληστροειδίτιδας από CMV:

Γονοτυπική ανάλυση του CMV σε πολυμορφοπύρηνα λευκοκύτταρα (PMNL), απομονωθέντα από 148 ασθενείς με αμφιβληστροειδίτιδα από CMV, ενταγμένους σε μία κλινική μελέτη, έδειξε ότι το 2,2%, 6,5%, 12,8% και 15,3% αυτών περιέχουν μεταλλάξεις του UL97 μετά από 3, 6, 12 και 18 μήνες, αντίστοιχα, αγωγής με βαλγκανσικλοβίρη.

Πρόληψη από τη νόσο CMV στη μεταμόσχευση:

Ενεργή συγκριτική μελέτη

Η αντοχή μελετήθηκε μέσω γονοτυπικής ανάλυσης του CMV σε δείγματα PMNL συλλεχθέντα α) την Ημέρα 100 (πέρας της προφύλαξης με το υπό μελέτη φάρμακο) και β) σε περιπτώσεις όπου υπήρχε υποψία νόσου CMV, έως και 6 μήνες μετά τη μεταμόσχευση. Από τους 245 ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν βαλγκανσικλοβίρη, ήταν διαθέσιμα για έλεγχο 198 δείγματα της Ημέρας 100 και δεν παρατηρήθηκε καμία μετάλλαξη αντοχής στην γκανσικλοβίρη. Συγκριτικά ανιχνεύθηκαν 2 μεταλλάξεις αντοχής στην γκανσικλοβίρη σε 103 αναλυθέντα δείγματα (1,9%) για τους ασθενείς στο σκέλος της από του στόματος γκανσικλοβίρης.

Από τους 245 ασθενείς που είχαν τυχαιοποιηθεί ώστε να λάβουν βαλγκανσικλοβίρη, εξετάσθηκαν δείγματα 50 ασθενών για τους οποίους υπήρχε υποψία νόσου CMV και δεν παρατηρήθηκε καμία μετάλλαξη αντοχής. Από τους 127 ασθενείς που είχαν τυχαιοποιηθεί ώστε να λάβουν γκανσικλοβίρη στο συγκριτικό σκέλος, εξετάσθηκαν δείγματα από 29 ασθενείς για τους οποίους υπήρχε υποψία νόσου CMV, στα οποία παρατηρήθηκαν δύο μεταλλάξεις αντοχής, δίνοντας συχνότητα εμφάνισης της αντοχής 6,9%.

Μελέτη επέκτασης της προφύλαξης από 100 σε 200 ημέρες μετά τη μεταμόσχευση

Γονοτυπική ανάλυση πραγματοποιήθηκε στα γονίδια UL54 και UL97 του ιού από 72 ασθενείς που πληρούσαν τα κριτήρια ανάλυσης αντοχής: ασθενείς που είχαν θετικό ιικό φορτίο (>600 αντίγραφα/ml) στο τέλος της προφυλακτικής αγωγής και/ή ασθενείς που είχαν επιβεβαιωμένη νόσο CMV μέχρι και 12 μήνες (52 εβδομάδες) μετά τη μεταμόσχευση. Τρεις ασθενείς σε κάθε ομάδα θεραπείας παρουσίασαν γνωστή μετάλλαξη αντοχής στην γκανσικλοβίρη.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Θεραπεία της αμφιβληστροειδίτιδας από CMV

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Valcyte σε όλα τα υποσύνολα παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία λοίμωξης εξαιτίας του CMV σε ανοσοκατασταλμένους ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες για παιδιατρική χρήση).

Πρόληψη της νόσου CMV στη μεταμόσχευση

Μια φαρμακοκινητική και μελέτη ασφάλειας φάσης ΙΙ σε παιδιατρικούς λήπτες μοσχευμάτων συμπαγών οργάνων (ηλικίας από 4 μηνών έως 16 ετών, n=63) που έλαβαν βαλγκανσικλοβίρη μία φορά ημερησίως έως και 100 ημέρες, κατέδειξε εκθέσεις παρόμοιες με αυτές των ενηλίκων (βλ. παράγραφο 5.2) σύμφωνα με τον παιδιατρικό δοσολογικό αλγόριθμο (βλ. παράγραφο 4.2). Η παρακολούθηση μετά τη θεραπεία ήταν 12 εβδομάδες. Η ορολογική κατάσταση D/R του CMV στην έναρξη της θεραπείας ήταν D+/R- στο 40%, D+/R+ στο 38%, D-/R+ στο 19% και D-/R- στο 3% των περιστατικών. Σε 7 ασθενείς αναφέρθηκε η παρουσία ιού CMV. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν ήταν παρόμοιας φύσης με αυτές των ενηλίκων (βλ. παράγραφο 4.8).

Μία μελέτη ανεκτικότητας φάσης IV σε παιδιατρικούς λήπτες νεφρικού μοσχεύματος (ηλικίας 1 έως 16 ετών, n=37), οι οποίοι έλαβαν βαλγκανσικλοβίρη μία φορά την ημέρα για έως και 200 ημέρες σύμφωνα με τον δοσολογικό αλγόριθμο (βλ. παράγραφο 4.2) οδήγησε σε χαμηλή επίπτωση του CMV. Η παρακολούθηση μετά από τη θεραπεία ήταν 24 εβδομάδες. Η ορολογική κατάσταση D/R του CMV κατά την έναρξη ήταν D+/R+ στο 45%, D+/R- στο 39%, D-/R+ στο 7%, D-/R- στο 7% και ND/R+ στο 2% των περιπτώσεων. Ιαιμία από CMV αναφέρθηκε σε 3 ασθενείς και υπήρξε υποψία ενός περιστατικού συνδρόμου CMV σε έναν ασθενή αλλά δεν επιβεβαιώθηκε από τη CMV PCR που πραγματοποιήθηκε από το κεντρικό εργαστήριο.Οι παρατηρηθείσες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν παρόμοιας φύσης με αυτές που παρατηρήθηκαν στους ενήλικες (βλ. παράγραφο 4.8).

Τα δεδομένα αυτά υποστηρίζουν την αναγωγή δεδομένων αποτελεσματικότητας από τους ενήλικες στα παιδιά και παρέχουν δοσολογικές συστάσεις για τους παιδιατρικούς ασθενείς.

Μία μελέτη φαρμακοκινητικής και ασφάλειας φάσης Ι σε ασθενείς-λήπτες καρδιακού μοσχεύματος (ηλικίας 3 εβδομάδων έως 125 ημερών, n=14), οι οποίοι έλαβαν εφάπαξ ημερήσια δόση βαλγκανσικλοβίρης σύμφωνα με τον παιδιατρικό δοσολογικό αλγόριθμο (βλ. παράγραφο 4.2) σε 2 διαδοχικές ημέρες οδήγησε σε παρόμοιες εκθέσεις με αυτές που παρατηρήθηκαν σε ενήλικες (βλ. παράγραφο 5.2).Η παρακολούθηση μετά από τη θεραπεία ήταν 7 ημέρες.Το προφίλ ασφάλειας ήταν συνεπές με άλλες μελέτες παιδιατρικών και ενηλίκων ασθενών, αν και οι αριθμοί των ασθενών και η έκθεση στη βαλγκανσικλοβίρη ήταν περιορισμένοι σε αυτή τη μελέτη.

Συγγενής CMV

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της γκανσικλοβίρης και/ή της βαλγκανσικλοβίρης μελετήθηκαν σε νεογνά και βρέφη με συγγενή συμπτωματική λοίμωξη από CMV σε δύο μελέτες.

Στην πρώτη μελέτη, η φαρμακοκινητική και η ασφάλεια εφάπαξ δόσης βαλγκανσικλοβίρης (δοσολογικό εύρος 14-16-20 mg/kg/δόση) μελετήθηκαν σε 24 νεογνά (ηλικίας 8 έως 34 ημερών) με συμπτωματική συγγενή νόσο CMV (βλέπε παράγραφο 5.2). Τα νεογνά έλαβαν 6 εβδομάδες αντιιική θεραπεία, ενώ 19 από τους 24 ασθενείς έλαβαν έως και 4 εβδομάδες θεραπείας με από του στόματος βαλγκανσικλοβίρη, και στις υπόλοιπες 2 εβδομάδες έλαβαν γκανσικλοβίρη ενδοφλεβίως. Οι 5 υπόλοιποι ασθενείς έλαβαν γκανσικλοβίρη ενδοφλεβίως για το μεγαλύτερο χρονικό διάστημα της μελέτης. Στη δεύτερη μελέτη, η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια των έξι εβδομάδων έναντι των έξι μηνών θεραπείας με βαλγκανσικλοβίρη μελετήθηκαν σε 109 βρέφη ηλικίας 2 έως 30 ημερών με συμπτωματική συγγενή νόσο από CMV. Όλα τα βρέφη έλαβαν από του στόματος βαλγκανσικλοβίρη στη δόση των 16 mg/kg δις ημερησίως για 6 εβδομάδες. Μετά από 6 εβδομάδες θεραπείας, τα βρέφη τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 ώστε να συνεχίσουν τη θεραπεία με βαλγκανσικλοβίρη στην ίδια δόση ή να λάβουν αντίστοιχο εικονικό φάρμακο ώστε να ολοκληρώσουν τους 6 μήνες της θεραπείας.

Αυτή η θεραπευτική ένδειξη δεν συνιστάται επί του παρόντος για τη βαλγκανσικλοβίρη. Ο σχεδιασμός των μελετών και τα αποτελέσματα που προέκυψαν είναι πολύ περιορισμένα για να επιτρέψουν κατάλληλα συμπεράσματα σχετικά με την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της βαλγκανσικλοβίρης.

biotech

Φαρμακοκινητική

SPC-VALCYTE

expand_more

Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της βαλγκανσικλοβίρης αξιολογήθηκαν σε HIV- και CMV-οροθετικούς ασθενείς, σε ασθενείς με AIDS και CMV αμφιβληστροειδίτιδα και σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση συμπαγούς οργάνου.

Δοσοεξαρτώμενη σχέση όσον αφορά στην AUC της γκανσικλοβίρης μετά από χορήγηση βαλγκανσικλοβίρης σε δοσολογικό εύρος 450 έως 2.625 mg κατεδείχθη μόνο μετά από λήψη τροφής.

Απορρόφηση

Η βαλγκανσικλοβίρη αποτελεί προφάρμακο της γκανσικλοβίρης. Απορροφάται καλώς από τη γαστρεντερική οδό και μεταβολίζεται ταχέως και εκτεταμένως στο εντερικό τοίχωμα και το ήπαρ σε γκανσικλοβίρη. Η συστηματική έκθεση στη βαλγκανσικλοβίρη είναι παροδική και χαμηλή. Η βιοδιαθεσιμότητα της γκανσικλοβίρης από την από στόματος χορήγηση της βαλγκανσικλοβίρης είναι περίπου 60%, σε όλους τους πληθυσμούς που μελετήθηκαν και η προκύπτουσα έκθεση στην γκανσικλοβίρη είναι παρόμοια με εκείνη που ακολουθεί την ενδοφλέβια χορήγησή της (βλ. ακολούθως). Συγκριτικά, η βιοδιαθεσιμότητα της γκανσικλοβίρης μετά από χορήγηση 1.000 mg από του στόματος γκανσικλοβίρης (υπό μορφή καψακίων) είναι 6-8%.

Βαλγκανσικλοβίρη σε HIV θετικούς, CMV θετικούς ασθενείς:

Σε HIV θετικούς, CMV θετικούς ασθενείς η συστηματική έκθεση μετά από χορήγηση δύο φορές την ημέρα γκανσικλοβίρης και βαλγκανσικλοβίρης επί μία εβδομάδα είναι:

Παράμετρος	Γκανσικλοβίρη (5 mg/kg, ενδοφλεβίως) n = 18	Βαλγκανσικλοβίρη (900 mg, από του στόματος) n = 25
Γκανσικλοβίρη AUC(0-12 h) (μg.h/ml)	28,6 ± 9,0	32,8 ± 10,1
Cmax (μg/ml)	10,4 ± 4,9	6,7 ± 2,1
Βαλγκανσικλοβίρ AUC(0-12 h) (μg.h/ml)	0,37 ± 0,22	-

Έχει καταδειχθεί ότι η αποτελεσματικότητα της γκανσικλοβίρης στην αύξηση του χρόνου έως την εξέλιξη της αμφιβληστροειδίτιδας από CMV συσχετίζεται με τη συστηματική έκθεση (AUC).

Βαλγκανσικλοβίρη σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση συμπαγούς οργάνου:

Στη σταθεροποιημένη κατάσταση η συστηματική έκθεση στην γκανσικλοβίρη των ασθενών που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση συμπαγούς οργάνου μετά από καθημερινή από του στόματος χορήγηση γκανσικλοβίρης και βαλγκανσικλοβίρης είναι:

Παράμετρος	Γκανσικλοβίρη (1.000 mg τρεις φορές την ημέρα) n = 82	Βαλγκανσικλοβίρη (900 mg, μία φορά την ημέρα) n = 161
Γκανσικλοβίρη AUC(0-24 h) (μg.h/ml)	28,0 ± 10,9	46,3 ± 15,2
Cmax (μg/ml)	1,4 ± 0,5	5,3 ± 1,5

Η συστηματική έκθεση στην γκανσικλοβίρη σε λήπτες καρδιακού, νεφρικού και ηπατικού μοσχεύματος ήταν παρόμοια μετά την από του στόματος χορήγηση βαλγκανσικλοβίρης, σύμφωνα με το δοσολογικό αλγόριθμο βάσει της νεφρικής λειτουργίας.

Επίδραση της τροφής:

Κατά τη χορήγηση βαλγκανσικλοβίρης, μαζί με τροφή, στη συνιστώμενη δόση των 900 mg, παρατηρήθηκαν αυξήσεις τόσο της μέσης AUC της γκανσικλοβίρης (περίπου 30%), όσο και των μέσων τιμών Cmax της γκανσικλοβίρης (περίπου 14%), συγκριτικώς με τις συνθήκες νηστείας. Επίσης, η ατομική διακύμανση στην έκθεση στην γκανσικλοβίρη περιορίζεται όταν το Valcyte λαμβάνεται με τροφή. Στις κλινικές μελέτες το Valcyte έχει χορηγηθεί μόνο μαζί με τροφή. Ως εκ τούτου, συνιστάται όπως το Valcyte χορηγείται μαζί με τροφή (βλ. παράγραφο 4.2).

Κατανομή:

Λόγω της ταχείας μετατροπής της βαλγκανσικλοβίρης σε γκανσικλοβίρη, η πρωτεϊνική σύνδεση της βαλγκανσικλοβίρης δεν προσδιορίσθηκε. Σε κατάσταση ισορροπίας, ο όγκος κατανομής της γκανσικλοβίρης μετά από ενδοφλέβια χορήγηση ήταν 0,680 ± 0,161 l/kg (n=114). Για την ενδοφλέβια γκανσικλοβίρη, ο όγκος κατανομής συσχετίζεται με το σωματικό βάρος με τιμές κατανομής σε κατάσταση ισορροπίας μεταξύ 0,54-0,87 L/kg. Η γκανσικλοβίρη διαπερνά το εγκεφαλονωτιαίο υγρό. Η σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος ήταν 1%-2% σε συγκεντρώσεις γκανσικλοβίρης 0,5 και 51 µg/mL.

Βιομετασχηματισμός

Η βαλγκανσικλοβίρη μεταβολίζεται ταχέως και εκτεταμένως σε γκανσικλοβίρη. Δεν έχουν ανιχνευθεί άλλοι μεταβολίτες. Η γκανσικλοβίρη δεν μεταβολίζεται σε σημαντικό βαθμό.

Αποβολή

Μετά τη χορήγηση της δόσης με από του στόματος βαλγκανσικλοβίρη, το φάρμακο υδρολύεται ταχεως σε γκανσικλοβίρη. Η γκανσικλοβίρη αποβάλλεται από τη συστηματική κυκλοφορία μέσω σπειραματικής διήθησης και ενεργούς σωληναριακής απέκκρισης. Σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία άνω του 90% της ενδοφλεβίως χορηγούμενης γκανσικλοβίρης ανακτήθηκε αμετάβλητη στα ούρα εντός 24 ωρών. Σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία οι συγκεντρώσεις γκανσικλοβίρης στο πλάσμα μετά τη μέγιστη τιμή μειώνονται μετά τη χορήγηση βαλγκανσικλοβίρης με χρόνο ημιζωής που κυμαίνεται από 0,4 έως 2,0 ώρες.

Φαρμακοκινητικές ιδιότητες σε ειδικές κλινικές καταστάσεις

Παιδιατρικός πληθυσμός

Σε μια φαρμακοκινητική και μελέτη ασφάλειας φάσης ΙΙ σε παιδιατρικούς λήπτες μοσχευμάτων συμπαγών οργάνων (ηλικίας από 4 μηνών έως 16 ετών, n=63) δόθηκε βαλγκανσικλοβίρη μία φορά ημερησίως έως και 100 ημέρες. Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι ήταν παρόμοιες σε όλους τους τύπους οργάνων και ηλικιακές ομάδες και συγκρίσιμες με των ενηλίκων. Το μοντέλο φαρμακοκινητικής του πληθυσμού υπέδειξε ότι η βιοδιαθεσιμότητα ήταν περίπου 60%. Η κάθαρση επηρεάστηκε θετικά από την επιφάνεια του σώματος και τη νεφρική λειτουργία.

Σε μία μελέτη φαρμακοκινητικής και ασφάλειας φάσης Ι σε παιδιατρικούς λήπτες καρδιακού μοσχεύματος (ηλικίας 3 εβδομάδων έως 125 ημερών, n=14), η βαλγκανσικλοβίρη χορηγήθηκε μία φορά την ημέρα για τις δύο ημέρες της μελέτης. Η φαρμακοκινητική πληθυσμού εκτίμησε ότι η μέση βιοδιαθεσιμότητα ήταν 64%.

Η σύγκριση των αποτελεσμάτων αυτών των δύο μελετών και τα φαρμακοκινητικά αποτελέσματα από τον πληθυσμό των ενηλίκων δείχνουν ότι το εύρος της AUC 0-24h ήταν πολύ παρόμοιο σε όλες τις ηλικιακές ομάδες, συμπεριλαμβανομένων των ενηλίκων. Οι μέσες τιμές για την AUC 0-24h και τη C max ήταν, επίσης, παρόμοιες ανάμεσα στις παιδιατρικές ηλικιακές ομάδες <12 ετών, παρόλο που υπήρξε τάση μείωσης των μέσων τιμών για τις AUC 0- 24h και C max σε όλο το εύρος της παιδιατρικής ηλικίας, η οποία φάνηκε να σχετίζεται με την αύξηση της ηλικίας. Η τάση αυτή ήταν εμφανέστερη για τις μέσες τιμές της κάθαρσης και της ημίσειας ζωής (t ½ ). Ωστόσο, αυτό αναμένεται καθώς η κάθαρση επηρεάζεται από τις μεταβολές του βάρους, του ύψους και της νεφρικής λειτουργίας, οι οποίες σχετίζονται με την ανάπτυξη του ασθενούς, όπως υποδεικνύεται από το φαρμακοκινητικό μοντέλο του πληθυσμού.

Ο παρακάτω πίνακας συνοψίζει το εκτιμώμενο από το μοντέλο εύρος της AUC 0- 24h για την γκανσικλοβίρη για τις δύο αυτές μελέτες, καθώς και τις μέσες τιμές και τις τιμές τυπικής απόκλισης για τα AUC 0-24h , C max , CL και t ½ για τις σχετικές παιδιατρικές ηλικιακές ομάδες σε σύγκριση με τα δεδομένα ενηλίκων:

(n=25)
AUC
0-24h
(μg
.
h/ml)	46.3 ± 15.2
68.1 ± 19.8	64.3 ± 29.2	59.2 ± 15.1	50.3 ± 15.0
Εύρος AUC
0-24h	15.4 - 116.1	34 - 124	34 - 152	36 - 108	22 - 93
C
max
(μg/ml)	5.3 ± 1.5
10.5 ± 3.36	10.3 ± 3.3	9.4 ± 2.7	8.0 ± 2.4
Κάθαρση (l/h)	12.7 ± 4.5	1.25 ± 0.473	2.5 ± 2.4	4.5 ± 2.9	6.4 ± 2.9
t
(h)	6.5 ± 1.4	1.97 ± 0.185	3.1 ±1.4	4.1 ± 1.3	5.5 ± 1.1

Από έκθεση της μελέτης PV 16000

Η δόση Valcyte μία φορά ημερησίως σε αμφότερες τις μελέτες που περιγράφηκαν προηγουμένως βασίστηκε στην επιφάνεια σώματος (BSA) και στην κάθαρση κρεατινίνης (CrCl) που προέρχεται από ένα τροποποιημένο τύπο Schwartz, και υπολογίστηκε χρησιμοποιώντας τον δοσολογικό αλγόριθμο που παρουσιάστηκε στην παράγραφο 4.2.

Η φαρμακοκινητική της γκανσικλοβίρης μετά από τη χορήγηση βαλγκανσικλοβίρης αξιολογήθηκε επίσης σε δύο μελέτες σε νεογνά και βρέφη με συμπτωματική συγγενή νόσο από CMV. Στην πρώτη μελέτη 24 νεογνά ηλικίας 8 έως 34 ημερών έλαβαν 6 mg/kg γκανσικλοβίρης ενδοφλεβίως δύο φορές την ημέρα. Οι ασθενείς στη συνέχεια έλαβαν αγωγή με από του στόματος βαλγκανσικλοβίρη, όπου η δόση της βαλγκανσικλοβίρης κόνις για πόσιμο διάλυμα κυμαίνονταν από 14 mg/kg έως 20 mg/kg δύο φορές την ημέρα. Η συνολική διάρκεια της θεραπείας ήταν 6 εβδομάδες. Μια δόση των 16 mg/kg δύο φορές την ημέρα της βαλγκανσικλοβίρης κόνις για πόσιμο διάλυμα έδωσε συγκρίσιμη έκθεση γκανσικλοβίρης ίση με 6 mg/kg ενδοφλέβιας γκανσικλοβίρης δύο φορές την ημέρα σε νεογνά, και επίσης πέτυχε έκθεση γκανσικλοβίρης παρόμοια με την ενδοφλέβια δόση των ενηλίκων 5 mg/kg.

Στη δεύτερη μελέτη, 109 νεογνά ηλικίας 2 έως 30 ημερών έλαβαν 16 mg/kg κόνεως βαλγκανσικλοβίρης για πόσιμο διάλυμα δύο φορές την ημέρα για 6 εβδομάδες και στη συνέχεια 96 από τους 109 ενταγμένους ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν στη συνέχιση της λήψης βαλγκανσικλοβίρης ή εικονικού φαρμάκου για 6 μήνες.Ωστόσο, η μέση AUC 0-12 h ήταν χαμηλότερη συγκριτικά με τις μέσες τιμές της AUC 0-12 h από την πρώτη μελέτη. Ο πίνακας που ακολουθεί δείχνει τις μέσες τιμές της AUC, Cmax, και t½, συμπεριλαμβανομένων των τυπικών αποκλίσεων σε σύγκριση με τα δεδομένα των ενηλίκων:

Φαρμακοκινητική παράμετρος | Ενήλικες GAN Εφάπαξ δόση (n=8) | Ενήλικες GAN Δύο φορές την ημέρα (n=19) | Ενήλικες VAL Δύο φορές την ημέρα (n=19) | Ενήλικες VAL Δύο φορές την ημέρα

(n = 100)
AUC
0-∞
(μg
.
h/mL)	25.4 ± 4.32	-	-	-
AUC
0-12h
(μg
.
h/mL)	-	38.2 ± 42.7	30.1 ± 15.1	20.85 ± 5.40
C
max
(μg/ml)	9.03 ± 1.26	12.9 ± 21.5	5.44 ± 4. 04	-
t
(h)	3.32 ± 0.47	2.52 ± 0. 55	2.98 ± 1. 26	2.98 ± 1.12
GAN = Γκανσικλοβίρη, ενδοφλεβίως. VAL = Βαλγκανσικλοβίρη, από του στόματος

Αυτά τα στοιχεία είναι πολύ περιορισμένα ώστε να επιτρέπουν συμπεράσματα ως προς την αποτελεσματικότητα ή δοσολογικές συστάσεις για παιδιατρικούς ασθενείς με συγγενή λοίμωξη από CMV.

Ηλικιωμένοι ασθενείς

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί έρευνες για την φαρμακοκινητική της βαλγκανσικλοβίρης ή της γκανσικλοβίρης σε ενήλικες άνω των 65 ετών (βλ. παράγραφο 4.2).

Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία

Αξιολογήθηκε η φαρμακοκινητική της γκανσικλοβίρης από μια εφάπαξ δόση από του στόματος 900 mg βαλγκανσικλοβίρης σε 24 κατά τα άλλα υγιή άτομα με νεφρική δυσλειτουργία.

Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι της γκανσικλοβίρης από μία εφάπαξ από του στόματος δόση 900 mg σε δισκία Valcyte σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία διαφόρων βαθμών:

Εκτιμώμενη κάθαρση κρεατινίνης (mL/min)	N	Εμφανής κάθαρση (mL/min) Μέση ±SD	AUC τελευταία (μg∙h/mL) Μέση ±SD	Χρόνος ημιζωής (ώρες) Μέση±SD
51-70	6	249 ±99	49,5 ±22,4	4,85 ±1,4
21-50	6	136 ±64	91,9 ±43,9	10,2 ±4,4
11-20	6	45 ±11	223 ±46	21,8 ±5,2
≤10	6	12,8±8	366 ± 66	67,5± 34

Η μείωση της νεφρικής λειτουργίας είχε σαν αποτέλεσμα τη μείωση της κάθαρσης της γκανσικλοβίρης από τη βαλγκανσικλοβίρη με αντίστοιχη αύξηση του τελικού χρόνου ημιζωής. Ως εκ τούτου, απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).

Ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση

Δεν μπορεί να δοθεί δοσολογική σύσταση για τα επικαλυμμένα με υμένιο δισκία του Valcyte 450 mg στους ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση. Αυτό οφείλεται στο ότι η εξατομικευμένη δόση Valcyte που απαιτείται για τους ασθενείς αυτούς είναι μικρότερη από την περιεκτικότητα του δισκίου των 450 mg. Γι’ αυτό τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Valcyte δεν θα πρέπει να χορηγούνται στους ασθενείς αυτούς (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).

Σταθεροποιημένοι ασθενείς λήπτες ηπατικού μοσχεύματος

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της γκανσικλοβίρης προερχόμενης από τη βαλγκανσικλοβίρη διερευνήθηκαν σε μία ανοικτής επισήμανσης διασταυρούμενη μελέτη 4 σκελών (n=28), η οποία περιελάμβανε ασθενείς σταθεροποιημένης κατάστασης που είχαν υποβληθεί σε μεταμόσχευση ήπατος. Η βιοδιαθεσιμότητα της γκανσικλοβίρης προερχόμενης από τη βαλγκανσικλοβίρη μετά από χορήγηση εφάπαξ δόσης βαλγκανσικλοβίρης 900 mg υπό συνθήκες λήψης τροφής ήταν περίπου 60%. Η AUC 0-24 h της γκανσικλοβίρης ήταν παρόμοια με εκείνη που επιτεύχθηκε από δόση ενδοφλέβιας γκανσικλοβίρης 5 mg/kg σε ασθενείς λήπτες ηπατικού μοσχεύματος.

Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα των επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων Valcyte δεν έχουν μελετηθεί σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Καθώς η γκανσικλοβίρη απεκκρίνεται από τους νεφρούς, η ηπατική ανεπάρκεια δεν αναμένεται να επηρεάζει τις φαρμακοκινητικές ιδιότητές της και ως εκ τούτου δεν δίνονται ειδικές δοσολογικές συστάσεις.

Ασθενείς με κυστική ίνωση

Σε μια φαρμακοκινητική μελέτη φάσης Ι σε λήπτες πνευμονικού μοσχεύματος με ή χωρίς κυστική ίνωση (CF), 31 ασθενείς (16 με κυστική ίνωση/15 χωρίς κυστική ίνωση) έλαβαν προφύλαξη μετά από τη μεταμόσχευση με 900 mg/ημέρα Valcyte. Η μελέτη υπέδειξε ότι η κυστική ίνωση δεν είχε στατιστικά σημαντική επίδραση στη συνολική μέση συστηματική έκθεση στην γκανσικλοβίρη σε λήπτες πνευμονικού μοσχεύματος. Η έκθεση στην γκανσικλοβίρη σε λήπτες πνευμονικού μοσχεύματος ήταν συγκρίσιμη με αυτή που δείχθηκε αποτελεσματική στην πρόληψη της νόσου από CMV σε άλλους λήπτες μοσχεύματος συμπαγούς οργάνου.

science

PubChem

Φαρμακοδυναμική

expand_more

Φαρμακοδυναμική

Η βαλγκανσικλοβίρη είναι ένα αντι-ιικό φάρμακο που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία λοιμώξεων από κυτταρομεγαλοϊό (CMV). Ως ο L-βαλυλεστέρας της γκανσικλοβίρης, είναι στην πραγματικότητα προφάρμακο της γκανσικλοβίρης. Μετά τη χορήγηση από το στόμα, μετατρέπεται ταχέως σε γκανσικλοβίρη από εντερικές και ηπατικές εστεράσες. Στη συνέχεια, αυτή (όντας ανάλογο της γουανοσίνης) ενσωματώνεται στο DNA και επομένως δεν μπορεί να αναγνωστεί σωστά από την DNA πολυμεράση. Αυτό οδηγεί στον τερματισμό της επιμήκυνσης του ιικού DNA.

neurology

PubChem

Μηχανισμός δράσης

expand_more

Μηχανισμός Δράσης

Η βαλγκανσικλοβίρη είναι ένα προφάρμακο της γκανσικλοβίρης που υπάρχει ως μείγμα δύο διαστερεομερών. Μετά τη χορήγηση, αυτά τα διαστερεομερή μετατρέπονται ταχέως σε γκανσικλοβίρη από ηπατικές και εντερικές εστεράσες. Στα κύτταρα που έχουν μολυνθεί από κυτταρομεγαλοϊό (CMV), η γκανσικλοβίρη αρχικά φωσφορυλιώνεται στην τριφωσφορική μορφή από την ιική πρωτεϊνική κινάση, και στη συνέχεια φωσφορυλιώνεται περαιτέρω μέσω κυτταρικών κινασών για να παραχθεί η τριφωσφορική μορφή. Αυτή η τριφωσφορική μορφή μεταβολίζεται αργά ενδοκυτταρίως. Η φωσφορυλίωση εξαρτάται από την ιική κινάση και συμβαίνει κατά προτίμηση στα κύτταρα που έχουν μολυνθεί από τον ιό. Η ινοστατική δράση της γκανσικλοβίρης οφείλεται στην αναστολή της σύνθεσης του ιικού DNA από την τριφωσφορική γκανσικλοβίρη. Η τριφωσφορική γκανσικλοβίρη ενσωματώνεται στην αλυσίδα του DNA αντικαθιστώντας πολλές από τις αδενοζινικές βάσεις. Αυτό οδηγεί στην πρόληψη της σύνθεσης του DNA, καθώς οι φωσφοδιεστερικές γέφυρες δεν μπορούν πλέον να δημιουργηθούν, αποσταθεροποιώντας την αλυσίδα. Η γκανσικλοβίρη αναστέλλει τις ιικές DNA πολυμεράσες πιο αποτελεσματικά από τις κυτταρικές πολυμεράσες, και η επιμήκυνση της αλυσίδας συνεχίζεται όταν αφαιρείται η γκανσικλοβίρη.

Η βαλγκανσικλοβίρη είναι ένας L-βαλυλεστέρας (προφάρμακο) της γκανσικλοβίρης που υπάρχει ως μείγμα δύο διαστερεομερών. Μετά τη χορήγηση από το στόμα, και τα δύο διαστερεομερή μετατρέπονται ταχέως σε γκανσικλοβίρη από εντερικές και ηπατικές εστεράσες. Η γκανσικλοβίρη είναι ένα συνθετικό ανάλογο της 2’-δεοξυγουανοσίνης, η οποία αναστέλλει την αναπαραγωγή του ανθρώπινου CMV in vitro και in vivo. Στα μολυσμένα κύτταρα CMV, η γκανσικλοβίρη αρχικά φωσφορυλιώνεται σε μονοφωσφορική γκανσικλοβίρη από την ιική πρωτεϊνική κινάση, pUL97. Περαιτέρω φωσφορυλίωση συμβαίνει από κυτταρικές κινάσες για την παραγωγή τριφωσφορικής γκανσικλοβίρης, η οποία στη συνέχεια μεταβολίζεται αργά ενδοκυτταρίως (χρόνος ημιζωής 18 ώρες). Καθώς η φωσφορυλίωση εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από την ιική κινάση, η φωσφορυλίωση της γκανσικλοβίρης συμβαίνει κατά προτίμηση στα κύτταρα που έχουν μολυνθεί από τον ιό. Η ινοστατική δράση της γκανσικλοβίρης οφείλεται στην αναστολή της ιικής DNA πολυμεράσης, pUL54, σύνθεσης από την τριφωσφορική γκανσικλοβίρη.

biotech

PubChem

Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση

expand_more

Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση

Η βαλγκανσικλοβίρη απορροφάται καλά από το γαστρεντερικό σωλήνα και η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα από δισκία βαλγκανσικλοβίρης (μετά τη χορήγηση με τροφή) είναι περίπου 60%.

Η κύρια οδός απέκκρισης της βαλγκανσικλοβίρης είναι η νεφρική απέκκριση ως γκανσικλοβίρη μέσω σπειραματικής διήθησης και ενεργούς σωληνικής απέκκρισης.

0,703 ± 0,134 L/kg
3,07 ± 0,64 mL/min/kg [ενδοφλέβια χορήγηση]
5,3 L/hr [Ασθενής με κάθαρση κρεατινίνης 70,4 mL/min]

Η κύρια οδός απέκκρισης της βαλγκανσικλοβίρης είναι η νεφρική απέκκριση ως γκανσικλοβίρη μέσω σπειραματικής διήθησης και ενεργούς σωληνικής απέκκρισης. Η συστηματική κάθαρση της ενδοφλεβίως χορηγούμενης γκανσικλοβίρης ήταν 3,07 ± 0,64 mL/min/kg (n=68), ενώ η νεφρική κάθαρση ήταν 2,99 ± 0,67 mL/min/kg (n=16).

Λόγω της ταχείας μετατροπής της βαλγκανσικλοβίρης σε γκανσικλοβίρη, η δέσμευση της βαλγκανσικλοβίρης στις πρωτεΐνες του πλάσματος δεν προσδιορίστηκε. Η δέσμευση της γκανσικλοβίρης στις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι 1% έως 2% σε συγκεντρώσεις 0,5 και 51 μg/mL. Όταν χορηγήθηκε γκανσικλοβίρη ενδοφλεβίως, ο σταθερός όγκος κατανομής της γκανσικλοβίρης ήταν 0,703 ± 0,134 L/kg (n=69). Μετά τη χορήγηση δισκίων Valcyte, δεν παρατηρήθηκε συσχέτιση μεταξύ της AUC της γκανσικλοβίρης και της αντίστροφης τιμής του βάρους. Η χορήγηση δισκίων Valcyte από το στόμα βάσει βάρους δεν απαιτείται.

Όταν τα δισκία Valcyte χορηγήθηκαν με ένα γεύμα πλούσιο σε λιπαρά που περιείχε περίπου 600 συνολικά θερμίδες (31,1 g λίπους, 51,6 g υδατανθράκων και 22,2 g πρωτεΐνης) σε δόση 875 mg μία φορά την ημέρα σε 16 HIV-θετικούς ασθενείς, η AUC της γκανσικλοβίρης σε σταθερή κατάσταση αυξήθηκε κατά 30% (95% CI 12% έως 51%), και η Cmax αυξήθηκε κατά 14% (95% CI -5% έως 36%), χωρίς παράταση του χρόνου για τις μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (Tmax). Το Valcyte πρέπει να χορηγείται με τροφή.

Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της γκανσικλοβίρης μετά από χορήγηση από το στόμα βαλγκανσικλοβίρης είναι περίπου δέκα φορές υψηλότερη από αυτήν μετά από χορήγηση από το στόμα γκανσικλοβίρης (60% έναντι 5,6%, αντίστοιχα). Τα αποτελέσματα από φαρμακοκινητικές μελέτες σε ενήλικες δείχνουν ότι η χορήγηση από το στόμα βαλγκανσικλοβίρης 900 mg μία φορά την ημέρα με τροφή παρέχει μια μέση περιοχή υπό την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου στο πλάσμα 0-24 ώρες (AUC0-24 ώρες) για τη γκανσικλοβίρη συγκρίσιμη με αυτήν μετά από ενδοφλέβια χορήγηση γκανσικλοβίρης 5 mg/kg μία φορά την ημέρα και υπερβαίνει αυτήν μετά από χορήγηση από το στόμα γκανσικλοβίρης 1 g 3 φορές ημερησίως με τροφή. Ωστόσο, σε αυτές τις δοσολογίες, η από του στόματος βαλγκανσικλοβίρη παράγει χαμηλότερες μέγιστες συγκεντρώσεις γκανσικλοβίρης στο πλάσμα από την ενδοφλέβια γκανσικλοβίρη, και χαμηλότερες ελάχιστες συγκεντρώσεις γκανσικλοβίρης στο πλάσμα από την από του στόματος γκανσικλοβίρη. Η κλινική σημασία, εάν υπάρχει, αυτών των διαφορών στις μέγιστες και ελάχιστες συγκεντρώσεις του φαρμάκου στο πλάσμα με αυτά τα 3 συστήματα χορήγησης γκανσικλοβίρης δεν έχει προσδιοριστεί.

Για περισσότερα δεδομένα Απορρόφησης, Κατανομής και Απέκκρισης (Πλήρη) για τη Βαλγκανσικλοβίρη (7 σύνολο), παρακαλούμε επισκεφθείτε την σελίδα του HSDB.

water_drop

PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

expand_more

Δέσμευση Πρωτεϊνών

Η δέσμευση της γκανσικλοβίρης στις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι 1% έως 2% σε συγκεντρώσεις 0,5 και 51 mg/mL.

hub

PubChem

Μεταβολισμός

expand_more

Μεταβολισμός

Υδρολύεται ταχέως στο εντερικό τοίχωμα και στο ήπαρ σε γκανσικλοβίρη. Δεν έχουν ανιχνευθεί άλλοι μεταβολίτες.

Η βαλγκανσικλοβίρη υδρολύεται ταχέως σε γκανσικλοβίρη. Δεν έχουν ανιχνευθεί άλλοι μεταβολίτες. Κανένας μεταβολίτης της από του στόματος χορηγούμενης ραδιοσημασμένης γκανσικλοβίρης (μονή δόση 1000 mg) δεν αντιπροσώπευε περισσότερο από 1% έως 2% της ανακτηθείσας ραδιενέργειας στα κόπρανα ή τα ούρα.

hourglass

PubChem

Ημίσεια ζωή

expand_more

Βιολογικός Χρόνος Ημιζωής

Περίπου 4,08 ώρες. Αυξάνεται σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.

…Αξιολογήθηκαν δέκα ασθενείς. Οι ασθενείς ήταν 56,8 ± 3,4 ετών και είχαν μέση κάθαρση κρεατινίνης 69 ± 9 mL/min. Η από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα της γκανσικλοβίρης μετά από χορήγηση βαλγκανσικλοβίρης ήταν 59%, και ο μέσος χρόνος ημιζωής ήταν 3,73 ± 1,15 ώρες…

Ο τελικός χρόνος ημιζωής της γκανσικλοβίρης μετά από χορήγηση από το στόμα δισκίων Valcyte σε υγιείς ή HIV-θετικούς/CMV-θετικούς ασθενείς ήταν 4,08 ± 0,76 ώρες (n=73), και μετά από χορήγηση ενδοφλέβιας γκανσικλοβίρης ήταν 3,81 ± 0,71 ώρες (n=69). Σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε μεταμόσχευση καρδιάς, νεφρού, νεφρού-παγκρέατος και ήπατος, ο τελικός χρόνος ημιζωής της γκανσικλοβίρης μετά από χορήγηση από το στόμα Valcyte ήταν 6,48 ± 1,38 ώρες, και μετά από χορήγηση από το στόμα καψουλών γκανσικλοβίρης ήταν 8,56 ± 3,62 ώρες.

MeSH classification

expand_more

Ταξινόμηση MeSH

Παράγοντες που χρησιμοποιούνται στην προφύλαξη ή θεραπεία ΙΟΓΕΝΩΝ ΝΟΣΩΝ. Ορισμένοι από τους τρόπους με τους οποίους μπορούν να δράσουν περιλαμβάνουν την πρόληψη της ιικής αναπαραγωγής αναστέλλοντας την ιική DNA πολυμεράση. δέσμευση σε ειδικούς κυτταρικούς υποδοχείς και αναστολή της ιικής διείσδυσης ή απογύμνωσης. αναστολή της ιικής πρωτεϊνοσύνθεσης. ή παρεμπόδιση των τελικών σταδίων της ιικής συναρμολόγησης.

fact_check

PubChem

FDA classification

expand_more

Ταξινόμηση FDA

GCU97FKN3R

VALGANCICLOVIR

Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Αναστολέας DNA Πολυμεράσης Νουκλεοσιδικού Αναλόγου Κυτταρομεγαλοϊού

Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς DNA Πολυμεράσης

Νουκλεοσιδικό Ανάλογο [EXT]

Η βαλγκανσικλοβίρη είναι ένας Αναστολέας DNA Πολυμεράσης Νουκλεοσιδικού Αναλόγου Κυτταρομεγαλοϊού. Ο μηχανισμός δράσης της βαλγκανσικλοβίρης είναι ως Αναστολέας DNA Πολυμεράσης.

VALGANCICLOVIR

Νουκλεοσιδικό Ανάλογο [EXT]. Αναστολείς DNA Πολυμεράσης [MoA]. Αντι-ιικό Νουκλεοσιδικό Ανάλογο [EPC]. Αναστολέας DNA Πολυμεράσης Νουκλεοσιδικού Αναλόγου Κυτταρομεγαλοϊού [EPC].

query_stats Κρίσιμα Στοιχεία

Ημίσεια ζωή

4,08 ώρες

PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

1-2%

PubChem

Απέκκριση

Νεφρά

PubChem

science

Scientific Profile

CID

135413535

Μοριακός τύπος

C14H22N6O5

Μοριακό βάρος

354.36

IUPAC

[2-[(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)methoxy]-3-hydroxypropyl] (2S)-2-amino-3-methylbutanoate

InChIKey

WPVFJKSGQUFQAP-GKAPJAKFSA-N

Κατάταξη MeSH

Ταξινόμηση MeSH