VAGOTROSIN

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντιιικά για συστηματική χρήση, νουκλεοσίδια και νουκλεοτίδια, εξαιρούνται οι αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης κωδικός ATC: J05AB14

Μηχανισμός δράσης

Η βαλγκανσικλοβίρη είναι ένας L-βαλυλεστέρας (προφάρμακο) της γκανσικλοβίρης. Μετά την από του στόματος χορήγηση, η βαλγκανσικλοβίρη μεταβολίζεται ταχέως και εκτεταμένως προς γκανσικλοβίρη από εστεράσες του εντέρου και του ήπατος. Η γκανσικλοβίρη είναι ένα συνθετικό ανάλογο της 2’-δεοξυγουανοσίνης, η οποία αναστέλλει, in vitro και in vivo, την αναπαραγωγή των ερπητοϊών. Οι ευαίσθητοι ανθρώπινοι ιοί περιλαμβάνουν τον ανθρώπινο μεγαλοκυτταροϊό (HCMV), τον ιό του απλού έρπη -1 και -2 (HSV-1 και HSV-2), τον ανθρώπινο ιό έρπη -6, -7 και -8 (HHV-6, HHV-7, HHV8), τον ιό Epstein-Barr (EBV), τον ιό ανεμεβλογιάς-ζωστήρα (VZV) και τον ιό της ηπατίτιδας B (HBV). Σε κύτταρα με λοίμωξη από CMV, η γκανσικλοβίρη αρχικώς φωσφορυλιώνεται προς μονοφωσφορική γκανσικλοβίρη από την ιική πρωτεϊνική κινάση, pUL97. Περαιτέρω φωσφορυλίωση λαμβάνει χώρα από κυτταρικές κινάσες προς δημιουργία τριφωσφορκής γκανσικλοβίρης, η οποία μεταβολίζεται κατόπιν βραδέως, ενδοκυτταρικά. Ο μεταβολισμός προς τριφωσφορκή γκανσικλοβίρη έχει καταδειχθεί ότι λαμβάνει χώρα σε κύτταρα με λοίμωξη HSV και HCMV με ημιπεριόδους ζωής, αντίστοιχα, 18 και μεταξύ 6 και 24 ωρών μετά την απομάκρυνση της εξωκυτταρικής γκανσικλοβίρης. Επειδή η φωσφορυλίωση εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από την ιική κινάση, η φωσφορυλίωση της γκανσικλοβίρης λαμβάνει χώρα κατά προτίμηση σε κύτταρα με ιική λοίμωξη. Η ιοστατική δραστικότητα της γκανσικλοβίρης οφείλεται σε αναστολή της σύνθεσης του ιικού DNA μέσω: (α) ανταγωνιστικής αναστολής της ενσωμάτωσης της τριφωσφορικής δεοξυγουανοσίνης στο DNA από την πολυμεράση του ιικού DNA και (β) ενσωμάτωσης της τριφωσφορικής γκανσικλοβίρης στο ιικό DNA, η οποία προκαλεί διακοπή της περαιτέρω επιμήκυνσης του ιικού DNA ή περιορισμό της σε μεγάλο βαθμό.

Αντιιική δραστικότητα

Η in vitro αντιιική δραστικότητα, μετρηθείσα ως IC 50 της γκανσικλοβίρης έναντι του CMV, κυμαίνεται μεταξύ 0,08 μM (0,02 μg/ml) και 14 μM (3,5 μg/ml). Η κλινική αντιιική δράση της βαλγκανσικλοβίρης έχει καταδειχθεί κατά την αγωγή ασθενών με AIDS με πρόσφατα διεγνωσμένη αμφιβληστροειδίτιδα από CMV. Η ελευθέρωση CMV στα ούρα μειώθηκε, από 46% (32/69) των ασθενών κατά την ένταξή τους στη μελέτη, σε 7% (4/55) των ασθενών μετά από τέσσερις εβδομάδες αγωγής με βαλγκανσικλοβίρη.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Ενήλικες ασθενείς

Αγωγή στην αμφιβληστροειδίτιδα από CMV: Σε μία μελέτη τυχαιοποιήθηκαν ασθενείς με πρόσφατα διεγνωσμένη αμφιβληστροειδίτιδα από CMV, ώστε να λάβουν αγωγή εφόδου είτε με βαλγκανσικλοβίρη 900 mg δύο φορές την ημέρα ή με ενδοφλέβια γκανσικλοβίρη 5 mg/kg δύο φορές την ημέρα. Το ποσοστό ασθενών που εμφάνισε εξέλιξη της αμφιβληστροειδίτιδας από CMV επιβεβαιωμένη με φωτογραφίες την 4η εβδομάδα, ήταν συγκρίσιμο και για τις δύο ομάδες αγωγής, με 7/70 και 7/71 εξελισσόμενους ασθενείς στο σκέλος της ενδοφλέβιας γκανσικλοβίρης και της βαλγκανσικλοβίρης, αντίστοιχα. Στη μελέτη αυτή, όλοι οι ασθενείς έλαβαν, μετά τη δόση εφόδου, αγωγή συντήρησης με βαλγκανσικλοβίρη σε δόση 900 mg μία φορά ημερησίως. Ο μέσος (διάμεσος) χρόνος από την τυχαιοποίηση έως την εξέλιξη της αμφιβληστροειδίτιδας από CMV ανήλθε, στην ομάδα που λάμβανε αγωγή εφόδου και συντήρησης με βαλγκανσικλοβίρη, σε 226 (160) ημέρες, ενώ στην ομάδα που λάμβανε αγωγή εφόδου με ενδοφλέβια γκανσικλοβίρη και αγωγή συντήρησης με βαλγκανσικλοβίρη, σε 219 (125) ημέρες.

Πρόληψη της νόσου από CMV στη μεταμόσχευση: Έχει διενεργηθεί μία διπλά τυφλή μελέτη, με διπλό εικονικό, συγκριτικό με το δραστικό, φάρμακο, σε λήπτες καρδιακού, ηπατικού και νεφρικού μοσχεύματος (δεν συμπεριλαμβάνονταν λήπτες πνευμονικού και γαστρεντερικού μοσχεύματος), οι οποίοι διέτρεχαν υψηλό κίνδυνο για νόσο CMV (D+/R-) και λάμβαναν είτε βαλγκανσικλοβίρη (900 mg μία φορά την ημέρα) ή από του στόματος γκανσικλοβίρη (1.000 mg τρεις φορές την ημέρα) αρχίζοντας εντός 10 ημερών από τη μεταμόσχευση έως την Ημέρα 100 μετά την μεταμόσχευση. Κατά τους πρώτους 6 μήνες μετά την μεταμόσχευση, η συχνότητα εμφάνισης της νόσου CMV (σύνδρομο CMV + διηθητική νόσος ιστών) ήταν 12,1% στο σκέλος της βαλγκανσικλοβίρης (n=239), συγκριτικά με 15,2% στο σκέλος της από του στόματος γκανσικλοβίρης (n=125). Στη μεγάλη τους πλειονότητα οι περιπτώσεις παρατηρήθηκαν μετά τον τερματισμό της προφυλακτικής αγωγής (μετά την Ημέρα 100), με τις περιπτώσεις στο σκέλος της βαλγκανσικλοβίρης να παρατηρούνται κατά μέσο όρο αργότερα από εκείνες στο σκέλος της από του στόματος γκανσικλοβίρης. Η συχνότητα εμφάνισης οξείας απόρριψης στους πρώτους 6 μήνες ήταν 29,7% στους ασθενείς που είχαν τυχαιοποιηθεί στη βαλγκανσικλοβίρη συγκριτικά με 36,0% στο σκέλος της από του στόματος γκανσικλοβίρης, με ισοδύναμη συχνότητα απώλειας μοσχεύματος, παρατηρούμενη σε 0,8% των ασθενών σε κάθε σκέλος. Έχει διενεργηθεί μία διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη σε 326 λήπτες νεφρικού μοσχεύματος οι οποίοι διέτρεχαν υψηλό κίνδυνο για νόσο CMV (D+/R-) για να αξιολογηθεί η αποτελεσματικότητα και ασφάλεια επέκτασης της χρήσης βαλγκανσικλοβίρης για προφύλαξη από CMV από 100 σε 200 ημέρες μετά την μεταμόσχευση. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν (1:1) για να λάβουν δισκία βαλγκανσικλοβίρης (900 mg μια φορά ημερησίως) μέσα σε 10 ημέρες από τη μεταμόσχευση ή έως και την Ημέρα 200 μετά τη μεταμόσχευση ή την Ημέρα 100 μετά τη μεταμόσχευση ακολουθούμενα από εικονικό φάρμακο για 100 ημέρες. Το ποσοστό των ασθενών που ανέπτυξε CMV νόσο κατά τη διάρκεια των πρώτων 12 μηνών μετά τη μεταμόσχευση παρουσιάζεται στον παρακάτω πίνακα. Τα αποτελέσματα που βρέθηκαν μέχρι και 24 μήνες ήταν σε συμφωνία με τα αποτελέσματα μέχρι και 12 μήνες: Επιβεβαιωμένη ή πιθανολογούμενη CMV νόσος ήταν 48,5% στο σκέλος θεραπείας των 100 ημερών έναντι 34,2% στο σκέλος θεραπείας των 200 ημερών, η διαφορά μεταξύ ομάδων θεραπείας ήταν 14,3% [3,2%; 25,3%]. Η συχνότητα οξείας απόρριψης που τεκμηριώνεται με βιοψία, 12 μήνες μετά τη μεταμόσχευση ήταν 17,2% (28/163) για δοσολογικό σχήμα 100 ημερών και 11,0% (17/155) για δοσολογικό σχήμα 200 ημερών.

Ιική αντοχή

Μετά από χρόνια χορήγηση βαλγκανσικλοβίρης μπορεί να εμφανιστεί αντοχή του ιού στην γκανσικλοβίρη μέσω επιλογής μεταλλάξεων στο γονίδιο της ιικής κινάσης (UL97) που ευθύνεται για τη μονοφωσφορυλίωση της γκανσικλοβίρης και/ή το γονιδίο της ιικής πολυμεράσης (UL54). Σε κλινικά απομονωμένους, οι επτά κανονικές υποκαταστάσεις της UL97, οι M460V/I, H520Q, C592G, A594V, L595S, C603W είναι οι πιο συχνά αναφερόμενες υποκαταστάσεις της γκανσικλοβίρης που σχετίζονται με την αντοχή. Οι ιοί που περιέχουν μεταλλάξεις στο γονίδιο UL97 είναι ανθεκτικοί στην γκανσικλοβίρη μόνη, ενώ οι ιοί με μεταλλάξεις στο γονίδιο UL54 είναι ανθεκτικοί στην γκανσικλοβίρη αλλά πιθανόν να εμφανίζουν διασταυρούμενη αντίσταση σε άλλα αντιιικά, τα οποία στοχεύουν επίσης την ιική πολυμεράση.

Θεραπεία αμφιβληστροειδίτιδας από CMV: Γονοτυπική ανάλυση του CMV σε πολυμορφοπύρηνα λευκοκύτταρα (PMNL), απομονωθέντα από 148 ασθενείς με αμφιβληστροειδίτιδα από CMV, ενταγμένους σε μία κλινική μελέτη, έδειξε ότι το 2,2%, 6,5%, 12,8% και 15,3% αυτών περιέχουν μεταλλάξεις του UL97 μετά από 3, 6, 12 και 18 μήνες, αντίστοιχα, αγωγής με βαλγκανσικλοβίρη.

Πρόληψη από τη νόσο CMV στη μεταμόσχευση:

Ενεργή συγκριτική μελέτη Η αντοχή μελετήθηκε μέσω γονοτυπικής ανάλυσης του CMV σε δείγματα PMNL συλλεχθέντα α) την Ημέρα 100 (πέρας της προφύλαξης με το υπό μελέτη φάρμακο) και β) σε περιπτώσεις όπου υπήρχε υποψία νόσου CMV, έως και 6 μήνες μετά τη μεταμόσχευση. Από τους 245 ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν βαλγκανσικλοβίρη, ήταν διαθέσιμα για έλεγχο 198 δείγματα της Ημέρας 100 και δεν παρατηρήθηκε καμία μετάλλαξη αντοχής στην γκανσικλοβίρη. Συγκριτικά ανιχνεύθηκαν 2 μεταλλάξεις αντοχής στην γκανσικλοβίρη σε 103 αναλυθέντα δείγματα (1,9%) για τους ασθενείς στο σκέλος της από του στόματος γκανσικλοβίρης. Από τους 245 ασθενείς που είχαν τυχαιοποιηθεί ώστε να λάβουν βαλγκανσικλοβίρη, εξετάσθηκαν δείγματα 50 ασθενών για τους οποίους υπήρχε υποψία νόσου CMV και δεν παρατηρήθηκε καμία μετάλλαξη αντοχής. Από τους 127 ασθενείς που είχαν τυχαιοποιηθεί ώστε να λάβουν γκανσικλοβίρη στο συγκριτικό σκέλος, εξετάσθηκαν δείγματα από 29 ασθενείς για τους οποίους υπήρχε υποψία νόσου CMV, στα οποία παρατηρήθηκαν δύο μεταλλάξεις αντοχής, δίνοντας συχνότητα εμφάνισης της αντοχής 6,9%.

Μελέτη επέκτασης της προφύλαξης από 100 σε 200 ημέρες μετά τη μεταμόσχευση Γονοτυπική ανάλυση πραγματοποιήθηκε στα γονίδια UL54 και UL97 του ιού από 72 ασθενείς που πληρούσαν τα κριτήρια ανάλυσης αντοχής: ασθενείς που είχαν θετικό ιικό φορτίο (>600 αντίγραφα/ml) στο τέλος της προφυλακτικής αγωγής και/ή ασθενείς που είχαν επιβεβαιωμένη νόσο CMV μέχρι και 12 μήνες (52 εβδομάδες) μετά τη μεταμόσχευση. Τρεις ασθενείς σε κάθε ομάδα θεραπείας παρουσίασαν γνωστή μετάλλαξη αντοχής στην γκανσικλοβίρη.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Θεραπεία της αμφιβληστροειδίτιδας από CMV Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με τη βαλγκανσικλοβίρη σε όλα τα υποσύνολα παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία λοίμωξης εξαιτίας του CMV σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς (βλ. Δοσολογία για πληροφορίες για παιδιατρική χρήση).

Πρόληψη της νόσου CMV στη μεταμόσχευση Μια φαρμακοκινητική και μελέτη ασφάλειας φάσης ΙΙ σε παιδιατρικούς λήπτες μοσχευμάτων συμπαγών οργάνων (ηλικίας από 4 μηνών έως 16 ετών, n=63) που έλαβαν βαλγκανσικλοβίρη μία φορά ημερησίως έως και 100 ημέρες, κατέδειξε εκθέσεις παρόμοιες με αυτές των ενηλίκων (βλ. Φαρμακοκινητικές) σύμφωνα με τον παιδιατρικό δοσολογικό αλγόριθμο (βλ. Δοσολογία). Η παρακολούθηση μετά τη θεραπεία ήταν 12 εβδομάδες. Η ορολογική κατάσταση D/R του CMV στην έναρξη της θεραπείας ήταν D+/R- στο 40%, D+/R+ στο 38%, D-/R+ στο 19% και D-/R- στο 3% των περιστατικών. Σε 7 ασθενείς αναφέρθηκε η παρουσία ιού CMV. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν ήταν παρόμοιας φύσης με αυτές των ενηλίκων (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Μία μελέτη ανεκτικότητας φάσης IV σε παιδιατρικούς λήπτες νεφρικού μοσχεύματος (ηλικίας 1 έως 16 ετών, n=37), οι οποίοι έλαβαν βαλγκανσικλοβίρη μία φορά την ημέρα για έως και 200 ημέρες σύμφωνα με τον δοσολογικό αλγόριθμο (βλ. Δοσολογία) οδήγησε σε χαμηλή επίπτωση του CMV. Η παρακολούθηση μετά από τη θεραπεία ήταν 24 εβδομάδες. Η ορολογική κατάσταση D/R του CMV κατά την έναρξη ήταν D+/R+ στο 45%, D+/R- στο 39%, D-/R+ στο 7%, D-/R- στο 7% και ND/R+ στο 2% των περιπτώσεων. Ιαιμία από CMV αναφέρθηκε σε 3 ασθενείς και υπήρξε υποψία ενός περιστατικού συνδρόμου CMV σε έναν ασθενή αλλά δεν επιβεβαιώθηκε από τη CMV PCR που πραγματοποιήθηκε από το κεντρικό εργαστήριο. Οι παρατηρηθείσες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν παρόμοιας φύσης με αυτές που παρατηρήθηκαν στους ενήλικες (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Τα δεδομένα αυτά υποστηρίζουν την αναγωγή δεδομένων αποτελεσματικότητας από τους ενήλικες στα παιδιά και παρέχουν δοσολογικές συστάσεις για τους παιδιατρικούς ασθενείς. Μία μελέτη φαρμακοκινητικής και ασφάλειας φάσης Ι σε ασθενείς-λήπτες καρδιακού μοσχεύματος (ηλικίας 3 εβδομάδων έως 125 ημερών, n=14), οι οποίοι έλαβαν εφάπαξ ημερήσια δόση βαλγκανσικλοβίρης σύμφωνα με τον παιδιατρικό δοσολογικό αλγόριθμο (βλ. Δοσολογία) σε 2 διαδοχικές ημέρες οδήγησε σε παρόμοιες εκθέσεις με αυτές που παρατηρήθηκαν σε ενήλικες (βλ. Φαρμακοκινητικές). Η παρακολούθηση μετά από τη θεραπεία ήταν 7 ημέρες. Το προφίλ ασφάλειας ήταν συνεπές με άλλες μελέτες παιδιατρικών και ενηλίκων ασθενών, αν και οι αριθμοί των ασθενών και η έκθεση στη βαλγκανσικλοβίρη ήταν περιορισμένοι σε αυτή τη μελέτη.

Συγγενής CMV Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της γκανσικλοβίρης και/ή της βαλγκανσικλοβίρης μελετήθηκαν σε νεογνά και βρέφη με συγγενή συμπτωματική λοίμωξη από CMV σε δύο μελέτες. Στην πρώτη μελέτη, η φαρμακοκινητική και η ασφάλεια εφάπαξ δόσης βαλγκανσικλοβίρης (δοσολογικό εύρος 14-16-20 mg/kg/δόση) μελετήθηκαν σε 24 νεογνά (ηλικίας 8 έως 34 ημερών) με συμπτωματική συγγενή νόσο CMV (βλέπε Φαρμακοκινητικές). Τα νεογνά έλαβαν 6 εβδομάδες αντιιική θεραπεία, ενώ 19 από τους 24 ασθενείς έλαβαν έως και 4 εβδομάδες θεραπείας με από του στόματος βαλγκανσικλοβίρη, και στις υπόλοιπες 2 εβδομάδες έλαβαν γκανσικλοβίρη ενδοφλεβίως. Οι 5 υπόλοιποι ασθενείς έλαβαν γκανσικλοβίρη ενδοφλεβίως για το μεγαλύτερο χρονικό διάστημα της μελέτης. Στη δεύτερη μελέτη, η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια των έξι εβδομάδων έναντι των έξι μηνών θεραπείας με βαλγκανσικλοβίρη μελετήθηκαν σε 109 βρέφη ηλικίας 2 έως 30 ημερών με συμπτωματική συγγενή νόσο από CMV. Όλα τα βρέφη έλαβαν από του στόματος βαλγκανσικλοβίρη στη δόση των 16 mg/kg δις ημερησίως για 6 εβδομάδες. Μετά από 6 εβδομάδες θεραπείας, τα βρέφη τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 ώστε να συνεχίσουν τη θεραπεία με βαλγκανσικλοβίρη στην ίδια δόση ή να λάβουν αντίστοιχο εικονικό φάρμακο ώστε να ολοκληρώσουν τους 6 μήνες της θεραπείας. Αυτή η θεραπευτική ένδειξη δεν συνιστάται επί του παρόντος για τη βαλγκανσικλοβίρη. Ο σχεδιασμός των μελετών και τα αποτελέσματα που προέκυψαν είναι πολύ περιορισμένα για να επιτρέψουν κατάλληλα συμπεράσματα σχετικά με την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της βαλγκανσικλοβίρης.

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της βαλγκανσικλοβίρης αξιολογήθηκαν σε HIV- και CMV-οροθετικούς ασθενείς, σε ασθενείς με AIDS και CMV αμφιβληστροειδίτιδα και σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση συμπαγούς οργάνου. Δοσοεξαρτώμενη σχέση όσον αφορά στην AUC της γκανσικλοβίρης μετά από χορήγηση βαλγκανσικλοβίρης σε δοσολογικό εύρος 450 έως 2.625 mg κατεδείχθη μόνο μετά από λήψη τροφής.

Απορρόφηση

Η βαλγκανσικλοβίρη αποτελεί προφάρμακο της γκανσικλοβίρης. Απορροφάται καλώς από τη γαστρεντερική οδό και μεταβολίζεται ταχέως και εκτεταμένως στο εντερικό τοίχωμα και το ήπαρ σε γκανσικλοβίρη. Η συστηματική έκθεση στη βαλγκανσικλοβίρη είναι παροδική και χαμηλή. Η βιοδιαθεσιμότητα της γκανσικλοβίρης από την από στόματος χορήγηση της βαλγκανσικλοβίρης είναι περίπου 60%, σε όλους τους πληθυσμούς που μελετήθηκαν και η προκύπτουσα έκθεση στην γκανσικλοβίρη είναι παρόμοια με εκείνη που ακολουθεί την ενδοφλέβια χορήγησή της (βλ. ακολούθως). Συγκριτικά, η βιοδιαθεσιμότητα της γκανσικλοβίρης μετά από χορήγηση 1.000 mg από του στόματος γκανσικλοβίρης (υπό μορφή καψακίων) είναι 6-8%.

Βαλγκανσικλοβίρη σε HIV θετικούς, CMV θετικούς ασθενείς:

Σε HIV θετικούς, CMV θετικούς ασθενείς η συστηματική έκθεση μετά από χορήγηση δύο φορές την ημέρα γκανσικλοβίρης και βαλγκανσικλοβίρης επί μία εβδομάδα είναι:

Έχει καταδειχθεί ότι η αποτελεσματικότητα της γκανσικλοβίρης στην αύξηση του χρόνου έως την εξέλιξη της αμφιβληστροειδίτιδας από CMV συσχετίζεται με τη συστηματική έκθεση (AUC).

Βαλγκανσικλοβίρη σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση συμπαγούς οργάνου:

Στη σταθεροποιημένη κατάσταση η συστηματική έκθεση στην γκανσικλοβίρη των ασθενών που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση συμπαγούς οργάνου μετά από καθημερινή από του στόματος χορήγηση γκανσικλοβίρης και βαλγκανσικλοβίρης είναι:

Η συστηματική έκθεση στην γκανσικλοβίρη σε λήπτες καρδιακού, νεφρικού και ηπατικού μοσχεύματος ήταν παρόμοια μετά την από του στόματος χορήγηση βαλγκανσικλοβίρης, σύμφωνα με το δοσολογικό αλγόριθμο βάσει της νεφρικής λειτουργίας.

Επίδραση της τροφής: Κατά τη χορήγηση βαλγκανσικλοβίρης, μαζί με τροφή, στη συνιστώμενη δόση των 900 mg, παρατηρήθηκαν αυξήσεις τόσο της μέσης AUC της γκανσικλοβίρης (περίπου 30%), όσο και των μέσων τιμών C max της γκανσικλοβίρης (περίπου 14%), συγκριτικώς με τις συνθήκες νηστείας. Επίσης, η ατομική διακύμανση στην έκθεση στην γκανσικλοβίρη περιορίζεται όταν η βαλγκανσικλοβίρη λαμβάνεται με τροφή. Στις κλινικές μελέτες η βαλγκανσικλοβίρη έχει χορηγηθεί μόνο μαζί με τροφή. Ως εκ τούτου, συνιστάται όπως η βαλγκανσικλοβίρη χορηγείται μαζί με τροφή (βλ. Δοσολογία).

Κατανομή

Λόγω της ταχείας μετατροπής της βαλγκανσικλοβίρης σε γκανσικλοβίρη, η πρωτεϊνική σύνδεση της βαλγκανσικλοβίρης δεν προσδιορίσθηκε. Σε κατάσταση ισορροπίας, ο όγκος κατανομής της γκανσικλοβίρης μετά από ενδοφλέβια χορήγηση ήταν 0,680 ± 0,161 l/kg (n=114). Για την ενδοφλέβια γκανσικλοβίρη, ο όγκος κατανομής συσχετίζεται με το σωματικό βάρος με τιμές κατανομής σε κατάσταση ισορροπίας μεταξύ 0,54-0,87 L/kg. Η γκανσικλοβίρη διαπερνά το εγκεφαλονωτιαίο υγρό. Η σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος ήταν 1-2% σε συγκεντρώσεις γκανσικλοβίρης 0,5 και 51 µg/mL.

Βιομετασχηματισμός

Η βαλγκανσικλοβίρη μεταβολίζεται ταχέως και εκτεταμένως σε γκανσικλοβίρη. Δεν έχουν ανιχνευθεί άλλοι μεταβολίτες. Η γκανσικλοβίρη δεν μεταβολίζεται σε σημαντικό βαθμό.

Αποβολή

Μετά τη χορήγηση της δόσης με από του στόματος βαλγκανσικλοβίρη, το φάρμακο υδρολύεται ταχεως σε γκανσικλοβίρη. Η γκανσικλοβίρη αποβάλλεται από τη συστηματική κυκλοφορία μέσω σπειραματικής διήθησης και ενεργούς σωληναριακής απέκκρισης. Σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία άνω του 90% της ενδοφλεβίως χορηγούμενης γκανσικλοβίρης ανακτήθηκε αμετάβλητη στα ούρα εντός 24 ωρών. Σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία οι συγκεντρώσεις γκανσικλοβίρης στο πλάσμα μετά τη μέγιστη τιμή μειώνονται μετά τη χορήγηση βαλγκανσικλοβίρης με χρόνο ημιζωής που κυμαίνεται από 0,4 έως 2,0 ώρες.

Φαρμακοκινητικές ιδιότητες σε ειδικές κλινικές καταστάσεις

Παιδιατρικός πληθυσμός

Σε μια φαρμακοκινητική και μελέτη ασφάλειας φάσης ΙΙ σε παιδιατρικούς λήπτες μοσχευμάτων συμπαγών οργάνων (ηλικίας από 4 μηνών έως 16 ετών, n=63) δόθηκε βαλγκανσικλοβίρη μία φορά ημερησίως έως και 100 ημέρες. Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι ήταν παρόμοιες σε όλους τους τύπους οργάνων και ηλικιακές ομάδες και συγκρίσιμες με των ενηλίκων. Το μοντέλο φαρμακοκινητικής του πληθυσμού υπέδειξε ότι η βιοδιαθεσιμότητα ήταν περίπου 60%. Η κάθαρση επηρεάστηκε θετικά από την επιφάνεια του σώματος και τη νεφρική λειτουργία. Σε μία μελέτη φαρμακοκινητικής και ασφάλειας φάσης Ι σε παιδιατρικούς λήπτες καρδιακού μοσχεύματος (ηλικίας 3 εβδομάδων έως 125 ημερών, n=14), η βαλγκανσικλοβίρη χορηγήθηκε μία φορά την ημέρα για τις δύο ημέρες της μελέτης. Η φαρμακοκινητική πληθυσμού εκτίμησε ότι η μέση βιοδιαθεσιμότητα ήταν 64%. Η σύγκριση των αποτελεσμάτων αυτών των δύο μελετών και τα φαρμακοκινητικά αποτελέσματα από τον πληθυσμό των ενηλίκων δείχνουν ότι το εύρος της AUC 0-24h ήταν πολύ παρόμοιο σε όλες τις ηλικιακές ομάδες, συμπεριλαμβανομένων των ενηλίκων. Οι μέσες τιμές για την AUC 0-24h και τη C max ήταν, επίσης, παρόμοιες ανάμεσα στις παιδιατρικές ηλικιακές ομάδες <12 ετών, παρόλο που υπήρξε τάση μείωσης των μέσων τιμών για τις AUC 0- 24h και C max σε όλο το εύρος της παιδιατρικής ηλικίας, η οποία φάνηκε να σχετίζεται με την αύξηση της ηλικίας. Η τάση αυτή ήταν εμφανέστερη για τις μέσες τιμές της κάθαρσης και της ημίσειας ζωής (t 1/2). Ωστόσο, αυτό αναμένεται καθώς η κάθαρση επηρεάζεται από τις μεταβολές του βάρους, του ύψους και της νεφρικής λειτουργίας, οι οποίες σχετίζονται με την ανάπτυξη του ασθενούς, όπως υποδεικνύεται από το φαρμακοκινητικό μοντέλο του πληθυσμού.

Ο παρακάτω πίνακας συνοψίζει το εκτιμώμενο από το μοντέλο εύρος της AUC 0-24h για την γκανσικλοβίρη για τις δύο αυτές μελέτες, καθώς και τις μέσες τιμές και τις τιμές τυπικής απόκλισης για τα AUC 0-24h, C max, CL και t ½ για τις σχετικές παιδιατρικές ηλικιακές ομάδες σε σύγκριση με τα δεδομένα ενηλίκων:

• Από έκθεση της μελέτης PV 16000

Η δόση βαλγκανσικλοβίρης μία φορά ημερησίως σε αμφότερες τις μελέτες που περιγράφηκαν προηγουμένως βασίστηκε στην επιφάνεια σώματος (BSA) και στην κάθαρση κρεατινίνης (CrCl) που προέρχεται από ένα τροποποιημένο τύπο Schwartz, και υπολογίστηκε χρησιμοποιώντας τον δοσολογικό αλγόριθμο που παρουσιάστηκε στην Δοσολογία. Η φαρμακοκινητική της γκανσικλοβίρης μετά από τη χορήγηση βαλγκανσικλοβίρης αξιολογήθηκε επίσης σε δύο μελέτες σε νεογνά και βρέφη με συμπτωματική συγγενή νόσο από CMV. Στην πρώτη μελέτη 24 νεογνά ηλικίας 8 έως 34 ημερών έλαβαν 6 mg/kg γκανσικλοβίρης ενδοφλεβίως δύο φορές την ημέρα. Οι ασθενείς στη συνέχεια έλαβαν αγωγή με από του στόματος βαλγκανσικλοβίρη, όπου η δόση της βαλγκανσικλοβίρης κόνις για πόσιμο διάλυμα κυμαίνονταν από 14 mg/kg έως 20 mg/kg δύο φορές την ημέρα. Η συνολική διάρκεια της θεραπείας ήταν 6 εβδομάδες. Μια δόση των 16 mg/kg δύο φορές την ημέρα της βαλγκανσικλοβίρης κόνις για πόσιμο διάλυμα έδωσε συγκρίσιμη έκθεση γκανσικλοβίρης ίση με 6 mg/kg ενδοφλέβιας γκανσικλοβίρης δύο φορές την ημέρα σε νεογνά, και επίσης πέτυχε έκθεση γκανσικλοβίρης παρόμοια με την ενδοφλέβια δόση των ενηλίκων 5 mg/kg. Στη δεύτερη μελέτη, 109 νεογνά ηλικίας 2 έως 30 ημερών έλαβαν 16 mg/kg κόνεως βαλγκανσικλοβίρης για πόσιμο διάλυμα δύο φορές την ημέρα για 6 εβδομάδες και στη συνέχεια 96 από τους 109 ενταγμένους ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν στη συνέχιση της λήψης βαλγκανσικλοβίρης ή εικονικού φαρμάκου για 6 μήνες. Ωστόσο, η μέση AUC 0-12h ήταν χαμηλότερη συγκριτικά με τις μέσες τιμές της AUC 0-12h από την πρώτη μελέτη. Ο πίνακας που ακολουθεί δείχνει τις μέσες τιμές της AUC, C max, και t ½ συμπεριλαμβανομένων των τυπικών αποκλίσεων σε σύγκριση με τα δεδομένα των ενηλίκων:

GAN = Γκανσικλοβίρη, ενδοφλεβίως. VAL = Βαλγκανσικλοβίρη, από του στόματος

Αυτά τα στοιχεία είναι πολύ περιορισμένα ώστε να επιτρέπουν συμπεράσματα ως προς την αποτελεσματικότητα ή δοσολογικές συστάσεις για παιδιατρικούς ασθενείς με συγγενή λοίμωξη από CMV.

Ηλικιωμένοι ασθενείς

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί έρευνες για την φαρμακοκινητική της βαλγκανσικλοβίρης ή της γκανσικλοβίρης σε ενήλικες άνω των 65 ετών (βλ. Δοσολογία).

Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία

Αξιολογήθηκε η φαρμακοκινητική της γκανσικλοβίρης από μια εφάπαξ δόση από του στόματος 900 mg βαλγκανσικλοβίρης σε 24 κατά τα άλλα υγιή άτομα με νεφρική δυσλειτουργία. Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι της γκανσικλοβίρης από μία εφάπαξ από του στόματος δόση 900 mg δισκία βαλγκανσικλοβίρης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία διαφόρων βαθμών: