ACTILYSE

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιθρομβωτικοί παράγοντες, κωδικός ATC: Β01ΑD02

Μηχανισμός δράσης

Το δραστικό συστατικό του Αλτεπλάση είναι η αλτεπλάση, ένας ανασυνδυασμένος ενεργοποιητής του ανθρώπινου ιστικού πλασμινογόνου, μία γλυκοπρωτεΐνη, που ενεργοποιεί το πλασμινογόνο κατ’ ευθείαν προς πλασμίνη. Χορηγούμενη ενδοφλεβίως η αλτεπλάση παραμένει στην κυκλοφορία σχετικά ανενεργή. Συνδεόμενο με το ινώδες του θρόμβου ενεργοποιείται, επάγοντας τη μετατροπή του πλασμινογόνου σε πλασμίνη που προκαλεί τη διάλυση του ινώδους του θρόμβου.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Εξαιτίας της σχετικής προς το ινώδες εκλεκτικότητας, η αλτεπλάση σε δόση των 100 mg οδηγεί σε μέτρια μείωση των κυκλοφορούντων επιπέδων ινωδογόνου σε περίπου 60% σε 4 ώρες, η οποία γενικά επανέρχεται σε περισσότερο από 80% μετά από 24 ώρες. Το πλασμινογόνο και η α2-αντιπλασμίνη μειώνονται σε περίπου 20% και 35% αντίστοιχα μετά από 4 ώρες και αυξάνονται ξανά σε περισσότερο από 80% σε 24 ώρες. Μία αξιοσημείωτη και παρατεταμένη μείωση του κυκλοφορούντος επιπέδου ινωδογόνου εμφανίζεται μόνο σε λίγους ασθενείς.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Σε μία μελέτη που περιελάμβανε περισσότερους από 40.000 ασθενείς με οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου (GUSTO), η χορήγηση 100 mg αλτεπλάσης για 90 λεπτά, με ταυτόχρονη ενδοφλέβια έγχυση ηπαρίνης, οδήγησε σε μικρότερη θνησιμότητα μετά από 30 ημέρες (6,3%) συγκρινόμενη με τη χορήγηση στρεπτοκινάσης, 1,5 εκατ. μονάδων για 60 λεπτά, με υποδόρια ή ενδοφλέβια ηπαρίνη (7,3%). Οι ασθενείς που έλαβαν Αλτεπλάση παρουσίασαν υψηλότερο βαθμό διάνοιξης της σχετιζόμενης αρτηρίας σε 60 & 90 λεπτά μετά τη θρομβόλυση σε σύγκριση με ασθενείς που έλαβαν στρεπτοκινάση. Δεν υπήρξαν διαφορές στο βαθμό διάνοιξης στα 180 λεπτά ή για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα. Η θνησιμότητα στις 30 ημέρες είναι μειωμένη σε σχέση με ασθενείς που δεν υποβάλλονται σε θρομβολυτική θεραπεία. Η απελευθέρωση α-υδροξυβουτυρικής-διυδρογενάσης (HBDH) είναι μειωμένη. Η ολική κοιλιακή λειτουργία καθώς και η περιοχική τοιχωματική κινητικότητα επηρεάζεται λιγότερο σε σχέση με εκείνη ασθενών που δεν υποβάλλονται σε θρομβολυτική θεραπεία.

• Οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου Συγκριτική μελέτη έναντι placebo σε ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκαν 100 mg αλτεπλάσης για πάνω από 3 ώρες (LATE), έδειξε μείωση της θνησιμότητος στις 30 ημέρες σε σύγκριση με placebo, στους ασθενείς οι οποίοι έλαβαν αγωγή εντός 6-12 ωρών από την εμφάνιση των συμπτωμάτων. Σε περιπτώσεις όπου υπάρχουν φανερές ενδείξεις εμφράγματος του μυοκαρδίου, θεραπεία που θα ξεκινά μέσα σε 24 ώρες από την εμφάνιση των συμπτωμάτων μπορεί επίσης να έχει ευεργετικό αποτέλεσμα.

• Οξεία μαζική πνευμονική εμβολή Σε ασθενείς με οξεία πνευμονική εμβολή συνοδευομένη από αιμοδυναμική αστάθεια, η θρομβολυτική θεραπεία με Αλτεπλάση οδηγεί σε ταχεία μείωση του μεγέθους του θρόμβου και στη μείωση της πίεσης της πνευμονικής αρτηρίας. Στοιχεία για θνησιμότητα δεν υφίστανται.

• Ασθενείς με οξύ ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο Σε δύο μελέτες που διεξήχθησαν στις ΗΠΑ (NINDS A/B) ένα στατιστικά σημαντικό μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών, είχαν ευνοϊκή έκβαση με αλτεπλάση σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (καμία ή πολύ μικρή αναπηρία). Αυτά τα ευρήματα επιβεβαιώθηκαν στη μελέτη ECASS-III (δείτε παράγραφο παρακάτω), αφού εν τω μεταξύ δύο Ευρωπαϊκές μελέτες και μία επιπλέον μελέτη στις ΗΠΑ είχαν αποτύχει να παρέχουν τις σχετικές αποδείξεις σε συνθήκες κατά βάση μη συμβατές με την ισχύουσα επισήμανση στην Ευρωπαϊκή Ένωση. Η μελέτη ECASS III ήταν μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, διπλά τυφλή μελέτη που διεξήχθη σε ασθενείς με οξύ εγκεφαλικό επεισόδιο σε θεραπευτικό παράθυρο 3 έως 4,5 ωρών. Η χορήγηση της θεραπείας στη μελέτη ECASS III ήταν σε συμφωνία με την Ευρωπαϊκή ΠΧΠ του Αλτεπλάση για την ένδειξη του εγκεφαλικού επεισοδίου, εκτός από το άνω όριο του χρόνου του θεραπευτικού παραθύρου, δηλαδή 4,5 ώρες. Το κύριο τελικό σημείο ήταν η αναπηρία στις 90 ημέρες, διηρημένη ως επιθυμητή (τροποποιημένη κλίμακα Rankin [mRS] 0 έως 1) ή μη επιθυμητή (mRS 2 έως 6) έκβαση. Τυχαιοποιήθηκαν συνολικά 821 ασθενείς (418 στην αλτεπλάση/403 στο εικονικό φάρμακο). Περισσότεροι ασθενείς πέτυχαν ευνοϊκή έκβαση με αλτεπλάση (52,4%) έναντι του εικονικού φαρμάκου (45,2%, λόγος πιθανοτήτων [OR], 1,34, 95%, διάστημα εμπιστοσύνης CI 1,02 - 1,76; P=0,038). Η επίπτωση οποιασδήποτε ενδοκρανιακής αιμορραγίας ICH/SICH ήταν υψηλότερη με αλτεπλάση έναντι του εικονικού φαρμάκου (οποιαδήποτε ενδοκρανιακή αιμορραγία 27% έναντι 17,6%, p=0,0012, SICH με τον ορισμό ECASS III 2,4% έναντι 0,2%, p=0,008). Η θνησιμότητα ήταν χαμηλή και όχι σημαντικά διαφορετική μεταξύ της αλτεπλάσης (7,7%) και του εικονικού φαρμάκου (8,4%; P=0,681). Αποτελέσματα υποομάδας της μελέτης ECASS III επιβεβαιώνουν ότι μεγαλύτερος χρόνος έναρξης των συμπτωμάτων ως την έναρξη της θεραπείας (OTT) σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο θνησιμότητας και συμπτωματικής ενδοκρανιακής αιμορραγίας. Τα αποτελέσματα της ECASS III δείχνουν ένα θετικό, καθαρό κλινικό όφελος για το Αλτεπλάση στο χρονικό περιθώριο των 3 έως 4,5 ωρών, ενώ τα συγκεντρωτικά δεδομένα αποδεικνύουν ότι το καθαρά κλινικό όφελος δεν είναι πλέον ευνοϊκό για την αλτεπλάση σε χρονικό περιθώριο πέραν των 4,5 ωρών.

• Ηλικιωμένοι (>80 ετών) Μετά-αναλύσεις προσαρμοσμένες σύμφωνα με τα επιμέρους δεδομένα από 6.756 ασθενείς συμπεριλαμβανομένων και αυτών με ηλικία > 80 ετών σε εννέα τυχαιοποιημένες μελέτες οι οποίες συνέκριναν την αλτεπλάση με εικονικό φάρμακο ή ήταν ανοικτής επισήμανσης χρησιμοποιήθηκαν για την αξιολόγηση του οφέλους-κινδύνου της αλτεπλάσης σε ασθενείς ηλικίας > 80 ετών. Οι πιθανότητες καλής έκβασης του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου (mRS 0-1 την ημέρα 90/180) ήταν αυξημένες και σχετίστηκαν με μεγαλύτερο όφελος για όλες τις ηλικιακές ομάδες (τιμή p αλληλεπίδρασης 0,0203) όταν αυτό αντιμετωπίστηκε νωρίς και ήταν ανεξάρτητη της ηλικίας. Η επίδραση της θεραπείας με αλτεπλάση ήταν παρόμοια ανάμεσα στους ασθενείς ηλικίας 80 ετών ή νεότερους [μέση καθυστέρηση στην έναρξη θεραπείας 4,1 ώρες: σε 990/2512 (39%) υπό αλτεπλάση έναντι 853/2515 (34%) ασθενών στην ομάδα ελέγχου παρατηρήθηκε καλή έκβαση στο αγγειακό εγκεφαλικό την ημέρα 90/180, OR 1,25, 95% CI 1,10-1,42] και για τους ασθενείς άνω των 80 ετών [μέση καθυστέρηση στην έναρξη θεραπείας 3,7 ώρες: σε 155/879 (18%) υπό αλτεπλάση έναντι 112/850 (13%) ασθενών στην ομάδα ελέγχου παρατηρήθηκε καλή έκβαση στο αγγειακό εγκεφαλικό, OR 1,56, 95% CI 1,17-2,08]. Στους ασθενείς άνω των 80 ετών που έλαβαν θεραπεία αλτεπλάσης εντός 3 ωρών ή νωρίτερα, καλή έκβαση του αγγειακού εγκεφαλικού παρατηρήθηκε στους 55/302 (18,2%) έναντι 30/264 (11,4%) ασθενών στην ομάδα ελέγχου (OR 1,86, 95% CI 1,11-3,13) και σε αυτούς που έλαβαν θεραπεία αλτεπλάσης μεταξύ 3 και 4,5 ωρών 58/342 (17,0%) παρατηρήθηκε καλή έκβαση του αγγειακού εγκεφαλικού στους 58/342 (17,0%) έναντι 50/364 (13,7%) ασθενών στην ομάδα ελέγχου (OR 1,36, 95% CI 0,87-2,14). Παρεγχυματική αιμορραγία τύπου 2 εντός 7 ημερών παρατηρήθηκε σε 231(6,8%) από τους 3.391 ασθενείς που έλαβαν αλτεπλάση έναντι 44 (1,3%) από τους 3.365 ασθενείς στην ομάδα ελέγχου (OR 5,55, 95% CI 4,01-7,70). Θανατηφόρος παρεγχυματική αιμορραγία τύπου 2 εντός 7 ημερών παρατηρήθηκε σε 91 (2,7%) ασθενείς που έλαβαν αλτεπλάση έναντι 13 (0,4%) ασθενών στην ομάδα ελέγχου (OR 7,14, 95% CI 3,98-12,79). Στους ασθενείς άνω των 80 ετών που έλαβαν θεραπεία αλτεπλάσης θανατηφόρος ενδοκρανιακή αιμορραγία εντός 7 ημερών παρατηρήθηκε σε 32/879 (3,6%) έναντι 4/850 (0,5%) ασθενών στην ομάδα ελέγχου (OR 7,95, 95% CI 2,79-22,60). Από το σύνολο των 8.658 ασθενών >80 ετών που έλαβαν θεραπεία σε λιγότερο από 4,5 ώρες από την έναρξη του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου στην SITS-ISTR, τα δεδομένα 2.157 ασθενών που έλαβαν θεραπεία μεταξύ των 3 και 4,5 ωρών από το εγκεφαλικό συγκρίθηκαν με αυτά από 6.501 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία σε λιγότερο από 3 ώρες. Η λειτουργική ανεξαρτησία στους τρεις μήνες (βαθμολογία mRS 0-2) ήταν 36 έναντι 37% (προσαρμοσμένο OR 0,79, 95%CI 0,68- 0,92, p = 0,002), η θνησιμότητα ήταν 29% έναντι 29,6% (προσαρμοσμένο OR 1,10, 95% CI 0,95-1,28, p = 0,20), και η sICH (σύμφωνα με τον ορισμό SITS-MOST) ήταν 2,7% έναντι 1,6% (προσαρμοσμένο OR 1,62, 95% CI 1,12-2,34, p = 0,01). Τα δεδομένα παρατήρησης της SITS υποστηρίζουν τα ευρήματα των κλινικών μελετών για το χρόνο έναρξης του εγκεφαλικού επεισοδίου ως την έναρξη της θεραπείας (OTT) ως ένα σημαντικό στοιχείο πρόβλεψης της έκβασης μετά από θεραπεία οξέος εγκεφαλικού επεισοδίου με αλτεπλάση.

• Παιδιατρικός πληθυσμός Δεδομένα μη-τυχαιοποιημένων και μη-συγκριτικών μελετών παρατήρησης από ασθενείς ηλικίας 16-17 ετών που υπέστησαν εγκεφαλικό επεισόδιο και είχαν λάβει επιβεβαιωμένη θεραπεία με αλτεπλάση ελήφθησαν από την καταγραφή SITS-ISTR (Safe Implementation of Treatments in Stroke - International Stroke Thrombolysis Register, ανεξάρτητη, διεθνής καταγραφή). Μεταξύ του 2003 και του τέλους του 2017, 25 συνολικά παιδιατρικοί ασθενείς στην ηλικιακή ομάδα των 16-17 ετών με επιβεβαιωμένη χρήση αλτεπλάσης καταχωρήθηκαν στην καταγραφή SITS. Η διάμεση δόση αλτεπλάσης που χρησιμοποιήθηκε στη συγκεκριμένη ηλικιακή ομάδα ήταν 0,9 mg/kg (εύρος: 0,83 - 0,99 mg/kg). 23 από τους 25 ασθενείς ξεκίνησαν θεραπεία εντός 4,5 ωρών από την εμφάνιση των συμπτωμάτων του εγκεφαλικού (19 εντός 3 ωρών, 4 εντός 3-4,5 ωρών, 1 εντός 5-5,5 ωρών, 1 περιστατικό δεν αναφέρθηκε). Το σωματικό βάρος κυμαινόταν μεταξύ 56-90 kg. Οι περισσότεροι ασθενείς είχαν υποστεί μέτριο ή μέτριο προς σοβαρό εγκεφαλικό επεισόδιο με διάμεσο NIHSS 9,0 (εύρος 1 - 30) κατά την έναρξη. Οι βαθμολογίες mRS κατά την 90η ημέρα ήταν διαθέσιμες για τους 21 από τους 25 ασθενείς. Την 90η ημέρα, 14/21 ασθενείς είχαν βαθμολογία mRS 0-1 (απουσία συμπτωμάτων ή μη σημαντική αναπηρία) και 5 επιπλέον ασθενείς είχαν mRS=2 (ελαφρά αναπηρία). Αυτό σημαίνει ότι 19/21 (άνω του 90%) ασθενείς είχαν ευνοϊκή έκβαση την ημέρα 90 σύμφωνα με την mRS. Για τους υπόλοιπους 2 ασθενείς αναφέρθηκε έκβαση μέτριας σοβαρής αναπηρίας (mRS=4, n=1), ή θάνατος (mRS=6) εντός 7 ημερών (n=1). Για 4 ασθενείς δεν αναφέρθηκε βαθμολογία mRS την 90η ημέρα. Οι τελευταίες διαθέσιμες πληροφορίες έδειξαν ότι 2/4 ασθενείς είχαν mRS 2 την ημέρα 7 και 2/4 ασθενείς ανάφεραν σαφή γενική βελτίωση την ημέρα 7. Δεδομένα ασφάλειας σχετικά με ανεπιθύμητα συμβάντα για αιμορραγίες και οίδημα ήταν επίσης διαθέσιμα στην καταγραφή. Από τους 25 ασθενείς στην ηλικιακή ομάδα των 16-17 ετών, κανένας δεν εμφάνισε συμπτωματική ενδοκρανιακή αιμορραγία (τύπος ενδοκρανιακής αιμορραγίας PH2). 5 ασθενείς εμφάνισαν εγκεφαλικό οίδημα μετά τη θεραπεία με αλτεπλάση. Για 4/5 ασθενείς με εγκεφαλικό οίδημα αναφέρθηκε βαθμολογία mRS κατά την 90η ημέρα μεταξύ 0 και 2 ή έδειξαν γενική βελτίωση την 7η ημέρα μετά τη θεραπεία. Ένας ασθενής είχε mRS=4 (μέτρια σοβαρή αναπηρία) την ημέρα 90. Κανένα περιστατικό δεν είχε θανατηφόρο έκβαση. Συνοπτικά, αναφέρθηκαν 25 περιστατικά από την καταγραφή SITS ασθενών στην ηλικιακή ομάδα μεταξύ 16 και 17 ετών, με οξύ ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο οι οποίοι έλαβαν θεραπεία σύμφωνα με την προτεινόμενη για ενήλικες θεραπεία με αλτεπλάση. Αν και το μικρό μέγεθος δείγματος δεν επιτρέπει τη διενέργεια στατιστικής ανάλυσης, τα συνολικά αποτελέσματα υποδεικνύουν θετική τάση με την αντίστοιχη δόση για ενήλικες που χρησιμοποιήθηκε στους ασθενείς αυτούς. Τα δεδομένα δεν φαίνεται να υποδεικνύουν αυξημένο κίνδυνο συμπτωματικής ενδοκρανιακής αιμορραγίας ή οιδήματος σε σχέση με τους ενήλικες.

Η αλτεπλάση απομακρύνεται γρήγορα από το κυκλοφορούν αίμα (κάθαρση πλάσματος 550-680 ml/min) και μεταβολίζεται κυρίως στο ήπαρ. Κάτω από φυσιολογικές συνθήκες, το μεγαλύτερο μέρος της αλτεπλάσης στην κυκλοφορία συνδέεται με αναστολέα. Η ηπατική κάθαρση της αλτεπλάσης δεν επιβραδύνεται από την παρουσία άλλων πρωτεϊνών συμπεριλαμβανομένων των αναστολέων αλτεπλάσης. Σύμπλοκα αλτεπλάσης και του αναστολέα της απεκκρίνονται ως ελεύθερη αλτεπλάση. Ο σχετικός χρόνος ημιζωής α-t1/2 είναι 4-5 λεπτά. Αυτό σημαίνει ότι ύστερα από 20 λεπτά, η στάθμη του Αctilyse στο πλάσμα, είναι μικρότερη του 10% της αρχικής τιμής. Για την υπολειμματική ποσότητα που παραμένει σε εν τω βάθει διαμερίσματα έχει μετρηθεί χρόνος ημιζωής β-t1/2 40 περίπου λεπτά.

Μηχανισμός δράσης: Η alteplase συνδέεται με το fibrin πλούσιο σε θρόμβους μέσω του τομέα finger‑like (fibronectin‑like domain) και του τομέα Kringle 2. Ο τομέας της δραστικής περιοχής (protease domain) στη συνέχεια κόβει τον δεσμό Arg/Val στο πλασμινоген…

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιθρομβωτικοί παράγοντες, κωδικός ATC: Β01ΑD02 ### Μηχανισμός δράσης Το δραστικό συστατικό του Αλτεπλάση είναι η αλτεπλάση, ένας ανασυνδυασμένος ενεργοποιητής του ανθρώπινου ιστικού πλασμινογόνου, μία γλυκοπρωτεΐνη, που…

Η αλτεπλάση απομακρύνεται γρήγορα από το κυκλοφορούν αίμα (κάθαρση πλάσματος 550-680 ml/min) και μεταβολίζεται κυρίως στο ήπαρ. Κάτω από φυσιολογικές συνθήκες, το μεγαλύτερο μέρος της αλτεπλάσης στην κυκλοφορία συνδέεται με αναστολέα. Η ηπατική κάθαρση της…