AMITROX

Η ακυκλοβίρη είναι αντιιικός παράγοντας εξαιρετικά δραστικός in vitro κατά του ιού του απλού έρπητα (HSV) των τύπων Ι και ΙΙ και του ιού ανεμευλογιάς-ζωστήρα. Η τοξικότητα για τα κύτταρα ξενιστές των θηλαστικών είναι χαμηλή.

Μηχανισμός δράσης

Η ακυκλοβίρη φωσφορυλιώνεται μετά την είσοδέ της σε μολυσμένα από έρπητα κύτταρα προς την ενεργό ένωση τριφωσφορική ακυκλοβίρη. Το πρώτο στάδιο σ’ αυτήν τη διαδικασία εξαρτάται από την παρουσία της κωδικοποιουμένης από τον ιό κινάσης της θυμιδίνης. Η τριφωσφορική ακυκλοβίρη δρα ως αναστολέας ή υποκατάστατο της ειδικής για τον έρπητα πολυμεράσης DNA προλαβαίνοντας την περαιτέρω σύνθεση DNA από τον ιό, χωρίς να επηρεάζει τις φυσιολογικές κυτταρικές λειτουργίες.

Ιολογία

Η in vitro έκθεση των ιών του απλού έρπητος στην ακυκλοβίρη μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένη ευαισθησία στους ιούς. Οι ιοί αυτοί συνήθως παρουσιάζουν έλλειψη της κινάσης της θυμιδίνης. Το ένζυμο αυτό είναι υπεύθυνο για την ενεργοποίηση της ακυκλοβίρης. Ωστόσο, μελέτες σε πειραματόζωα έδειξαν πως τα στελέχη αυτά είναι λιγότερο παθογόνα. Παρόμοια στελέχη ιών παρατηρήθηκαν κατά καιρούς κατά τη διάρκεια ελεγχόμενων και ανοικτών μελετών σε λίγους ευρέως και σοβαρά ανοσοανεπαρκείς ασθενείς όπως σε δέκτες μοσχευμάτων μυελού των οστών ή σε ασθενείς με συγγενή, βαριά συνδυασμένη ανοσοανεπάρκεια. Η εμφάνιση λοιμώξεων από αυτούς τους ιούς δεν επιδείνωσε την κλινική εικόνα, ενώ σε μερικές περιπτώσεις ο ιός εξαφανίσθηκε πάλι αυτομάτως. Κατά τη θεραπεία τέτοιων σοβαρά ανοσοανεπαρκών ασθενών, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η πιθανή ανάπτυξη κατεσταλμένων, ευαίσθητων ιών. Ωστόσο, απαιτείται μακρά κλινική εμπειρία που να παρέχει περισσότερα στοιχεία για το συσχετισμό μεταξύ της in vitro ευαισθησίας του ιού και της κλινικής ανταποκρίσεως στη θεραπεία με ακυκλοβίρη.

Απορρόφηση

Η ακυκλοβίρη απορροφάται μόνο εν μέρει από το έντερο. Η μέση βιοδιαθεσιμότητα από το στόμα κυμαίνεται μεταξύ 10 και 20%. Υπό συνθήκες νηστείας, μέσες μέγιστες συγκεντρώσεις (Cmax) 0,4 μg/ml επιτυγχάνονται σε περίπου 1,6 ώρες μετά από μια δόση των 200 mg χορηγούμενη ως πόσιμο εναιώρημα ή καψάκιο. Οι μέσες μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (Cssmax) αυξάνονται σε 0,7 μg/ml (3,1 μικρογραμμάρια) σε σταθερή κατάσταση μετά από δόσεις 200 mg χορηγούμενες κάθε τέσσερις ώρες. Μία μικρότερη από την αναλογική αύξηση παρατηρείται για τα επίπεδα Cssmax μετά από δόσεις 400 mg και 800 mg χορηγούμενες ανά τετράωρο, με τιμές που φθάνουν στα 1,2 και 1,8 μg/ml (5,3 και 8 μικρογραμμάρια) αντίστοιχα.

Κατανομή

Ο μέσος όγκος κατανομής των 26 L υποδεικνύει ότι η ακυκλοβίρη κατανέμεται εντός του συνολικού νερού του σώματος. Οι φαινόμενες τιμές μετά από στόματος χορήγηση (Vd/F) κυμαίνονταν από 2,3 έως 17,8 L/kg. Καθώς η δέσμευση πρωτεΐνης πλάσματος είναι σχετικά χαμηλή (9 έως 33%), δεν αναμένονται φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις που περιλαμβάνουν μετατόπιση θέσης δέσμευσης. Τα επίπεδα στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό είναι περίπου 50% των αντίστοιχων επιπέδων στο πλάσμα σε σταθερή κατάσταση.

Μεταβολισμός

Η ακυκλοβίρη εκκρίνεται κατά κύριο λόγο αμετάβλητη από τα νεφρά. Ο μόνος γνωστός μεταβολίτης στα ούρα είναι η 9-[(καρβοξυμεθοξυ)μεθυλο]γουανίνη και αντιπροσωπεύει το 10-15% της δόσης που απεκκρίνεται στα ούρα.

Απέκκριση

Η μέση συστηματική έκθεση (AUC0-) στην ακυκλοβίρη κυμαίνεται μεταξύ 1,9 και 2,2 μικρογραμμάρια*h/ml μετά από δόση 200 mg. Σε ενήλικες, ο τελικός χρόνος ημιζωής στο πλάσμα μετά από στόματος χορήγηση έχει δειχθεί ότι κυμαίνεται μεταξύ 2,8 και 4,1 ώρες. Η νεφρική κάθαρση της ακυκλοβίρης (CLr=14,3 L/h) είναι σημαντικά μεγαλύτερη από την κάθαρση κρεατινίνης, υποδεικνύοντας ότι η σωληναριακή απέκκριση, επιπρόσθετα της σπειραματικής διήθησης, συμβάλλει στη νεφρική απέκκριση του φαρμάκου. Ο χρόνος ημιζωής και η ολική κάθαρση της ακυκλοβίρης εξαρτώνται από τη νεφρική λειτουργία. Επομένως, συνιστάται προσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Σε νεογνά (ηλικίας 0-3 μηνών) που αντιμετωπίσθηκαν θεραπευτικά με δόση 10 mg/kg ανά 8ωρο υπό μορφή ωριαίας έγχυσης, η τελική ημιπερίοδος ζωής στο πλάσμα ήταν 3,8 ώρες.

Απορρόφηση Η ακυκλοβίρη απορροφάται μόνο εν μέρει από το έντερο. Η μέση βιοδιαθεσιμότητα από το στόμα κυμαίνεται μεταξύ 10 και 20%. Υπό συνθήκες νηστείας, μέσες μέγιστες συγκεντρώσεις (Cmax) 0,4 μg/ml επιτυγχάνονται σε περίπου 1,6 ώρες μετά από μια δόση…