AMPHIPROL

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία

Αντιμηκυτιασικά για συστηματική χρήση, αντιβιοτικά, κωδικός ATC: J02AA01

Μηχανισμός δράσης

Η αμφοτερικίνη Β είναι ένα πολυενικό αντιμυκητιασικό αντιβιοτικό που παράγεται από τον Streptomyces nodosus. Τα λιποσώματα είναι κλειστά, σφαιρικά κυστίδια που σχηματίζονται από διάφορες αμφιφιλικές ουσίες όπως τα φωσφολιπίδια. Τα φωσφολιπίδια διατάσσονται σε μεμβρανώδεις διπλοστoιβάδες όταν εκτίθενται σε υδατικά διαλύματα. Το λιπόφιλο ήμισυ της αμφοτερικίνης Β επιτρέπει στο φάρμακο να ενσωματωθεί παρεμβαλλόμενο στη λιποειδή διπλοστοιβάδα των λιποσωμάτων. Η αμφοτερικίνη Β έχει μυκητοστατική ή μυκητοκτόνο δράση ανάλογα με την συγκέντρωση που επιτυγχάνεται στα υγρά του σώματος και την ευαισθησία του μύκητα. Το φάρμακο πιθανώς, δρα δια δεσμεύσεως με τις στερόλες που βρίσκονται στην κυτταρική μεμβράνη του μύκητα, με επακόλουθο την μεταβολή της διαβατότητας της μεμβράνης που επιτρέπει την διαρροή διαφόρων μικρών μορίων. Οι κυτταρικές μεμβράνες των θηλαστικών περιέχουν επίσης στερόλες και πιστεύεται ότι η βλάβη στα ανθρώπινα κύτταρα και στα κύτταρα των μυκήτων που προκαλείται από την αμφοτερικίνη B μπορεί να προκαλούνται από τον ίδιο μηχανισμό.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Μικροβιολογία: Η αμφοτερικίνη Β, το αντιμυκητιασικό συστατικό του Αμφοτερικίνη β liposomal, εμφανίζει υψηλή in vitro δραστικότητα έναντι πολλών ειδών μυκήτων. Πρέπει να λαμβάνονται δείγματα για καλλιέργεια μυκήτων και για άλλες συναφείς εργαστηριακές εξετάσεις (ορολογικές, ιστοπαθολογικές) πριν από τη θεραπεία προκειμένου να ταυτοποιούνται οι υπεύθυνοι για τη λοίμωξη οργανισμοί. Η θεραπεία μπορεί να αρχίσει πριν τη γνωστοποίηση των αποτελεσμάτων των καλλιεργειών και των άλλων εργαστηριακών εξετάσεων, ωστόσο, αμέσως μετά τη λήψη των ανωτέρω αποτελεσμάτων, η αντιλοιμώδης θεραπεία πρέπει να προσαρμόζεται ανάλογα. Η ευαισθησία εμφανίζει γεωγραφική αλλά και χρονική διακύμανση για επιλεγμένα είδη, επομένως τοπικές πληροφορίες σχετικά με την ευαισθησία είναι επιθυμητές, ειδικότερα όταν πρόκειται να αντιμετωπιστούν σοβαρές λοιμώξεις. Οι πληροφορίες που παρατίθενται στους Πίνακες 1 και 2 είναι ένας οδηγός πιθανοτήτων για το αν οι μικροοργανισμοί θα είναι ευαίσθητοι στο Αμφοτερικίνη β liposomal ή όχι. Όπως για όλους τους αντιμικροβιακούς παράγοντες, έχουν ταυτοποιηθεί κλινικά απομονωθέντα στελέχη με μειωμένη ευαισθησία στο Αμφοτερικίνη β liposomal. Οι δοκιμές ευαισθησίας για ζυμομύκητες και ευρωτομύκητες που σχηματίζουν σπόρια διενεργήθηκαν σύμφωνα με τις μεθόδους της Υποεπιτροπής Δοκιμής της Ευαισθησίας σε Αντιμυκητιασικούς Παράγοντες της Ευρωπαϊκής Επιτροπής Δοκιμής της Ευαισθησίας σε Αντιμικροβιακούς Παράγοντες (AFST-EUCAST, Lass-Flörl et al., Antimicrob Agents Chemother. 2008∙ 52(10):3637-41). Βλ. Πίνακες 1 και 2 για τα δεδομένα σχετικά με την in vitro ευαισθησία (τιμές MIC90).

Πίνακας 1: In vitro ευαισθησία ειδών ζυμομυκήτων έναντι του Αμφοτερικίνη β liposomal

Πίνακας 2: In vitro ευαισθησία ειδών ζυμομυκήτων έναντι του Αμφοτερικίνη β liposomal

Το φαρμακοκινητικό προφίλ του Αμφοτερικίνη β liposomal, βασιζόμενο στις συνολικές συγκεντρώσεις αμφοτερικίνης Β στο πλάσμα, καθορίστηκε σε καρκινοπαθείς ασθενείς με εμπύρετη ουδετεροπενία και σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε μεταμόσχευση μυελού των οστών, οι οποίοι έλαβαν μιας ώρας έγχυση Αμφοτερικίνη β liposomal 1,0 έως 7,5 mg/kg ημερησίως για 3 έως 20 ημέρες. Το Αμφοτερικίνη β liposomal έχει ένα σημαντικά διαφορετικό προφίλ από αυτό που αναφέρεται στη βιβλιογραφία για τη συμβατική αμφοτερικίνη Β, με υψηλότερες συγκεντρώσεις αμφοτερικίνης Β στο πλάσμα (Cmax) και αυξημένη έκθεση (AUC0-24) μετά από χορήγηση Αμφοτερικίνη β liposomal σε σχέση με τη συμβατική αμφοτερικίνη Β. Μετά από την πρώτη και τελευταία δόση, τα φαρμακοκινητικά στοιχεία του Αμφοτερικίνη β liposomal (μέση τιμή ± κανονική απόκλιση) κυμαίνονται ως ακολούθως:

• Cmax: 7,3 μg/mL (±3,8) έως 83,7 μg/mL (±43,0)
• T1/2: 6,3 hr (± 2,0) έως 10,7 hr (±6,4)
• AUC0-24: 27 μg.hr/mL (±14) έως 555 μg.hr/mL (±311)
• Κάθαρση (Cl): 11 mL/hr/kg (±6) έως 51 mL/hr/kg (±44)
• Όγκος διανομής (Vss): 0,10 L/kg (± 0,07) έως 0,44 L/kg (±0,27)

Οι ελάχιστες και μέγιστες τιμές φαρμακοκινητικής δεν προέρχονται απαραίτητα από τις χαμηλότερες και υψηλότερες δοσολογίες. Μετά την χορήγηση Αμφοτερικίνη β liposomal, η σταθερή κατάσταση επιτυγχάνεται γρήγορα (γενικώς μέσα στις 4 ημέρες δόσης).

Απορρόφηση

Η φαρμακοκινητική του Αμφοτερικίνη β liposomal μετά την πρώτη δόση φαίνεται να είναι μη γραμμική έτσι ώστε οι συγκεντρώσεις του Αμφοτερικίνη β liposomal στον ορό να είναι μεγαλύτερες από αναλογικές με την αυξανόμενη δόση. Αυτή η μη αναλογική δοσολογική απάντηση πιστεύεται πως οφείλεται στον κορεσμό της δικτυοενδοθηλιακής κάθαρσης του Αμφοτερικίνη β liposomal. Δεν σημειώθηκε καμία σημαντική συσσώρευση φαρμάκου μετά από χορήγηση 1 έως 7,5 mg/kg ημερησίως.

Κατανομή

Ο όγκος διανομής την πρώτη ημέρα και στην σταθερή κατάσταση δηλώνει πως υπάρχει μια εκτενή ιστολογική διανομή του Αμφοτερικίνη β liposomal.

Αποβολή

Μετά από επανειλημμένη χορήγηση Αμφοτερικίνη β liposomal, ο τελικός χρόνος ημιζωής (Τ1/2) της αποβολής του Αμφοτερικίνη β liposomal είναι περίπου 7 ώρες. Η απέκκριση του Αμφοτερικίνη β liposomal δεν έχει μελετηθεί.

Μεταβολισμός

Οι μεταβολικοί οδοί της αμφοτερικίνης Β και του Αμφοτερικίνη β liposomal δεν είναι γνωστοί. Λόγω του μεγέθους των λιποσωμάτων, δεν υπάρχει εσπειραμένη διήθηση και νεφρική απέκκριση του Αμφοτερικίνη β liposomal, έτσι αποφεύγεται η αλληλεπίδραση της αμφοτερικίνης Β με τα κύτταρα των περιφερικών σωληναρίων και μειώνει το δυναμικό νεφροτοξικότητας που έχει παρατηρηθεί με τη συμβατική αμφοτερικίνη Β.

Νεφρική Ανεπάρκεια

Η επίδραση της νεφρικής ανεπάρκειας στη φαρμακοκινητική του Αμφοτερικίνη β liposomal δεν έχει επισήμως μελετηθεί. Τα δεδομένα δείχνουν πως δεν απαιτείται κάποια δοσολογική προσαρμογή σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση ή σε διαδικασίες διήθησης, ωστόσο πρέπει να αποφεύγεται η χορήγηση Αμφοτερικίνη β liposomal κατά τη διάρκεια αυτής της διαδικασίας.

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Αντιμηκυτιασικά για συστηματική χρήση, αντιβιοτικά, κωδικός ATC: J02AA01 ### Μηχανισμός δράσης Η αμφοτερικίνη Β είναι ένα πολυενικό αντιμυκητιασικό αντιβιοτικό που παράγεται από τον Streptomyces nodosus. Τα λιποσώματα είναι…