BRINTELLIX

Φαρμακοδυναμικές

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ψυχοαναληπτικά; Άλλα αντικαταθλιπτικά, κωδικός ATC: N06AX26

Μηχανισμός δράσης

Ο μηχανισμός δράσης της vortioxetine θεωρείται ότι σχετίζεται με την άμεση ρύθμιση της σεροτονινεργικής δραστηριότητας του υποδοχέα και αναστολή του μεταφορέα της σεροτονίνης (5-HT). Μη κλινικά δεδομένα καταδεικνύουν ότι η vortioxetine είναι:

• ανταγωνιστής των υποδοχέων 5-HT3, 5-HT7, και 5-HT1D
• μερικός αγωνιστής του υποδοχέα 5-HT1B
• αγωνιστής του υποδοχέα 5-HT1A
• αναστολέας του μεταφορέα της 5-HT

Αυτό οδηγεί σε ρύθμιση της νευροδιαβίβασης σε αρκετά συστήματα, συμπεριλαμβανομένων κατά κύριο λόγο των συστημάτων της σεροτονίνης αλλά πιθανότατα επίσης και της νορεπινεφρίνης, της ντοπαμίνης, της ισταμίνης, της ακετυλοχολίνης, του GABA και του γλουταμικού. Αυτή η πολυτροπική δράση θεωρείται ότι ευθύνεται για την ομοιάζουσα με αντικαταθλιπτική και αγχολυτική δράση και τη βελτίωση της νοητικής λειτουργίας, της μάθησης και της μνήμης που παρατηρήθηκε με την vortioxetine σε μελέτες σε ζώα. Ωστόσο, η ακριβής συνεισφορά των επιμέρους στόχων στο παρατηρούμενο φαρμακοδυναμικό προφίλ δεν έχει αποσαφηνιστεί και θα πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή ώστε τα αποτελέσματα που προέρχονται από μελέτες σε ζώα να μην χρησιμοποιούνται κατά συμπερασμό στον άνθρωπο.

Στον άνθρωπο, έχουν διεξαχθεί δύο μελέτες με τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων (PET), στις οποίες χρησιμοποιήθηκαν συνδέτες μεταφορέων της 5-HT (11C-MADAM ή 11C-DASB) προκειμένου να προσδιοριστεί ποσοτικά το ποσοστό κατάληψης των μεταφορέων της 5-HT στον εγκέφαλο για διάφορα επίπεδα δόσεων. Το μέσο ποσοστό κατάληψης των μεταφορέων της 5-HT στους πυρήνες raphe ήταν:

• περίπου 50% στα 5 mg/ημέρα
• 65% στα 10 mg/ημέρα
• αυξήθηκε πάνω από τα 80% στα 20 mg/ημέρα

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

• Η αποτελεσματικότητα της vortioxetine καταδείχθηκε σε ενήλικες με MDD σε 9 από τις 12 βραχυχρόνιες μελέτες, με διαφορά τουλάχιστον 2 βαθμών στη συνολική βαθμολογία MADRS ή HAM-D24.
• Η αποτελεσματικότητα αυξήθηκε με αύξηση της δόσης.
• Στη μετα-ανάλυση, η συνολική μέση διαφορά με το εικονικό φάρμακο ήταν:
  • -2.3 μονάδες (p = 0,007) για 5 mg/ημέρα
  • -3,6 μονάδες (p <0.001) για 10 mg/ημέρα
  • -4.6 μονάδες (p <0.001) για 20 mg/ημέρα
• Η δόση των 15 mg/ημέρα δεν διαχωρίζεται από το εικονικό φάρμακο στην μετα-ανάλυση, αλλά η μέση διαφορά ήταν -2.6 μονάδες.
• Η αναλογία των ανταποκρινόμενων κυμαινόταν από 46% έως 49% για τη vortioxetine έναντι του 34% για το εικονικό φάρμακο.
• Η vortioxetine (5-20 mg/ημέρα) επέδειξε αποτελεσματικότητα στο ευρύ φάσμα των καταθλιπτικών συμπτωμάτων.
• Η vortioxetine 10 ή 20 mg/ημέρα ήταν στατιστικά σημαντικά καλύτερη από την αγομελατίνη 25 ή 50 mg/ημέρα σε σύγκριση στην MADRS.
• Διατήρηση: Η vortioxetine ήταν ανώτερη (p=0,004) του εικονικού φαρμάκου ως προς το χρονικό διάστημα έως την υποτροπή της MDD, με σχετικό κίνδυνο 2,0 (ο κίνδυνος υποτροπής ήταν δύο φορές υψηλότερος στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου).
• Ηλικιωμένοι (≥65 ετών): Η vortioxetine 5 mg/ημέρα ήταν ανώτερη του εικονικού φαρμάκου (4,7 βαθμοί διαφορά στη MADRS την Εβδομάδα 8).
• Ασθενείς με σοβαρή κατάθλιψη ή με κατάθλιψη και υψηλά επίπεδα συμπτωμάτων άγχους: Η vortioxetine επέδειξε αποτελεσματικότητα.
• Η vortioxetine δεν αύξησε την επίπτωση της αϋπνίας ή της υπνηλίας σε σχέση με το εικονικό φάρμακο.
• Συμπτώματα διακοπής: Δεν παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική διαφορά με το εικονικό φάρμακο ως προς τη συχνότητα εμφάνισης ή τη φύση των συμπτωμάτων που οφείλονται σε διακοπή της θεραπείας.
• Σεξουαλική λειτουργία: Συχνότητα εμφάνισης σχετιζόμενων με τη σεξουαλική λειτουργικότητα ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν χαμηλή και παρόμοια με το εικονικό φάρμακο για 5-15 mg/ημέρα. Για τη δόση των 20 mg/ημέρα, παρατηρήθηκε αύξηση στη TESD σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.
• Σε σύγκριση με εσκιταλοπράμη 10-20 mg/ημέρα, η vortioxetine 10-20 mg/ημέρα είχε στατιστικά μικρότερη TESD.
• Η vortioxetine δεν είχε καμία επίδραση στο σωματικό βάρος, στον καρδιακό ρυθμό ή στην αρτηριακή πίεση.
• Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές μεταβολές στις αξιολογήσεις που αφορούν την ηπατική ή νεφρική λειτουργία.
• Η vortioxetine δεν έχει επιδείξει κλινικά σημαντική επίδραση σε παραμέτρους του ΗΚΓ, συμπεριλαμβανομένων των διαστημάτων QT, QTc, PR και QRS. Σε μελέτη του διαστήματος QTc σε υγιή άτομα σε δόσεις έως 40 mg ημερησίως δεν παρατηρήθηκε δυναμικό παράτασης του διαστήματος QTc.

Παιδιατρικός πληθυσμός

• Σε παιδιά 7-11 ετών, η vortioxetine 10 και 20 mg/ημέρα δεν ήταν στατιστικά σημαντικά διαφορετική από το εικονικό φάρμακο.
• Το προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών στα παιδιά ήταν παρόμοιο με τους ενήλικες, με περισσότερα περιστατικά κοιλιακού άλγους.
• Ο αυτοκτονικός ιδεασμός και η αυτοκτονική συμπεριφορά ήταν παρόμοια σε όλες τις ομάδες θεραπείας.
• Σε εφήβους 12-17 ετών, ούτε 10 mg/ημέρα ούτε 20 mg/ημέρα vortioxetine ήταν στατιστικά σημαντικά ανώτερα από το εικονικό φάρμακο.
• Το προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών στους εφήβους ήταν παρόμοιο με τους ενήλικες, με περισσότερα περιστατικά κοιλιακού άλγους και αυτοκτονικού ιδεασμού.

Φαρμακοκινητικές

Απορρόφηση

Η vortioxetine απορροφάται αργά αλλά καλά ύστερα από χορήγηση από του στόματος και η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα επιτυγχάνεται μέσα σε 7 έως 11 ώρες. Μετά από χορήγηση πολλαπλών δόσεων 5, 10, ή 20 mg/ημέρα, παρατηρήθηκαν μέσες τιμές Cmax από 9 έως 33 ng/mL. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα είναι 75%. Δεν παρατηρήθηκε επίδραση της τροφής στη φαρμακοκινητική (βλ. Δοσολογία).

Κατανομή

Ο μέσος όγκος κατανομής (Vss) είναι 2.600 L, γεγονός που δείχνει εκτεταμένη εξωαγγειακή κατανομή. Η vortioxetine είναι συνδεδεμένη σε μεγάλο βαθμό με τις πρωτεΐνες του πλάσματος (98 έως 99%) και η σύνδεση φαίνεται να είναι ανεξάρτητη από τις συγκεντρώσεις της vortioxetine στο πλάσμα.

Βιομετασχηματισμός

Η vortioxetine μεταβολίζεται εκτεταμένα στο ήπαρ κυρίως μέσω οξείδωσης που καταλύεται από τα CYP2D6 και σε μικρότερο βαθμό από τα CYP3A4/5 και CYP2C9 και επακόλουθης σύζευξης με γλυκουρονικό οξύ. Σε μελέτες αλληλεπίδρασης των φαρμάκων δεν παρατηρήθηκε ανασταλτική ή επαγωγική επίδραση της vortioxetine στα ισοένζυμα του κυτοχρώματος CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, ή CYP3A4/5 (βλέπε Αλληλεπιδράσεις). Η vortioxetine είναι πτωχό υπόστρωμα και αναστολέας της P-gp. Ο κύριος μεταβολίτης της vortioxetine είναι φαρμακολογικά ανενεργός.

Αποβολή

Η μέση ημιζωή αποβολής και η από του στόματος κάθαρση είναι 66 ώρες και 33 L/h, αντίστοιχα. Περίπου τα 2/3 των ανενεργών μεταβολιτών της vortioxetine αποβάλλονται στα ούρα και περίπου το 1/3 στα κόπρανα. Μόνο αμελητέες ποσότητες της vortioxetine αποβάλλονται στα κόπρανα. Οι συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης στο πλάσμα επιτυγχάνονται μετά από περίπου 2 εβδομάδες.

Γραμμικότητα / μη γραμμικότητα

Η φαρμακοκινητική είναι γραμμική και εξαρτώμενη από το χρόνο στο εύρος δόσης που μελετήθηκε (2,5 έως 60 mg/ημέρα). Σύμφωνα με το χρόνο ημιζωής, ο δείκτης συσσώρευσης είναι 5 έως 6 βάσει της AUC0-24h μετά από πολλαπλές δόσεις από 5 έως 20 mg/ημέρα.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Σε υγιή ηλικιωμένα άτομα (ηλικίας ≥65 ετών, n=20), η έκθεση στη vortioxetine αυξήθηκε έως 27% (Cmax και AUC) σε σύγκριση με νεαρά υγιή άτομα (ηλικίας ≤45 ετών) μετά από πολλαπλές δόσεις 10 mg/ημέρα. Ως η αρχική δόση σε ασθενείς ηλικίας ≥ 65 ετών θα πρέπει πάντα να χρησιμοποιείται η χαμηλότερη αποτελεσματική δόση των 5 mg vortioxetine άπαξ ημερησίως (βλ. Δοσολογία). Ωστόσο, θα πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή κατά τη συνταγογράφηση σε ηλικιωμένους ασθενείς σε δόσεις υψηλότερες από 10 mg vortioxetine άπαξ ημερησίως (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Νεφρική δυσλειτουργία

Έπειτα από εφάπαξ δόση vortioxetine 10 mg, η νεφρική δυσλειτουργία (μέτρια, ήπια ή σοβαρή, n=8 ανά ομάδα), προκάλεσε μέτριες αυξήσεις της έκθεσης (έως 30%). Σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου, μόνο μία μικρή ποσότητα της δόσης της vortioxetine χάθηκε κατά την αιμοδιύλιση (οι AUC και Cmax ήταν κατά 13% και 27% χαμηλότερες αντίστοιχα, n=8) μετά από εφάπαξ δόση 10 mg vortioxetine. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης βασισμένη στη νεφρική λειτουργία (βλέπε Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις).

Ηπατική δυσλειτουργία

Οι μεταβολές της AUC ήταν κάτω από 10% χαμηλότερες σε άτομα με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία και 10% υψηλότερες σε άτομα με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Οι μεταβολές της Cmax ήταν κάτω από 25% χαμηλότερες σε όλες τις ομάδες. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης βασισμένη στην ηπατική λειτουργία (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις).

CYP2D6 γονότυπος

Η συγκέντρωση της vortioxetine στο πλάσμα ήταν περίπου δύο φορές υψηλότερη σε ασθενείς με πτωχό μεταβολισμό όσον αφορά το CYP2D6 έναντι εκείνης των ασθενών με εκτενή μεταβολισμό. Η συγχορήγηση ισχυρών αναστολέων του CYP3A4/2C9, με πτωχούς μεταβολίτες του CYP2D6 μπορεί πιθανότατα να προκαλέσει υψηλότερη έκθεση (βλ. Αλληλεπιδράσεις). Σε αυτούς με πολύ γρήγορο μεταβολισμό όσον αφορά το CYP2D6 η συγκέντρωση στο πλάσμα της vortioxetine 10 mg / ημέρα ήταν μεταξύ εκείνων που λαμβάνονται σε εκτεταμένο μεταβολισμό σε 5 mg / ημέρα και 10 mg / ημέρα. Μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο προσαρμογής της δόσης ανάλογα με την ανταπόκριση κάθε ασθενούς (βλ. Δοσολογία).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η φαρμακοκινητική της vortioxetine σε παιδιατρικούς ασθενείς ήταν παρόμοια με εκείνη που παρατηρήθηκε σε ενήλικες ασθενείς.

Φαρμακοδυναμικές Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ψυχοαναληπτικά; Άλλα αντικαταθλιπτικά, κωδικός ATC: N06AX26 ### Μηχανισμός δράσης Ο μηχανισμός δράσης της vortioxetine θεωρείται ότι σχετίζεται με την **άμεση ρύθμιση της σεροτονινεργικής…

Φαρμακοκινητικές ### Απορρόφηση Η vortioxetine απορροφάται αργά αλλά καλά ύστερα από χορήγηση από του στόματος και η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα επιτυγχάνεται μέσα σε 7 έως 11 ώρες. Μετά από χορήγηση πολλαπλών δόσεων 5, 10, ή 20 mg/ημέρα,…