VORTIOXETINE
Βορτιοξετίνη
**Φαρμακοδυναμική** Vortioxetine: Υψηλή συγγένεια για τον ανθρώπινο μεταφορέα σεροτονίνης (Ki=1.6 nM), αλλά όχι για τους μεταφορείς νορεπινεφρίνης (Ki=113 nM) ή ντοπαμίνης (Ki>1000 nM). Ισχυρή και εκλεκτική αναστολή της επαναπρόσληψης σεροτονίνης μέσω αναστολής του μεταφορέα …
Εμπορικά Ονόματα
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοδυναμική
Vortioxetine: Υψηλή συγγένεια για τον ανθρώπινο μεταφορέα σεροτονίνης (Ki=1.6 nM), αλλά όχι για τους μεταφορείς νορεπινεφρίνης (Ki=113 nM) ή ντοπαμίνης (Ki>1000 nM).
Ισχυρή και εκλεκτική αναστολή της επαναπρόσληψης σεροτονίνης μέσω αναστολής του μεταφορέα σεροτονίνης (IC50=5.4 nM).
Συγκεκριμένα, το vortioxetine δεσμεύεται στους υποδοχείς 5-HT3 (Ki=3.7 nM), 5-HT1A (Ki=15 nM), 5-HT7 (Ki=19 nM), 5-HT1D (Ki=54 nM), και 5-HT1B (Ki=33 nM).
Δρα ως ανταγωνιστής των υποδοχέων 5-HT3, 5-HT1D, και 5-HT7, μερικός αγωνιστής του υποδοχέα 5-HT1B, και αγωνιστής του υποδοχέα 5-HT1A.
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Μηχανισμός Δράσης
Vortioxetine: Κατηγοριοποιείται ως τροποποιητής και διεγέρτης της σεροτονίνης (SMS) λόγω της πολυτροπικής δράσης του στο σύστημα νευροδιαβιβαστών της σεροτονίνης. Δρα ταυτόχρονα ρυθμίζοντας έναν ή περισσότερους υποδοχείς σεροτονίνης και αναστέλλοντας την επαναπρόσληψη σεροτονίνης.
Ειδικότερα, το vortioxetine δρα μέσω των ακόλουθων βιολογικών μηχανισμών:
- Αναστολέας επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SRI) μέσω αναστολής του μεταφορέα σεροτονίνης.
- Μερικός αγωνιστής του υποδοχέα 5-HT1B.
- Αγωνιστής του υποδοχέα 5-HT1A.
- Ανταγωνιστής των υποδοχέων 5-HT3, 5-HT1D, και 5-HT7.
Το 1-(2-(2,4-Διμεθυλφαινυλ-σουλφανυλ)-φαινυλ)-πιπεραζίνη (Lu AA21004) είναι:
- Ανταγωνιστής του ανθρώπινου (h) υποδοχέα σεροτονίνης (5-HT)3A (Ki = 3.7 nM).
- Ανταγωνιστής του h5-HT7 υποδοχέα (Ki = 19 nM).
- Μερικός αγωνιστής του h5-HT1B υποδοχέα (Ki = 33 nM).
- Αγωνιστής του h5-HT1A υποδοχέα (Ki = 15 nM).
- Αναστολέας του ανθρώπινου μεταφορέα σεροτονίνης (SERT) (Ki = 1.6 nM).
Επιπλέον, το Lu AA21004 δρα ως μερικός αγωνιστής του h5-HT1B υποδοχέα [EC50 = 460 nM, εγγενής δραστηριότητα = 22%] και ως ανταγωνιστής του αρουραίου (r) 5-HT7 υποδοχέα (Ki = 200 nM και IC50 = 2080 nM).
In vivo, το Lu AA21004 καταλαμβάνει τον r5-HT1B υποδοχέα και τον rSERT (ED50 = 3.2 και 0.4 mg/kg, αντίστοιχα) μετά από υποδόρια χορήγηση και είναι ανταγωνιστής του υποδοχέα 5-HT3 στο τεστ του αντανακλαστικού Bezold-Jarisch (ED50 = 0.11 mg/kg s.c.).
Σε πειράματα μικροδιαπίδυσης σε αρουραίους, το Lu AA21004 (2.5-10.0 mg/kg s.c.) αύξησε την εξωκυττάρια 5-HT, ντοπαμίνη και νοραδρεναλίνη στον μέσο προμετωπιαίο φλοιό και τον κοιλιακό ιππόκαμπο.
Το Lu AA21004 (5 mg/kg ημερησίως για 3 ημέρες, υποδόρια αντλία) αύξησε σημαντικά τα εξωκυττάρια επίπεδα 5-HT στον κοιλιακό ιππόκαμπο, αντιστοιχώντας σε 41% κατάληψη του rSERT.
Επιπλέον, ο ανταγωνιστής του υποδοχέα 5-HT3, ονδανσετρόνη, ενίσχυσε την αύξηση των εξωκυττάριων επιπέδων 5-HT που προκλήθηκε από σιταλοπράμη.
Το Lu AA21004 παρουσίασε αντικαταθλιπτικά και αγχολυτικά αποτελέσματα σε μοντέλα αρουραίων (Flinders Sensitive Line, κοινωνική αλληλεπίδραση, τεστ ελέγχου φόβου) με ελάχιστες αποτελεσματικές δόσεις 7.8, 2.0, και 3.9 mg/kg.
Συμπερασματικά, το Lu AA21004 επιδρά μέσω δύο φαρμακολογικών μηχανισμών: αναστολή SERT και τροποποίηση υποδοχέων 5-HT. In vivo, αυτό οδηγεί σε αυξημένη απελευθέρωση διαφόρων νευροδιαβιβαστών και αντικαταθλιπτικές/αγχολυτικές δράσεις σε δόσεις όπου καταλαμβάνονται στόχοι πέραν του SERT. Το πολυτροπικό προφίλ δράσης του Lu AA21004 διαφέρει από αυτό των υπαρχόντων αντικαταθλιπτικών.
Ο μηχανισμός της αντικαταθλιπτικής δράσης του vortioxetine δεν έχει πλήρως διευκρινιστεί, αλλά πιστεύεται ότι σχετίζεται με την ενίσχυση της σεροτονινεργικής δραστηριότητας στο ΚΝΣ μέσω της αναστολής της επαναπρόσληψης σεροτονίνης (5-HT).
Έχει επίσης πολλαπλές άλλες δράσεις, συμπεριλαμβανομένης της ανταγωνισμού στον υποδοχέα 5-HT3 και της αγωνιστικής δράσης στον υποδοχέα 5-HT1A. Η συμβολή αυτών των δράσεων στην αντικαταθλιπτική δράση του vortioxetine δεν έχει καθοριστεί.
Το μονοαμινεργικό δίκτυο, συμπεριλαμβανομένων των οδών σεροτονίνης (5-HT), νορεπινεφρίνης (NE) και ντοπαμίνης (DA), είναι άρρηκτα συνδεδεμένο και έχει καθιερωμένο ρόλο στις διαταραχές διάθεσης. Προκλινικές μελέτες υποδεικνύουν ότι οι υποδοχείς 5-HT, συμπεριλαμβανομένων των 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT3, και 5-HT7, καθώς και ο μεταφορέας 5-HT (SERT), μπορεί να παίζουν σημαντικό ρόλο στη θεραπεία της κατάθλιψης.
Η παρούσα μελέτη αξιολόγησε το νευροφαρμακολογικό προφίλ του Lu AA21004, ενός νέου πολυτροπικού αντικαταθλιπτικού που συνδυάζει ανταγωνισμό υποδοχέων 5-HT3 και 5-HT7, μερική αγωνιστική δράση στον υποδοχέα 5-HT1B, αγωνιστική δράση στον υποδοχέα 5-HT1A και αναστολή SERT σε ανασυνδυασμένες κυτταρικές σειρές.
Αξιολογήθηκαν τα επίπεδα εξωκυττάριας 5-HT, NE και DA στον κοιλιακό ιππόκαμπο (vHC), τον μέσο προμετωπιαίο φλοιό (mPFC) και τον πυρήνα accumbens (NAc) μετά από οξεία και υποχρόνια θεραπεία με Lu AA21004 ή εσκιταλοπράμη.
Αξιολογήθηκαν επίσης οι οξείες επιδράσεις του Lu AA21004 στην εκπόλωση νευρώνων NE και DA στο locus coeruleus (LC) και την κοιλιακή χώρα της μέσης εγκεφαλικής αύλακας (VTA), αντίστοιχα.
Η οξεία χορήγηση Lu AA21004 αύξησε δοσοεξαρτώμενα την 5-HT στα vHC, mPFC και NAc. Τα μέγιστα επίπεδα 5-HT στα vHC ήταν υψηλότερα από αυτά στα mPFC. Επιπλέον, τα επίπεδα 5-HT στο mPFC αυξήθηκαν σε χαμηλά επίπεδα κατάληψης του SERT.
Στα vHC και mPFC, αλλά όχι στο NAc, υψηλές δόσεις Lu AA21004 αύξησαν τα επίπεδα NE και DA.
Το Lu AA21004 μείωσε ελαφρώς την εκπόλωση νευρώνων NE στο LC και δεν είχε επίδραση στην εκπόλωση DA στο VTA.
Τα αποτελέσματα συζητήθηκαν στο πλαίσιο της κατάληψης στους υποδοχείς 5-HT3, 5-HT1B και 5-HT1A και στον SERT.
Συμπερασματικά, το Lu AA21004, δρώντας μέσω δύο φαρμακολογικών μηχανισμών, τροποποίησης υποδοχέων 5-HT και αναστολής SERT, προκαλεί αύξηση της συγκέντρωσης πολλαπλών νευροδιαβιβαστών, εξαρτώμενη από την περιοχή του εγκεφάλου.
Vortioxetine, ένα νέο αντικαταθλιπτικό με πολυτροπική δράση, είναι ανταγωνιστής των υποδοχέων σεροτονίνης (5-HT)3, 5-HT7 και 5-HT1D, μερικός αγωνιστής του υποδοχέα 5-HT1B, αγωνιστής του υποδοχέα 5-HT1A και αναστολέας του μεταφορέα σεροτονίνης (SERT).
Το vortioxetine έχει αποδειχθεί ότι βελτιώνει τη γνωστική λειτουργία σε διάφορα προκλινικά μοντέλα αρουραίων και σε ασθενείς με μείζονα καταθλιπτική διαταραχή.
Μελετήθηκε η μηχανιστική βάση αυτών των επιδράσεων μελετώντας την επίδραση του vortioxetine στη συναπτική μετάδοση, τη μακροχρόνια δυναμοποίηση (LTP), ένα κυτταρικό συσχετιστικό της μάθησης και της μνήμης, και τις ταλαντώσεις θήτα στον ιππόκαμπο και τον μετωπιαίο φλοιό αρουραίων.
Το vortioxetine εμπόδισε την προκαλούμενη από 5-HT αύξηση των ανασταλτικών μετασυναπτικών δυναμικών που καταγράφηκαν από πυραμιδικά κύτταρα CA1, πιθανότατα μέσω ανταγωνισμού στον υποδοχέα 5-HT3.
Επίσης, το vortioxetine ενίσχυσε την LTP στην περιοχή CA1 του ιππόκαμπου.
Τέλος, το vortioxetine αύξησε την ισχύ των ταλαντώσεων θήτα του μετωπιαίου φλοιού κατά τη διάρκεια της ενεργού εγρήγορσης σε καταγραφές ηλεκτροεγκεφαλογραφήματος ολόκληρου του ζώου.
Συγκριτικά, ο εκλεκτικός αναστολέας SERT εσκιταλοπράμη δεν έδειξε καμία επίδραση σε κανένα από αυτά τα μέτρα.
Συνολικά, τα αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι το vortioxetine μπορεί να αυξήσει την έξοδο των πυραμιδικών κυττάρων, οδηγώντας σε ενισχυμένη συναπτική πλαστικότητα στον ιππόκαμπο.
Δεδομένου του κεντρικού ρόλου του ιππόκαμπου στη γνώση, αυτά τα ευρήματα μπορεί να παρέχουν ένα κυτταρικό συσχετιστικό των παρατηρούμενων προκλινικών και κλινικών γνωστικών επιδράσεων του vortioxetine.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση
-
Χρόνος επίτευξης μέγιστης πλασματικής συγκέντρωσης (Cmax): 7 έως 11 ώρες μετά τη λήψη.
-
Απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα: 75%.
-
Επίδραση τροφής: Καμία παρατηρούμενη επίδραση στην φαρμακοκινητική.
-
Απέκκριση ραδιοσημασμένου vortioxetine (μετά από εφάπαξ δόση):
- Ούρα: Περίπου 59% (ως μεταβολίτες).
- Κόπρανα: Περίπου 26% (ως μεταβολίτες).
- Αμελητέες ποσότητες αμετάβλητου vortioxetine στα ούρα εντός 48 ωρών.
-
Φαινόμενος όγκος κατανομής: Περίπου 2600 L, υποδεικνύει εκτεταμένη εξωαγγειακή κατανομή.
-
Γάλα: Δεν είναι γνωστό εάν το vortioxetine απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Ανιχνεύεται στο γάλα θηλαζουσών αρουραίων.
-
Μελέτες σε ζώα και ανθρώπους:
- Έκκριση σε κόπρανα: Κυρίως σε ποντίκια (84%), αρουραίους (69%) και σκύλους (59-65%).
- Ουρική απέκκριση: Κυρίαρχη σε ανθρώπους (59%) έναντι κοπράνων (26%).
- Ανάκτηση ραδιοσημασμένου vortioxetine: Κοντά στο 100% σε αρουραίους. Σε σκύλους και ανθρώπους, η απέκκριση ήταν παρατεταμένη (περίπου 90% μετά από 168 ώρες και 85% μετά από 360 ώρες).
-
Φαρμακοκινητική μοντελοποίηση (2.5-75 mg):
- Χρησιμοποιήθηκε διδεξαμενικό μοντέλο με πρώτης τάξεως απορρόφηση, λανθάνουσα περίοδο και γραμμική κάθαρση.
- Μέση κάθαρση: 32.7 L/hr.
- Μέσος κεντρικός όγκος κατανομής: 1.97*103 L.
- Μέσος χρόνος ημίσειας ζωής: 65.8 ώρες.
- Σημαντικοί παράγοντες: Μεταβολιστική κατάσταση CYP2D6 (φτωχοί μεταβολιστές είχαν ~50% χαμηλότερη κάθαρση) και ηλικία (χαμηλή επίδραση στην κάθαρση). Το ύψος είχε χαμηλή επίδραση στον όγκο κατανομής.
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
Σύνδεση με Πρωτεΐνες Πλάσματος
Η σύνδεση του vortioxetine με τις πρωτεΐνες του πλάσματος σε ανθρώπους είναι 98%, ανεξάρτητα από τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα.
Δεν παρατηρήθηκαν διαφορές στη σύνδεση με πρωτεΐνες μεταξύ υγιών ατόμων και ατόμων με ηπατική (ήπια, μέτρια) ή νεφρική (ήπια, μέτρια, σοβαρή, ESRD) ανεπάρκεια.
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Μεταβολισμός
Vortioxetine υφίσταται εκτενή μεταβολισμό, κυρίως μέσω οξείδωσης από ισοένζυμα του κυτοχρώματος P450 (CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2C19, CYP2C9, CYP2A6, CYP2C8 και CYP2B6) και επακόλουθη συζεύξη με γλυκουρονικό οξύ.
- Κύριο ένζυμο: Το CYP2D6 είναι το κύριο ένζυμο που καταλύει το μεταβολισμό του vortioxetine στον κύριο, φαρμακολογικά ανενεργό, μεταβολίτη καρβοξυλικό οξύ.
- Φτωχοί μεταβολιστές CYP2D6: Έχουν περίπου διπλάσια πλασματική συγκέντρωση vortioxetine σε σύγκριση με τους εκτενείς μεταβολιστές.
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής
- Μέσος τερματικός χρόνος ημίσειας ζωής: Περίπου 66 ώρες.
- Σε αρουραίους: 3.0 ώρες, σε σκύλους: 7.9 ώρες, σε ανθρώπους: 66 ώρες.
- Μέσος χρόνος ημίσειας ζωής: 66 ώρες.
category
PubChem
MeSH classification
expand_more
MeSH classification
Ταξινόμηση MeSH
- Ψυχότροπα φάρμακα: Φάρμακα που επηρεάζουν τη διάθεση, που χρησιμοποιούνται κυρίως στη θεραπεία των διαταραχών διάθεσης και σχετικών καταστάσεων.
- Αντικαταθλιπτικά: Περιλαμβάνει μονοαμινο-οξειδάσης (MAOIs), τρικυκλικά (TCAs) και νεότερης γενιάς (SSRIs, SNRIs, κ.λπ.).
- Αντιαγχώδη φάρμακα: Φάρμακα που ανακουφίζουν από το άγχος, την ένταση και τις αγχώδεις διαταραχές, προάγουν την καταστολή και έχουν ηρεμιστική δράση χωρίς να επηρεάζουν τη σαφήνεια της συνείδησης.
- Αγωνιστές υποδοχέων 5-HT1: Ενδογενείς ενώσεις και φάρμακα που διεγείρουν ειδικά τους υποδοχείς 5-HT1.
- Ανταγωνιστές υποδοχέων 5-HT3: Φάρμακα που συνδέονται αλλά δεν ενεργοποιούν τους υποδοχείς 5-HT3, αποκλείοντας έτσι τις δράσεις της σεροτονίνης.
- Αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης: Ενώσεις που αναστέλλουν ειδικά την επαναπρόσληψη σεροτονίνης στον εγκέφαλο.
Ημίσεια ζωή
Δέσμευση πρωτεϊνών
Απέκκριση
Scientific Profile
Ταξινόμηση MeSH
- Ψυχότροπα φάρμακα: Φάρμακα που επηρεάζουν τη διάθεση, που χρησιμοποιούνται κυρίως στη θεραπεία των διαταραχών διάθεσης και σχετικών καταστάσεων.
- Αντικαταθλιπτικά: Περιλαμβάνει μονοαμινο-οξειδάσης (MAOIs), τρικυκλικά (TCAs) και νεότερης γενιάς (SSRIs, SNRIs, κ.λπ.).
- Αντιαγχώδη φάρμακα: Φάρμακα που ανακουφίζουν από το άγχος, την ένταση και τις αγχώδεις διαταραχές, προάγουν την καταστολή και έχουν ηρεμιστική δράση χωρίς να επηρεάζουν τη σαφήνεια της συνείδησης.
- Αγωνιστές υποδοχέων 5-HT1: Ενδογενείς ενώσεις και φάρμακα που διεγείρουν ειδικά τους υποδοχείς 5-HT1.
- Ανταγωνιστές υποδοχέων 5-HT3: Φάρμακα που συνδέονται αλλά δεν ενεργοποιούν τους υποδοχείς 5-HT3, αποκλείοντας έτσι τις δράσεις της σεροτονίνης.
- Αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης: Ενώσεις που αναστέλλουν ειδικά την επαναπρόσληψη σεροτονίνης στον εγκέφαλο.