DEMOGREL

Φαρμακοδυναμικές

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αναστολείς συσσώρευσης αιμοπεταλίων εκτός ηπαρίνης, κωδικός ATC: B01AC-04.

Μηχανισμός δράσης

Η κλοπιδογρέλη είναι ένα προφάρμακο, ένας από τους μεταβολίτες του οποίου είναι αναστολέας της συσσώρευσης των αιμοπεταλίων. Ο δραστικός μεταβολίτης της κλοπιδογρέλης εκλεκτικά αναστέλλει τη σύζευξη της διφωσφορικής αδενοσίνης (ADP) με τον υποδοχέα Ρ2Υ12 των αιμοπεταλίων και την επακόλουθη ενεργοποίηση, μέσω της ADP, του συμπλέγματος της γλυκοπρωτεΐνης GPIIb/IIIa, αναστέλλοντας με τον τρόπο αυτό τη συσσώρευση των αιμοπεταλίων.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Επαναλαμβανόμενες δόσεις των 75 mg την ημέρα προκάλεσαν σημαντική αναστολή της προκαλούμενης από την ADP συσσώρευσης των αιμοπεταλίων από τη πρώτη ημέρα. Η αναστολή αυτή αυξήθηκε προοδευτικά και έφτασε σε σταθερά επίπεδα μεταξύ της 3ης και 7ης ημέρας. Στη σταθερή κατάσταση, η αναστολή της αιμοπεταλιακής συσσώρευσης που παρατηρήθηκε με δόση 75 mg την ημέρα, ήταν της τάξης του 40% έως 60%. Η συσσώρευση των αιμοπεταλίων και ο χρόνος ροής επανήλθαν σταδιακά στα αρχικά επίπεδα, γενικά μέσα σε 5 ημέρες μετά τη διακοπή της θεραπείας.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια H ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της κλοπιδογρέλης έχει αξιολογηθεί σε 7 διπλές-τυφλές μελέτες στις οποίες συμμετείχαν πάνω από 100.000 ασθενείς: η CAPRIE, μία μελέτη σύγκρισης της κλοπιδογρέλης έναντι του ΑΣΟ και οι CURE, CLARITY, COMMIT, CHANCE, POINT και ACTIVE-A, μελέτες σύγκρισης της κλοπιδογρέλης έναντι εικονικού φαρμάκου, όπου και τα δύο φαρμακευτικά προϊόντα χορηγήθηκαν σε συνδυασμό με ΑΣΟ και άλλη συγκεκριμένη θεραπεία.

• Πρόσφατο έμφραγμα του μυοκαρδίου, πρόσφατο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή εγκατεστημένη περιφερική αρτηριακή νόσος

  • Η κλοπιδογρέλη μείωσε σημαντικά τη συχνότητα εμφάνισης νέων ισχαιμικών επεισοδίων (σύνθετο τελικό σημείο αξιολόγησης εμφράγματος του μυοκαρδίου, ισχαιμικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και καρδιαγγειακού θανάτου) συγκρινόμενη με ΑΣΟ. Μείωση του σχετικού κινδύνου (RRR) 8,7%.

• Οξύ στεφανιαίο σύνδρομο

  • Μελέτη CURE: Μείωση του σχετικού κινδύνου κατά 20% για το πρωτεύον καταληκτικό σημείο (θάνατος καρδιαγγειακής αιτιολογίας, έμφραγμα του μυοκαρδίου (ΜΙ), ή αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο) με κλοπιδογρέλη και ΑΣΟ έναντι εικονικού φαρμάκου και ΑΣΟ. Το όφελος δεν αυξήθηκε περαιτέρω μετά τους 3 μήνες αγωγής ενώ ο κίνδυνος αιμορραγίας παρέμεινε.

• Οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου με ανάσπαση του διαστήματος ST

  • Μελέτη CLARITY: 36% πιθανή μείωση του πρωτεύοντος καταληκτικού σημείου (αποφραγμένη εξαιτίας εμφράκτου στεφανιαία αρτηρία στην αγγειογραφία πριν από την έξοδο του ασθενούς από το νοσοκομείο, ή θάνατος ή υποτροπιάζον έμφραγμα του μυοκαρδίου) με κλοπιδογρέλη + ΑΣΟ έναντι εικονικού φαρμάκου + ΑΣΟ. Η υποομάδα CLARITY PCI έδειξε σημαντική μείωση θανάτου καρδιαγγειακής αιτιολογίας, ΕΜ ή αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου μετά από PCI με LD κλοπιδογρέλης 300 mg.
  • Μελέτη COMMIT: Η κλοπιδογρέλη μείωσε σημαντικά το σχετικό κίνδυνο θανάτου από οποιαδήποτε αιτία κατά 7% και το σχετικό κίνδυνο του συνδυασμού επανέμφραξης, αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου ή θανάτου κατά 9%.

• Κλοπιδογρέλη εφάπαξ δόσης φόρτισης 600mg σε ασθενείς με Οξύ Στεφανιαίο Σύνδρομο που υποβάλλονται σε PCI

  • CURRENT-OASIS-7: Διπλή δόση κλοπιδογρέλης (600 mg την Ημέρα 1, έπειτα 150 mg τις Ημέρες 2-7, έπειτα 75 mg ημερησίως) μείωσε το πρωτεύον καταληκτικό σημείο και τη θρόμβωση του stent σε ασθενείς με ΟΣΣ που υποβλήθηκαν σε PCI. Η μείζονα αιμορραγία ήταν πιο συχνή.
  • ARMYDA-6 MI: 600 mg LD κλοπιδογρέλης οδήγησε σε σημαντικά μειωμένο μέγεθος εμφράγματος, λιγότερο συχνή θρομβόλυση σε Bαθμού ροής MI <3 μετά από PCI, βελτιωμένο LVEF και λιγότερα μείζονα ανεπιθύμητα καρδιαγγειακά συμβάντα 30 ημερών έναντι 300 mg LD.
  • HORIZONS-AMI: 600 mg LD συνδέθηκε με χαμηλότερα ποσοστά θνησιμότητας 30 ημερών, επανεμφράγιση και οριστική ή πιθανή θρόμβωση stent χωρίς υψηλότερα ποσοστά αιμορραγίας.

• Μακροχρόνια (12 μήνες) αγωγή με κλοπιδογρέλη μαζί με ΑΣΟ σε ασθενείς με STEMI μετά από PCI

  • CREDO: Συνέχιση κλοπιδογρέλης και ΑΣΟ για τουλάχιστον 1 έτος οδηγεί σε στατιστικά και κλινικά σημαντική μείωση των μειζόνων θρομβωτικών επεισοδίων.
  • EXCELLENT: Η 6μηνη διπλή αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία (DAPT) ήταν μη κατώτερη της 12μηνης DAPT μετά την εμφύτευση stent έκλυσης φαρμάκου.

• Απο-κλιμάκωση των παραγόντων αναστολής της P2Y12 στο οξύ στεφανιαίο σύνδρομο

  • TOPIC: Η αποκλιμάκωση σε κλοπιδογρέλη μετά από 1 μήνα ισχυρού αναστολέα P2Y12 και ασπιρίνης οδήγησε σε λιγότερα συμβάντα αιμορραγίας, χωρίς διαφορά στα ισχαιμικά καταληκτικά σημεία.
  • TROPICAL-ACS: Η αποκλιμάκωση υπό καθοδήγηση σε κλοπιδογρέλη (για ασθενείς με HPR <46 μονάδες) έναντι συνέχισης πρασουγρέλης έδειξε μη κατωτερότητα ως προς το συνδυασμένο καταληκτικό σημείο (καρδιαγγειακός θάνατος, ΜΙ, εγκεφαλικό επεισόδιο, BARC αιμορραγία ≥2).

• Διπλή αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία (DAPT) σε οξύ ελάσσον ΙΑΕΕ ή μετρίου έως υψηλού κινδύνου ΠΙΕ

  • CHANCE: Κλοπιδογρέλη + ΑΣΟ μείωσε την εμφάνιση οποιουδήποτε νέου αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου (ισχαιμικού και αιμορραγικού) στις πρώτες 90 ημέρες έναντι μόνο ΑΣΟ. Δεν υπήρξε σημαντική διαφορά σε μέτρια ή σοβαρή αιμορραγία.
  • POINT: Κλοπιδογρέλη + ΑΣΟ μείωσε τα μείζονα ισχαιμικά επεισόδια (ΙΑΕΕ, ΕΜ ή θάνατος από ισχαιμικό αγγειακό επεισόδιο) έναντι μόνο ΑΣΟ. Ωστόσο, υπήρξε αυξημένος κίνδυνος μείζονος και ελάσσονος αιμορραγίας.
  • Ανάλυση χρονικής πορείας CHANCE και POINT: Δεν υπήρχε όφελος ως προς την αποτελεσματικότητα από τη συνέχιση της DAPT πέραν των 21 ημερών.

Φαρμακοκινητικές

Απορρόφηση Μετά από εφάπαξ και επαναλαμβανόμενες ημερήσιες δόσεις 75 mg από του στόματος, η κλοπιδογρέλη απορροφάται ταχέως. Το μέσο υψηλότερο επίπεδο της αμετάβλητης κλοπιδογρέλης στο πλάσμα (κατά προσέγγιση 2,2-2,5 ng/ml μετά από εφάπαξ δόση 75 mg από του στόματος) εμφανίστηκε περίπου 45 λεπτά μετά τη χορήγηση της δόσης. Η απορρόφηση είναι τουλάχιστον 50% με βάση τη μέτρηση αποβολής των μεταβολιτών της κλοπιδογρέλης στα ούρα.

Κατανομή Η κλοπιδογρέλη και ο κύριος κυκλοφορών (ανενεργός) μεταβολίτης της, δεσμεύονται αναστρέψιμα με πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος (98% και 94% αντίστοιχα) in vitro. Η δέσμευση in vitro δεν φτάνει μέχρι κορεσμού για ένα ευρύ φάσμα συγκέντρωσης.

Βιομετασχηματισμός Η κλοπιδογρέλη μεταβολίζεται εκτεταμένα στο ήπαρ. In vitro και in vivo, η κλοπιδογρέλη μεταβολίζεται μέσω δύο κύριων μεταβολικών οδών: μία κατά την οποία με τη μεσολάβηση εστερασών υδρολύεται στο ανενεργό παράγωγο του καρβοξυλικού οξέος (85% των κυκλοφορούντων μεταβολιτών) και μία με τη μεσολάβηση πολλαπλών κυτοχρωμάτων P450. Η κλοπιδογρέλη μεταβολίζεται αρχικά στον ενδιάμεσο μεταβολίτη 2-oxo-clopidogrel. Επακόλουθος μεταβολισμός του ενδιάμεσου μεταβολίτη 2-oxo-clopidogrel έχει ως αποτέλεσμα τη δημιουργία του δραστικού μεταβολίτη, ένα παράγωγο θειόλης. Ο δραστικός μεταβολίτης δημιουργείται κυρίως από το CYP2C19 με τη συμβολή από διάφορα άλλα ένζυμα CYP, περιλαμβανομένων των CYP1A2, CYP2B6 και CYP3A4. Ο ενεργός μεταβολίτης θειόλη, ο οποίος απομονώθηκε in vitro, συνδέεται γρήγορα και μη αναστρέψιμα με υποδοχείς αιμοπεταλίων, αναστέλλοντας έτσι τη συσσώρευση των αιμοπεταλίων. Η Cmax του δραστικού μεταβολίτη είναι διπλάσια μετά από μια εφάπαξ δόση φόρτισης των 300 mg όπως είναι μετά από τέσσερις ημέρες με δόση συντήρησης των 75 mg. Η Cmax παρατηρείται κατά προσέγγιση μετά από 30 έως 60 λεπτά μετά τη χορήγηση της δόσης.

Απέκκριση Στον άνθρωπο, μετά από μία από του στόματος δόση κλοπιδογρέλης σεσημασμένης με 14C, το 50% περίπου αποβάλλεται με τα ούρα και το 46% περίπου με τα κόπρανα σε διάστημα 120 ωρών μετά από τη λήψη της δόσης. Μετά από εφάπαξ δόση 75 mg από του στόματος, η κλοπιδογρέλη έχει χρόνο ημίσειας ζωής περίπου 6 ώρες. Ο χρόνος ημίσειας απέκκρισης του κύριου κυκλοφορούντος (ανενεργού) μεταβολίτη ήταν 8 ώρες, μετά από την εφάπαξ και επαναλαμβανόμενη χορήγηση.

Φαρμακογενετική Το CYP2C19 εμπλέκεται στη δημιουργία και του δραστικού μεταβολίτη και του ενδιάμεσου μεταβολίτη 2-oxo-clopidogrel. Η φαρμακοκινητική και η αντιαιμοπεταλιακή δράση του δραστικού μεταβολίτη της κλοπιδογρέλης, όπως μετρήθηκαν με ex vivo μετρήσεις της συσσώρευσης αιμοπεταλίων, διαφέρουν ανάλογα με το γονότυπο του CYP2C19.

Ειδικοί πληθυσμοί

• Νεφρική δυσλειτουργία: Μετά από επαναλαμβανόμενες δόσεις 75 mg κλοπιδογρέλης την ημέρα σε άτομα με σοβαρή νεφρική νόσο, η αναστολή της συσσώρευσης των αιμοπεταλίων που προκαλείται από την ADP ήταν χαμηλότερη (25%) από αυτή που παρατηρήθηκε σε υγιή άτομα, ωστόσο, η παράταση του χρόνου ροής ήταν παρόμοια. Η κλινική ανοχή ήταν καλή.
• Ηπατική δυσλειτουργία: Μετά από επαναλαμβανόμενες δόσεις 75 mg κλοπιδογρέλης την ημέρα για 10 ημέρες σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, η αναστολή της συσσώρευσης αιμοπεταλίων διαμέσου της ADP ήταν παρόμοια με εκείνη που παρατηρήθηκε σε υγιή άτομα. Η μέση παράταση του χρόνου ροής ήταν επίσης παρόμοια.
• Φυλή: Ο επιπολασμός των αλληλόμορφων του CYP2C19 που σχετίζονται με ενδιάμεσο ή περιορισμένο μεταβολισμό διαφέρει ανάλογα με τη φυλή/εθνικότητα.

Φαρμακοδυναμικές Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αναστολείς συσσώρευσης αιμοπεταλίων εκτός ηπαρίνης, κωδικός ATC: B01AC-04. ### Μηχανισμός δράσης Η κλοπιδογρέλη είναι ένα προφάρμακο, ένας από τους μεταβολίτες του οποίου είναι αναστολέας της συσσώρευσης…

Φαρμακοκινητικές Απορρόφηση Μετά από εφάπαξ και επαναλαμβανόμενες ημερήσιες δόσεις 75 mg από του στόματος, η κλοπιδογρέλη απορροφάται ταχέως. Το μέσο υψηλότερο επίπεδο της αμετάβλητης κλοπιδογρέλης στο πλάσμα (κατά προσέγγιση 2,2-2,5 ng/ml μετά από…