DESFERAL

Φαρμακοδυναμικές

Μηχανισμός δράσης

Η Deferoxamine (DFO) σχηματίζει σύμπλοκα κατά κύριο λόγο με ferric iron και τρισθενή ιόντα του αργιλίου. Οι σταθερές σχηματισμού συμπλόκων είναι 1031 και 1025, αντίστοιχα. Η χημική συγγένεια της DFO με δισθενή ιόντα, όπως Fe2+, Cu2+, Zn2+, Ca2+ είναι ουσιαστικά χαμηλότερη (σταθερές σχηματισμού συμπλόκων 1014 ή λιγότερο). Η δέσμευση επιτελείται σε βάση μάζης 1:1, έτσι ώστε 1 g DFO να μπορεί θεωρητικά να δεσμεύει 85 mg ferric iron ή 41 mg Al3+.

Λόγω των δεσμευτικών ιδιοτήτων της, η DFO έχει τη δυνατότητα ν’ αφαιρεί το σίδηρο, είτε στο πλάσμα, είτε στα κύτταρα, σχηματίζοντας έτσι το σύμπλοκο ferrioxamine (FO). Απέκκριση σιδήρου από τα ούρα από FO αντανακλά κατά κύριο λόγο το σίδηρο που προέρχεται από την ανακύκλωση του σιδήρου από του πλάσματος, ενώ ο σίδηρος των κοπράνων αντανακλά κυρίως δέσμευση ενδοηπατικού σιδήρου. Ο σίδηρος δύναται να δεσμευτεί από την φερριτίνη και αιμοσιδηρίνη, αλλά η δέσμευση είναι αργή σε σχετικές κλινικές συγκεντρώσεις της DFO. H DFO, όμως, δεν αφαιρεί σίδηρο από την τρανσφερρίνη ή την αιμοσφαιρίνη ή από άλλες ουσίες, που περιέχουν αίμη. H DFO μπορεί επίσης να κινητοποιεί και να δεσμεύει αργίλλιο, σχηματίζοντας ένα σύμπλοκο aluminoxamine (AlO).

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Επειδή τα δύο συμπλοκα, με σίδηρο και αργίλιο, αποβάλλονται πλήρως, η DFO προάγει την απέκκριση του σιδήρου και του αργιλίου από τα ούρα και τα κόπρανα και έτσι μειώνει τα παθολογικά αποθέματα σιδήρου ή αργιλίου στα όργανα.

Φαρμακοκινητικές

Απορρόφηση

Η DFO απορροφάται γρήγορα μετά από γρήγορη (bolus) ενδομυϊκή ένεση ή αργή υποδόρια έγχυση, αλλά μόνον ελάχιστα απορροφάται από το γαστρεντερικό σωλήνα σε παρουσία άθικτου βλεννογόνου. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα είναι μικρότερη από 2% μετά από στοματική χορήγηση 1g DFO. Κατά τη διάρκεια περιτοναϊκής διάλυσης η DFO απορροφάται, εάν χορηγηθεί στο υγρό διάλυσης.

Κατανομή

Σε υγιείς εθελοντές μετρήθηκαν μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα 15.5 μmol/L (8.7μg/mL) 30 λεπτά μετά από μία ενδομυϊκή ένεση 10 mg/kg DFO. Μία ώρα μετά την ένεση, η μέγιστη συγκέντρωση FO ήταν 3,7 μmol/L (2,3 μg/mL). Mετά από ενδοφλέβια έγχυση 2g (περίπου 29mg/kg) DFO σε υγιείς εθελοντές σε 2 ώρες, επετεύχθη μέση σταθερής κατάστασης (steady state) συγκέντρωση της DFO 30,5μmol/L, η κατανομή της DFO είναι πολύ γρήγορη με μέση κατανομή ημιζωής 0,4 ωρών.

Λιγότερο από 10% της DFO δεσμεύεται από τις πρωτεΐνες του ορού in vitro.

Βιομετασχηματισμός

Τέσσερις μεταβολίτες της DFO απομονώθηκαν και καθορίσθηκαν από τα ούρα ασθενών με υπερφόρτωση σιδήρου. Οι ακόλουθες αντιδράσεις βιομετατροπής βρέθηκε ότι επιτελέσθηκαν με DFO: Τρανσαμίνωση και οξείδωση, που παρήγε έναν οξυμεταβολίτη, β-οξείδωση, που παρήγε επίσης έναν οξυμεταβολίτη, αποκαρβοξυλίωση και Ν-υδροξυλίωση, που παρήγαν ουδέτερους μεταβολίτες.

Αποβολή

Τόσο η DFO, όσο και η FO έχουν διφασική αποβολή μετά ενδομυϊκή ένεση σε υγιείς εθελοντές. Η εμφανούς κατανομής ημιπερίοδος ζωής για την DFO είναι 1 ώρα και για την FO 2,4 ώρες. Η εμφανούς λήξης ημιπερίοδος ζωής είναι 6 ώρες και για τις δύο. Εντός 6 ωρών από την ένεση, το 22% της δόσης εμφανίζεται στα ούρα σαν DFO και το 1% ως FO.

Χαρακτηριστικά στους ασθενείς

Σε ασθενείς με αιμοχρωμάτωση μετρήθηκαν μέγιστα επίπεδα στο πλάσμα 7,0 μmol/L (3,9 μg/mL) για την DFO και 15,7 μmol/L (9,6 μg/mL) για την FO, 1 ώρα μετά μία ενδομυϊκή ένεση 10 mg/kg DFO. Οι ασθενείς αυτοί απέβαλλαν DFO και FO με ημιζωές 5,6 και 4,6 ώρες, αντίστοιχα. Εντός 6 ωρών από την ένεση το 17% της δόσης απεκκρίθηκε από τα ούρα σαν DFO και το 12% σαν FO.

Σε ασθενείς με θαλασσαιμία συνεχής ενδοφλέβια έγχυση DFO 50mg/kg/24hrs είχε σαν αποτέλεσμα επίπεδα σταθερότητας στο πλάσμα της DFO 7,4μmol/L (4,1 g/mL). Αφαίρεση του DFO από το πλάσμα ήταν διφασική με μέση ημιζωή κατανομής 0,28 ώρες και εμφανούς λήξης ημιζωή 3,0 ώρες. Η ολική κάθαρση πλάσματος ήταν 0,5L/h/kg και ο όγκος κατανομής σε κατάσταση σταθερότητας υπολογίσθηκε σε 1,35L/kg. Εκθεση στον κύριο δεσμευτικό μεταβολίτη του σιδήρου ήταν περίπου το 54% εκείνης του DFO, σε σχέση με το AUC (Area under curve = εμβαδόν κάτω της καμπύλης). Η ημιζωή εμφανούς μονοεκθετικής αποβολής του μεταβολίτη ήταν 1,3 ώρες.

Σε ασθενείς, που υποβλήθηκαν σε εξωνεφρική κάθαρση για νεφρική ανεπάρκεια, που έλαβαν 40 mg/kg DFO με ενδοφλέβια έγχυση μέσα σε 1 ώρα, η συγκέντρωση στο πλάσμα στο τέλος της έγχυσης ήταν 152 μmol/L (85,2 μg/L), όταν γινόταν η έγχυση μεταξύ των συνεδριών εξωνεφρικής κάθαρσης. Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα DFO ήταν μεταξύ 13% - 27% χαμηλότερες όταν η έγχυση γινόταν κατά τη διάρκεια της εξωνεφρικής κάθαρσης. Οι συγκεντρώσεις της FO σε όλες τις περιπτώσεις ήταν περίπου 7,0 μmol/L (4,3 μg/mL) και της AlO 2 - 3 μmol/L (1,2 - 1,8 μg/mL). Μετά τη διακοπή της έγχυσης, οι συγκεντρώσεις DFO στο πλάσμα μειώθηκαν γρήγορα με ημιζωή 20 λεπτά. Ενα μικρότερο κλάσμα της δόσης αποβλήθηκε με μεγαλύτερη ημιζωή 14 ώρες. Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα της AlO εξακολούθησαν ν’ αυξάνουν μέχρι 48 ώρες μετά την έγχυση και έφθασαν τιμές περίπου 7 μmol/L (4 μg/mL). Μετά την εξωνεφρική κάθαρση οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα της AlO έπεσαν σε 2,2 μmol/L (1,3 μg/mL).

Κλινικές μελέτες

Η deferoxamine χρησιμοποιήθηκε ως φάρμακο σύγκρισης σε μια τυχαιοποιημένη διάρκειας ενός έτους κλινική μελέτη που διερεύνησε τη χρήση ενός άλλου χηλικού παράγοντα του σιδήρου (deferasirox) σε ασθενείς με β-θαλασσαιμία και αιμοσιδήρωση από μετάγγιση. Συνολικά 290 ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία με υποδόρια deferoxamine σε δόση έναρξης 20 έως 60 mg/kg για 5 ημέρες την εβδομάδα. Η μελέτη έδειξε δοσοεξαρτώμενη επίδραση της deferoxamine στα επίπεδα φερριτίνης, τη συγκέντρωση σιδήρου στο ήπαρ και το ποσοστό απέκκρισης του σιδήρου. Η deferoxamine ήταν επίσης φάρμακο σύγκρισης σε μία δεύτερη ανοιχτή, τυχαιοποιημένη διάρκειας ενός έτους μελέτη που διερεύνησε τη χρήση του deferasirox σε ασθενείς με δρεπανοκυτταρική αναιμία και αιμοσιδήρωση από μεταγγίσεις. Συνολικά 63 ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία με υποδόρια deferoxamine με δόση έναρξης 20 έως 60 mg/kgγια τουλάχιστον 5 ημέρες την εβδομάδα. Κατά το τέλος της μελέτης η μέση μεταβολή στη συγκέντρωση σιδήρου στο ήπαρ (LIC) ήταν -0,7mg Fe/g ξηρού βάρους.

Φαρμακοδυναμικές #### Μηχανισμός δράσης Η Deferoxamine (DFO) σχηματίζει σύμπλοκα κατά κύριο λόγο με ferric iron και τρισθενή ιόντα του αργιλίου. Οι σταθερές σχηματισμού συμπλόκων είναι 1031 και 1025, αντίστοιχα. Η χημική συγγένεια της DFO με…

Φαρμακοκινητικές #### Απορρόφηση Η DFO απορροφάται γρήγορα μετά από γρήγορη (bolus) ενδομυϊκή ένεση ή αργή υποδόρια έγχυση, αλλά μόνον ελάχιστα απορροφάται από το γαστρεντερικό σωλήνα σε παρουσία άθικτου βλεννογόνου. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα είναι…