ERBITUX

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία

Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, μονοκλωνικά αντισώματα, κωδικός ATC: L01FE01

Μηχανισμός δράσης

Το cetuximab είναι ένα χιμαιρικό μονοκλωνικό αντίσωμα IgG1 που κατευθύνεται ειδικά εναντίον του υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR).

Οι οδοί επικοινωνίας του EGFR συμμετέχουν στον έλεγχο της επιβίωσης των κυττάρων, στην εξέλιξη του κυτταρικού κύκλου, στην αγγειογένεση, στη μετανάστευση των κυττάρων και στην κυτταρική εισβολή/μετάσταση.

Το cetuximab δεσμεύεται στον EGFR με συγγένεια που είναι περίπου 5 έως 10 φορές υψηλότερη από εκείνη των ενδογενών συζευκτών. Το cetuximab εμποδίζει τη δέσμευση των ενδογενών συζευκτών EGFR προκαλώντας την αναστολή της λειτουργίας του υποδοχέα. Επάγει περαιτέρω την εσωτερίκευση του EGFR, η οποία μπορεί να οδηγήσει στην υπορρύθμιση του EGFR. Το cetuximab επίσης στοχεύει κυτταροτοξικά ανοσοδραστικά κύτταρα προς τα νεοπλασματικά κύτταρα που εκδηλώνουν EGFR (κυτταροτοξικότητα εξαρτώμενη από αντίσωμα με την μεσολάβηση κυττάρων /antibody dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC).

Το cetuximab δεν δεσμεύεται σε άλλους υποδοχείς που ανήκουν στην οικογένεια HER.

Το προϊόν πρωτεΐνης του πρωτο-ογκογονιδίου RAS (rat sarcoma) είναι ένας κεντρικός ομόρροπος μορφοτροπέας σήματος του EGFR. Στους όγκους, η ενεργοποίηση του RAS από τον EGFR συνεισφέρει σε αυξημένη, με τη μεσολάβηση του EGFR, κυτταρική υπερπλασία, επιβίωση και παραγωγή προ-αγγειογόνων παραγόντων.

Το RAS είναι μία από τις συχνότερα ενεργοποιούμενες οικογένειες ογκογονιδίων στους καρκίνους του ανθρώπου. Οι μεταλλάξεις των γονιδίων RAS σε ορισμένα θερμά σημεία στα εξώνια 2, 3 και 4 έχουν ως αποτέλεσμα την ιδιοσυστασιακή ενεργοποίηση των πρωτεϊνών RAS ανεξάρτητα από τη σηματοδοσία EGFR.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Σε αναλύσεις in vitro και in vivo, το cetuximab αναστέλλει την υπερπλασία και επάγει την απόπτωση των ανθρώπινων νεοπλασματικών κυττάρων που εκδηλώνουν EGFR. In vitro το cetuximab αναστέλλει την παραγωγή αγγειογόνων παραγόντων από νεοπλασματικά κύτταρα και διακόπτει τη μετανάστευση των ενδοθηλιακών κυττάρων. In vivo το cetuximab αναστέλλει την έκφραση αγγειογόνων παραγόντων από νεοπλασματικά κύτταρα και προκαλεί μείωση στη νεοπλασματική νεοαγγειογένεση και μετάσταση.

Ανοσογονικότητα

Η ανάπτυξη ανθρώπινων αντι-χιμαιρικών αντισωμάτων (human anti-chimeric antibodies, HACA) είναι μία ενέργεια της τάξης των μονοκλωνικών χιμαιρικών αντισωμάτων. Τα τρέχοντα δεδομένα σχετικά με την ανάπτυξη των HACAs είναι περιορισμένα. Γενικά, μετρήσιμοι τίτλοι HACA παρατηρήθηκαν στο 3,4% των ασθενών που μελετήθηκαν, με επίπεδα εμφάνισης από 0% έως 9,6% στις μελέτες ένδειξης στόχου. Μέχρι σήμερα δεν υπάρχουν διαθέσιμα αδιαμφισβήτητα δεδομένα σχετικά με την ουδετεροποιητική επίδραση των HACA στο cetuximab. Η εμφάνιση HACA δεν αντιστοιχούσε με την εμφάνιση αντιδράσεων υπερευαισθησίας ή οποιασδήποτε άλλης ανεπιθύμητης ενέργειας στο cetuximab.

Καρκίνος του ορθού/παχέος εντέρου

Μία διαγνωστική ανάλυση (EGFR pharmDx) χρησιμοποιήθηκε για την ανοσοϊστοχημική ανίχνευση της έκφρασης EGFR σε υλικό όγκου. Ένας όγκος θεωρήθηκε ότι εκφράζει EGFR, εάν ήταν δυνατή η ανίχνευση ενός χρωματισμένου κυττάρου. Περίπου το 75% των ασθενών με μεταστατικό καρκίνο του ορθού/παχέος εντέρου που επιλέχθηκαν για κλινικές μελέτες είχαν όγκο με έκφραση EGFR και θεωρήθηκαν επομένως κατάλληλοι για θεραπεία με cetuximab. Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του cetuximab δεν έχουν τεκμηριωθεί σε ασθενείς με όγκους όπου δεν ανιχνεύθηκε EGFR. Δεδομένα μελετών καταδεικνύουν ότι ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του ορθού/παχέος εντέρου και ενεργοποίηση μεταλλάξεων RAS είναι ιδιαιτέρως απίθανο να επωφεληθούν από τη θεραπεία με cetuximab ή ένα συνδυασμό cetuximab και χημειοθεραπείας και, ως προσθήκη στο FOLFOX4, καταδείχθηκε μια σημαντική αρνητική επίδραση στο χρόνο επιβίωσης ελεύθερο εξέλιξης της ασθένειας (PFS). Το cetuximab ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία διερευνήθηκε σε 5 τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες κλινικές μελέτες και διάφορες υποστηρικτικές μελέτες. Οι 5 τυχαιοποιημένες μελέτες διερεύνησαν ένα σύνολο 3.734 ασθενών με μεταστατικό καρκίνο του ορθού/παχέος εντέρου, στους οποίους η έκφραση EGFR ήταν ανιχνεύσιμη και οι οποίοι είχαν κατάσταση απόδοσης ECOG ≤ 2. Η πλειοψηφία των ασθενών που συμπεριλήφθηκαν είχαν κατάσταση απόδοσης ECOG ≤ 1. Σε όλες τις μελέτες, το cetuximab χορηγήθηκε όπως περιγράφεται στην (βλ. Δοσολογία). Η κατάσταση του εξωνίου 2 του KRAS αναγνωρίστηκε ως προγνωστικός παράγοντας για τη θεραπεία με cetuximab στις 4 από τις τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες (EMR 62 202-013, EMR 62 202-047, CA225006 και CA225025). Η μεταλλαξιογόνος κατάσταση KRAS ήταν διαθέσιμη για 2.072 ασθενείς. Πραγματοποιήθηκαν περαιτέρω εκ των υστέρων αναλύσεις για τις μελέτες EMR 62 202-013 και EMR 62 202-047, όπου προσδιορίστηκαν επίσης μεταλλάξεις στα γονίδια RAS (NRAS και KRAS) διαφορετικές από το εξώνιο 2 του KRAS. Μόνο στη μελέτη EMR 62 202-007, μια εκ των υστέρων ανάλυση δεν ήταν δυνατή. Επιπλέον, το cetuximab διερευνήθηκε σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία σε μια ανειλημμένη με πρωτοβουλία ερευνητών τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη φάσης III (COIN, COntinuous chemotherapy plus cetuximab or INtermittent chemotherapy - Συνεχής χημειοθεραπεία συν cetuximab ή διαλείπουσα χημειοθεραπεία). Στη μελέτη αυτή, η έκφραση EGFR δεν αποτελούσε κριτήριο ένταξης. Δείγματα όγκων από περίπου 81% των ασθενών αναλύθηκαν αναδρομικά για έκφραση KRAS. Η FIRE-3, μια κλινική μελέτη φάσης III με πρωτοβουλία των ερευνητών, σύγκρινε τη θεραπεία του FOLFIRI σε συνδυασμό είτε με cetuximab είτε με bevacizumab στη θεραπεία πρώτης γραμμής ασθενών με mCRC μη μεταλλαγμένου εξωνίου 2 του KRAS. Περαιτέρω εκ των υστέρων αναλύσεις στις μεταλλάξεις στα γονίδια RAS άλλες από το εξώνιο 2 του KRAS έχουν αξιολογηθεί.

Cetuximab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία

• EMR 62 202-013: Αυτή η τυχαιοποιημένη μελέτη σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του ορθού/παχέος εντέρου οι οποίοι δεν είχαν υποβληθεί σε προηγούμενη θεραπεία για μεταστατική νόσο σύγκρινε το συνδυασμό του cetuximab και irinotecan συν εγχεόμενο 5-fluorouracil/φολινικό οξύ (FOLFIRI) (599 ασθενείς) με την ίδια χημειοθεραπεία μόνο (599 ασθενείς). Το ποσοστό των ασθενών με όγκους μη μεταλλαγμένου KRAS γονιδίου από τον πληθυσμό ασθενών υπό αξιολόγηση για κατάσταση KRAS αποτέλεσε το 63%. Για την αξιολόγηση της κατάστασης RAS, προσδιορίστηκαν μεταλλάξεις διαφορετικές από εκείνες στο εξώνιο 2 του KRAS γονιδίου από όλα τα αξιολογήσιμα δείγματα όγκων εντός του πληθυσμού μη μεταλλαγμένου εξωνίου 2 του KRAS γονιδίου (65%). Ο πληθυσμός μεταλλαγμένου RAS γονιδίου αποτελείται από ασθενείς με γνωστές μεταλλάξεις εξωνίου 2 του KRAS καθώς και επιπροσθέτως αναγνωρισθείσες μεταλλάξεις RAS.

CI (confidence interval) = διάστημα εμπιστοσύνης, FOLFIRI = irinotecan συν εγχεόμενο 5-FU/FA, ORR (objective response rate) = αντικειμενικός ρυθμός ανταπόκρισης (ασθενείς με πλήρη ανταπόκριση ή μερική ανταπόκριση), OS (overall survival time) = συνολικός χρόνος επιβίωσης, PFS (progression-free survival time) = χρόνος επιβίωσης ελεύθερος εξέλιξης της ασθένειας

• EMR 62 202-047: Αυτή η τυχαιοποιημένη μελέτη σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του ορθού/παχέος εντέρου οι οποίοι δεν είχαν υποβληθεί σε προηγούμενη θεραπεία για μεταστατική νόσο σύγκρινε το συνδυασμό του cetuximab και oxaliplatin συν συνεχές εγχεόμενο 5-fluorouracil/φολινικό οξύ (FOLFOX4) (169 ασθενείς) με την ίδια χημειοθεραπεία μόνο (168 ασθενείς). Το ποσοστό των ασθενών με όγκους μη μεταλλαγμένου KRAS γονιδίου από τον πληθυσμό ασθενών υπό αξιολόγηση για κατάσταση KRAS αποτέλεσε το 57%. Για την αξιολόγηση της κατάστασης RAS, προσδιορίστηκαν μεταλλάξεις διαφορετικές από εκείνες στο εξώνιο 2 του KRAS γονιδίου από όλα τα αξιολογήσιμα δείγματα όγκων εντός του πληθυσμού μη μεταλλαγμένου εξωνίου 2 του KRAS γονιδίου. Ο πληθυσμός μεταλλαγμένου RAS γονιδίου αποτελείται από ασθενείς με γνωστές μεταλλάξεις εξωνίου 2 του KRAS καθώς και επιπροσθέτως αναγνωρισθείσες μεταλλάξεις RAS.

CI (confidence interval) = διάστημα εμπιστοσύνης, FOLFOX4 = oxaliplatin συν συνεχές εγχεόμενο 5-FU/FA, ORR (objective response rate) = αντικειμενικός ρυθμός ανταπόκρισης (ασθενείς με πλήρη ανταπόκριση ή μερική ανταπόκριση), OS (overall survival time) = συνολικός χρόνος επιβίωσης, PFS (progression-free survival time) = χρόνος επιβίωσης ελεύθερος εξέλιξης της ασθένειας, Μ/Ε = μη εκτιμητέο

Ειδικότερα, παρατηρήθηκε μια αρνητική επίδραση της προσθήκης cetuximab στον πληθυσμό μεταλλαγμένου RAS γονιδίου.

• COIN: Αυτή ήταν μια τυχαιοποιημένη μελέτη γνωστοποιημένου φαρμάκου (open-label), με 3 σκέλη σε 2445 ασθενείς με μη εγχειρίσιμο μεταστατικό ή τοπικό περιοχικό καρκίνο του ορθού/παχέος εντέρου οι οποίοι δεν είχαν υποβληθεί σε προηγούμενη θεραπεία για μεταστατική νόσο και σύγκρινε το oxaliplatin συν φθοροπυριμιδίνες (εγχεόμενο 5-fluorouracil/φολινικό οξύ [OxMdG] ή capecitabine [XELOX]) σε συνδυασμό με cetuximab με την ίδια αγωγή χημειοθεραπείας μόνο. Το τρίτο πειραματικό σκέλος χρησιμοποίησε μια διαλείπουσα αγωγή OxMdG ή XELOX χωρίς cetuximab. Τα δεδομένα για την αγωγή XELOX και το τρίτο πειραματικό σκέλος δεν παρουσιάζονται. Δείγματα όγκων από περίπου 81% των ασθενών αναλύθηκαν αναδρομικά για έκφραση KRAS, από τα οποία 55% ήταν μη μεταλλαγμένου KRAS γονιδίου. Από αυτά, 362 ασθενείς έλαβαν cetuximab και oxaliplatin συν φθοροπυριμιδίνες (117 ασθενείς OxMdG και 245 ασθενείς XELOX) και 367 ασθενείς έλαβαν oxaliplatin συν φθοροπυριμιδίνες μόνο (127 ασθενείς OxMdG και 240 ασθενείς XELOX). Από τον πληθυσμό μεταλλαγμένου KRAS γονιδίου, 297 ασθενείς έλαβαν cetuximab και oxaliplatin συν φθοροπυριμιδίνες (101 ασθενείς OxMdG και 196 ασθενείς XELOX) και 268 ασθενείς έλαβαν oxaliplatin συν φθοροπυριμιδίνες μόνο (78 ασθενείς OxMdG και 190 ασθενείς XELOX).

CI (confidence interval) = διάστημα εμπιστοσύνης, OxMdG = oxaliplatin συν εγχεόμενο 5-FU/FA, OS (overall survival time) = συνολικός χρόνος επιβίωσης, PFS (progression-free survival time) = χρόνος επιβίωσης ελεύθερος εξέλιξης της ασθένειας

Στα σχετιζόμενα με το χρόνο τελικά σημεία, δεν ήταν δυνατό να καταδειχθούν τάσεις που να υποδεικνύουν κλινικό όφελος για ασθενείς οι οποίοι έλαβαν cetuximab σε συνδυασμό με την αγωγή XELOX. Υπήρξαν σημαντικές μειώσεις δόσης και καθυστερήσεις της χορήγησης capecitabine ή oxaliplatin κυρίως λόγω της υψηλότερης συχνότητας διάρροιας στο σκέλος που περιλάμβανε cetuximab. Επιπλέον, σημαντικά λιγότεροι ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με cetuximab έλαβαν θεραπεία δεύτερης γραμμής.

• FIRE-3 (Συνδυασμός πρώτης γραμμής του cetuximab με FOLFIRI): Η δοκιμή FIRE-3 ήταν μια πολυκεντρική τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης III η οποία διερεύνησε σε άμεση σύγκριση το 5-FU, φολινικό οξύ και irinotecan (FOLFIRI) σε συνδυασμό είτε με cetuximab είτε με bevacizumab σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του ορθού/παχέος εντέρου (mCRC) μη μεταλλαγμένου (wild-type) εξωνίου 2 του KRAS. Η κατάσταση RAS ήταν αξιολογήσιμη σε δείγματα όγκων 407 ασθενών μη μεταλλαγμένου εξωνίου 2 του KRAS, αντιπροσωπεύοντας το 69% του συνολικού πληθυσμού ασθενών μη μεταλλαγμένου εξωνίου 2 του KRAS (592 ασθενείς). Από αυτούς, 342 ασθενείς είχαν όγκους μη μεταλλαγμένου RAS γονιδίου ενώ μεταλλάξεις RAS αναγνωρίστηκαν σε 65 ασθενείς. Ο πληθυσμός μεταλλαγμένου RAS γονιδίου περιλαμβάνει αυτούς τους 65 ασθενείς μαζί με 113 ασθενείς με όγκους μεταλλαγμένου εξωνίου 2 του KRAS που έλαβαν θεραπεία πριν η ένταξη στη μελέτη να περιοριστεί στους ασθενείς με mCRC μη μεταλλαγμένου εξωνίου 2 του KRAS.

CI (confidence interval) = διάστημα εμπιστοσύνης, FOLFIRI = irinotecan συν εγχεόμενο 5-FU/FA, ORR (objective response rate) = αντικειμενικός ρυθμός ανταπόκρισης (ασθενείς με πλήρη ανταπόκριση ή μερική ανταπόκριση), OS (overall survival time) = συνολικός χρόνος επιβίωσης, PFS (progression-free survival time) = χρόνος επιβίωσης ελεύθερος εξέλιξης της ασθένειας

Στον πληθυσμό μη μεταλλαγμένου KRAS γονιδίου της μελέτης CALGB/SWOG 80405 (n=1137), δεν καταδείχθηκε ανωτερότητα του cetuximab συν χημειοθεραπεία έναντι του bevacizumab συν χημειοθεραπεία.

• CA225006: Αυτή η τυχαιοποιημένη μελέτη σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του ορθού/παχέος εντέρου οι οποίοι είχαν υποβληθεί σε αρχική θεραπεία συνδυασμού με oxaliplatin συν fluoropyrimidine για μεταστατική νόσο σύγκρινε το συνδυασμό του cetuximab και irinotecan (648 ασθενείς) με το irinotecan μόνο (650 ασθενείς). Μετά την εξέλιξη της ασθένειας, θεραπεία με παράγοντες που στόχευαν στο EGFR ξεκίνησε στο 50% των ασθενών στο σκέλος irinotecan μόνο. Στο συνολικό πληθυσμό, ανεξάρτητα από την κατάσταση KRAS, τα αποτελέσματα που αναφέρθηκαν για cetuximab συν irinotecan (648 ασθενείς) έναντι irinotecan μόνο (650 ασθενείς) ήταν: διάμεσος συνολικός χρόνος επιβίωσης (OS) 10,71 έναντι 9,99 μηνών (HR 0,98), διάμεσος χρόνος επιβίωσης ελεύθερος εξέλιξης της ασθένειας (PFS) 4,0 έναντι 2,6 μηνών (HR 0,69) και αντικειμενικός ρυθμός ανταπόκρισης (ORR) 16,4% έναντι 4,2%. Σχετικά με την κατάσταση KRAS, δείγματα όγκων ήταν διαθέσιμα μόνο από το 23% των ασθενών (300 από 1298). Από τον αξιολογημένο για KRAS πληθυσμό, 64% των ασθενών (192) είχαν όγκους μη μεταλλαγμένου KRAS γονιδίου και 108 ασθενείς είχαν μεταλλάξεις KRAS. Με βάση τα δεδομένα αυτά και καθώς δεν διενεργήθηκε ανεξάρτητη ανασκόπηση των δεδομένων απεικόνισης, τα αποτελέσματα σε σχέση με την κατάσταση μετάλλαξης θεωρούνται ως μη ερμηνεύσιμα.

• EMR 62 202-007: Αυτή η τυχαιοποιημένη μελέτη σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του ορθού/παχέος εντέρου μετά από αποτυχία της θεραπείας με βάση το irinotecan για μεταστατική νόσο ως τελευταία θεραπεία πριν την ένταξή τους στη μελέτη σύγκρινε το συνδυασμό του cetuximab και irinotecan (218 ασθενείς) με τη μονοθεραπεία με cetuximab (111 ασθενείς). Ο συνδυασμός του cetuximab με το irinotecan σε σύγκριση με το cetuximab μόνο μείωσε το συνολικό κίνδυνο εξέλιξης της νόσου κατά 46% και αύξησε σημαντικά τον αντικειμενικό ρυθμό ανταπόκρισης. Στην τυχαιοποιημένη δοκιμή, η βελτίωση στο συνολικό χρόνο επιβίωσης δεν έφθασε να είναι στατιστικά σημαντική. Ωστόσο, στη θεραπεία παρακολούθησης, σχεδόν το 50% των ασθενών του σκέλους cetuximab μόνο έλαβαν ένα συνδυασμό cetuximab και irinotecan μετά την εξέλιξη της νόσου, το οποίο μπορεί να επηρέασε το συνολικό χρόνο επιβίωσης.

Cetuximab ως μονοθεραπεία

• CA225025: Αυτή η τυχαιοποιημένη μελέτη σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του ορθού/παχέος εντέρου οι οποίοι είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία με βάση τα oxaliplatin, irinotecan και fluoropyrimidine για μεταστατική νόσο σύγκρινε την προσθήκη του cetuximab ως μονοθεραπεία στη βέλτιστη υποστηρικτική φροντίδα (best supportive care, BSC) (287 ασθενείς) με τη βέλτιστη υποστηρικτική φροντίδα (285 ασθενείς). Το ποσοστό των ασθενών με όγκους μη μεταλλαγμένου KRAS γονιδίου από τον πληθυσμό ασθενών υπό αξιολόγηση για κατάσταση KRAS αποτέλεσε το 58%.

BSC (best supportive care) = βέλτιστη υποστηρικτική φροντίδα, CI (confidence interval) = διάστημα εμπιστοσύνης, ORR (objective response rate) = αντικειμενικός ρυθμός ανταπόκρισης (ασθενείς με πλήρη ανταπόκριση ή μερική ανταπόκριση), OS (overall survival time) = συνολικός χρόνος επιβίωσης, PFS (progression-free survival time) = χρόνος επιβίωσης ελεύθερος εξέλιξης της ασθένειας

Καρκίνος εκ πλακωδών κυττάρων της κεφαλής και του τραχήλου

Δεν πραγματοποιήθηκε ανοσοϊστοχημική ανίχνευση της έκφρασης EGFR, εφόσον περισσότερο από το 90% των ασθενών με καρκίνο εκ πλακωδών κυττάρων της κεφαλής και του τραχήλου έχουν όγκους με έκφραση EGFR.

Το cetuximab σε συνδυασμό με ακτινοθεραπεία για τοπικά προχωρημένη νόσο

• EMR 62 202-006: Αυτή η τυχαιοποιημένη μελέτη σύγκρινε το συνδυασμό cetuximab και ακτινοθεραπείας (211 ασθενείς) με ακτινοθεραπεία μόνο (213 ασθενείς) σε ασθενείς με τοπικά προχωρημένο καρκίνο εκ πλακωδών κυττάρων της κεφαλής και του τραχήλου. Η θεραπεία με cetuximab άρχισε μία εβδομάδα πριν την ακτινοθεραπεία και χορηγήθηκε στις δόσεις που περιγράφονται στην (βλ. Δοσολογία) μέχρι το τέλος της περιόδου ακτινοθεραπείας.

CI (confidence interval) = διάστημα εμπιστοσύνης, OS (overall survival time) = συνολικός χρόνος επιβίωσης, ένα ‘+’ υποδηλώνει ότι δεν επετεύχθη το άνω όριο κατά την οριακή τιμή αποκοπής

Ασθενείς με καλή πρόγνωση σχετικά με το στάδιο του όγκου, την κατάσταση απόδοσης Karnofsky (KPS) και την ηλικία είχαν ένα πιο έκδηλο όφελος όταν το cetuximab προστέθηκε στην ακτινοθεραπεία. Σε ασθενείς με KPS ≤ 80 και ηλικία 65 χρόνων και άνω δεν έγινε δυνατό να επιδειχθεί κλινικό όφελος.

Η χρήση του cetuximab σε συνδυασμό με χημειο-ακτινοθεραπεία δεν έχει διερευνηθεί επαρκώς επί του παρόντος. Συνεπώς δεν έχει εξακριβωθεί ακόμα η αναλογία όφελος/κίνδυνος για τον εν λόγω συνδυασμό.

Το cetuximab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα για υποτροπιάζουσα ή/και μεταστατική νόσο

• EMR 62 202-002: Αυτή η τυχαιοποιημένη μελέτη σε ασθενείς με υποτροπιάζοντα ή/και μεταστατικό καρκίνο εκ πλακωδών κυττάρων της κεφαλής και του τραχήλου οι οποίοι δεν είχαν υποβληθεί σε προηγούμενη χημειοθεραπεία για τη συγκεκριμένη νόσο σύγκρινε το συνδυασμό του cetuximab και cisplatin ή carboplatin συν εγχεόμενο 5-fluorouracil (222 ασθενείς) με την ίδια χημειοθεραπεία μόνο (220 ασθενείς). Η θεραπεία στο σκέλος cetuximab περιλάμβανε έως 6 κύκλους χημειοθεραπείας με βάση την πλατίνα σε συνδυασμό με cetuximab, ακολουθούμενη από cetuximab ως θεραπεία συντήρησης μέχρι την εξέλιξη της νόσου.

CI (confidence interval) = διάστημα εμπιστοσύνης, CTX = χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα, ORR (objective response rate) = αντικειμενικός ρυθμός ανταπόκρισης, OS (overall survival time) = συνολικός χρόνος επιβίωσης, PFS (progression-free survival time) = χρόνος επιβίωσης ελεύθερος εξέλιξης της ασθένειας

Ασθενείς με καλή πρόγνωση σχετικά με το στάδιο του όγκου, την κατάσταση απόδοσης Karnofsky (KPS) και την ηλικία είχαν ένα πιο έκδηλο όφελος όταν το cetuximab προστέθηκε στη χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα. Αντίθετα με το χρόνο επιβίωσης ελεύθερο εξέλιξης της ασθένειας, σε ασθενείς με KPS ≤ 80 και ηλικία 65 χρόνων και άνω δεν έγινε δυνατό να επιδειχθεί όφελος.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το cetuximab σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στις ενδείξεις αδενοκαρκίνωμα του παχέος εντέρου και του ορθού, και στοματοφαρυγγικό, λαρυγγικό ή ρινικό επιθηλιακό καρκίνωμα (εξαιρουμένου του ρινοφαρυγγικού καρκινώματος ή του λεμφοεπιθηλιώματος, (βλ. Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση)).

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του cetuximab μελετήθηκαν όταν το cetuximab χορηγήθηκε ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με παράλληλη χημειοθεραπεία ή ακτινοθεραπεία σε κλινικές μελέτες.

Ενδοφλέβιες εγχύσεις cetuximab κατέδειξαν εξαρτώμενες από τη δόση φαρμακοκινητικές ιδιότητες σε εβδομαδιαίες δόσεις στο εύρος από 5 έως 500 mg/m² σωματικής επιφάνειας.

Όταν το cetuximab χορηγήθηκε σε αρχική δόση 400 mg/m² σωματικής επιφάνειας, ο μέσος όγκος κατανομής ήταν κατά προσέγγιση ισοδύναμος με τον αγγειακό όγκο (2,9 l/m² με εύρος από 1,5 έως 6,2 l/m²). Η μέση τιμή Cmax (± σταθερή απόκλιση) ήταν 185±55 μg/ml. Η μέση κάθαρση ήταν 0,022 l/h ανά m² σωματικής επιφάνειας. Το cetuximab έχει μακρά ημίσεια ζωή αποβολής με τιμές που κυμαίνονται από 70 έως 100 ώρες.

Όταν το cetuximab χορηγήθηκε σε εβδομαδιαίο δοσολογικό σχήμα (400 mg/m² δόση φόρτισης ακολουθούμενη από 250 mg/m² εβδομαδιαία δόση), οι συγκεντρώσεις cetuximab στον ορό έφθασαν σε σταθερά επίπεδα μετά από τρεις εβδομάδες μονοθεραπείας με cetuximab. Οι μέσες συγκεντρώσεις κορυφής του cetuximab ήταν 155,8 μg/ml την εβδομάδα 3 και 151,6 μg/ml την εβδομάδα 8, ενώ οι αντίστοιχες μέσες κατώτατες συγκεντρώσεις ήταν 41,3 και 55,4 μg/ml, αντίστοιχα. Σε μία μελέτη όπου το cetuximab χορηγήθηκε σε συνδυασμό με irinotecan, τα μέσα κατώτατα επίπεδα cetuximab ήταν 50,0 μg/ml την εβδομάδα 12 και 49,4 μg/ml την εβδομάδα 36.

Όταν το cetuximab χορηγήθηκε σε δοσολογικό σχήμα κάθε δύο εβδομάδες (500 mg/m² κάθε δεύτερη εβδομάδα), οι συγκεντρώσεις στον ορό έφθασαν σε σταθερά επίπεδα μετά από πέντε εβδομάδες μονοθεραπείας με cetuximab. Η μέση συγκέντρωση κορυφής του cetuximab ήταν 297 μg/ml την εβδομάδα 5, ενώ η αντίστοιχη μέση κατώτατη συγκέντρωση ήταν 31,0 μg/ml.

Περιγράφηκαν διάφορες οδοί που μπορεί να συνεισφέρουν στο μεταβολισμό των αντισωμάτων. Όλες αυτές οι οδοί περιλαμβάνουν την βιοαποδόμηση του αντισώματος σε μικρότερα μόρια, δηλ. μικρά πεπτίδια ή αμινοξέα.

Φαρμακοκινητικές ιδιότητες σε ειδικές ομάδες ασθενών

Μία ολοκληρωμένη ανάλυση όλων των κλινικών μελετών κατέδειξε ότι τα φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά του cetuximab δεν επηρεάζονται από τη φυλετική προέλευση, την ηλικία, το φύλο και την κατάσταση της νεφρικής ή ηπατικής λειτουργίας.

Μέχρι σήμερα έχουν διερευνηθεί μόνο περιπτώσεις ασθενών με επαρκή νεφρική και ηπατική λειτουργία (κρεατινίνη ορού ≤ 1,5 φορές, τρανσαμινάσες ≤ 5 φορές και χολερυθρίνη ≤ 1,5 φορές το άνω όριο της φυσιολογικής τιμής).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Σε μια μελέτη φάσης I σε παιδιατρικούς ασθενείς (1-18 ετών) με ανθεκτικούς συμπαγείς όγκους, το cetuximab χορηγήθηκε σε συνδυασμό με irinotecan. Τα φαρμακοκινητικά αποτελέσματα ήταν συγκρίσιμα με εκείνα στους ενήλικες.

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, μονοκλωνικά αντισώματα, κωδικός ATC: L01FE01 ### Μηχανισμός δράσης Το cetuximab είναι ένα χιμαιρικό μονοκλωνικό αντίσωμα IgG1 που κατευθύνεται ειδικά εναντίον του υποδοχέα του επιδερμικού…