ESMERON

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Μυοχαλαρωτικά, παράγοντες περιφερικά δρώντες. Κωδικός ATC: M03AC09

Μηχανισμός δράσης

Το Rocuronium Bromide (βρωμιούχο ροκουρόνιο) είναι ένας ενδιάμεσης δράσης, μη αποπολωτικός παράγοντας νευρομυϊκού αποκλεισμού, με ταχεία έναρξη δράσης που εμφανίζει όλες τις χαρακτηριστικές φαρμακολογικές δράσεις αυτής της κατηγορίας φαρμάκων (τύπου κουραρίου). Δρα ανταγωνιστικά ως προς τη σύνδεση με τους νικοτινικούς χολινεργικούς υποδοχείς στην τελική κινητική πλάκα. Τη δράση του αυτή ανταγωνίζονται οι αναστολείς ακετυλχολινεστεράσης, όπως η νεοστιγμίνη, το εδροφώνιο και η πυριδοστιγμίνη.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Η ED90 (η απαιτούμενη δόση φαρμάκου, ώστε να προκληθεί μείωση της συσπαστικής απόκρισης του αντίχειρα κατά 90%, μετά από διέγερση του ωλενίου νεύρου) υπό ενδοφλέβια αναισθησία, είναι περίπου 0,3 mg/Kg βρωμιούχου ροκουρόνιου. Η ED95 στα βρέφη είναι μικρότερη από ότι στους ενήλικες και στα παιδιά (0,25, 0,35 και 0,40 mg/Kg αντίστοιχα).

Η κλινική διάρκεια (ο χρόνος έως την αυτόματη ανάκτηση του 25% του ύψους της συσπαστικής απόκρισης αναφοράς) με 0,6 mg/Kg βρωμιούχου ροκουρόνιου είναι 30-40 λεπτά. Η συνολική διάρκεια (ο χρόνος έως την αυτόματη ανάκτηση του 90% του ύψους της συσπαστικής απόκρισης αναφοράς) είναι 50 λεπτά. Ο μέσος χρόνος της αυθόρμητης ανάκτησης της συσπαστικής απόκρισης από 25% σε 75% (δείκτης ανάνηψης), μετά από χορήγηση δόσης εφόδου 0,6 mg/Kg βρωμιούχου ροκουρόνιου είναι 14 λεπτά. Με μικρότερες δόσεις των 0,3-0,45 mg/Kg βρωμιούχου ροκουρόνιου (1-1,5 x ED90), η έναρξη της δράσης είναι βραδύτερη και η διάρκεια της δράσης μικρότερη. Με υψηλές δόσεις των 2 mg/Kg η κλινική διάρκεια είναι 110 λεπτά.

Διασωλήνωση κατά την κλασική αναισθησία

Εντός 60 δευτερολέπτων μετά από ενδοφλέβια χορήγηση δόσης 0,6 mg/Kg βρωμιούχου ροκουρόνιου (2 x ED90 υπό ενδοφλέβια αναισθησία), ικανοποιητικές συνθήκες διασωλήνωσης μπορούν να επιτευχθούν σε όλους σχεδόν τους ασθενείς, στο 80% των οποίων οι συνθήκες διασωλήνωσης χαρακτηρίζονται ως άριστες. Γενική μυϊκή παράλυση, κατάλληλη για κάθε τύπο επέμβασης, εδραιώνεται εντός 2 λεπτών. Μετά από χορήγηση 0,45 mg/Kg βρωμιούχου ροκουρόνιου, επιτυγχάνονται αποδεκτές συνθήκες διασωλήνωσης μετά από 90 δευτερόλεπτα.

Ταχεία Εισαγωγή στην Αναισθησία

Κατά την αλληλουχία ταχείας εισαγωγής στην αναισθησία με προποφόλη ή φαιντανύλη/θειοπεντάλη, επιτυγχάνονται ικανοποιητικές συνθήκες διασωλήνωσης εντός 60 δευτερολέπτων στο 93% και στο 96% των ασθενών αντίστοιχα, μετά από χορήγηση δόσης 1,0 mg/Kg βρωμιούχου ροκουρόνιου. Από αυτές, το 70% χαρακτηρίζονται ως άριστες. Η κλινική διάρκεια με τη δόση αυτή είναι περίπου 1 ώρα, χρόνο στον οποίο ο νευρομυϊκός αποκλεισμός μπορεί να αναστραφεί με ασφάλεια. Μετά από χορήγηση δόσης 0,6 mg/Kg βρωμιούχου ροκουρόνιου, ικανοποιητικές συνθήκες διασωλήνωσης επιτυγχάνονται εντός 60 δευτερολέπτων στο 81% και το 75% των ασθενών κατά την αλληλουχία ταχείας εισαγωγής στην αναισθησία με προποφόλη ή φαιντανύλη/θειοπεντάλη αντίστοιχα.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο μέσος χρόνος έναρξης δράσης στα βρέφη, στα νήπια και στα παιδιά, με δόση διασωλήνωσης 0,6 mg/Kg, είναι ελαφρώς μικρότερος από ότι στους ενήλικες. Η σύγκριση μεταξύ παιδιατρικών ηλικιακών ομάδων έδειξε ότι ο μέσος χρόνος έναρξης δράσης στα νεογνά και στους εφήβους (1,0 λεπτό) είναι ελαφρώς μεγαλύτερος από ότι σε βρέφη, νήπια και παιδιά (0,4, 0,6, και 0,8 λεπτά αντίστοιχα). Η διάρκεια της χάλασης και ο χρόνος ανάνηψης τείνουν να είναι μικρότεροι στα παιδιά (2-12 ετών) σε σύγκριση με τα βρέφη και τους ενήλικες. Η σύγκριση μεταξύ παιδιατρικών ηλικιακών ομάδων αποδεικνύει ότι ο μέσος χρόνος για την επανεμφάνιση του Τ3 ήταν παρατεταμένος σε νεογνά και βρέφη (56,7 και 60,7 λεπτά αντίστοιχα) σε σύγκριση με νήπια, παιδιά και εφήβους (45,4, 37,6 και 42,9 λεπτά αντίστοιχα).

Μέσος (TA) χρόνος έναρξης δράσης και κλινική διάρκεια έπειτα από αρχική δόση διασωλήνωσης 0,6 mg/kg ροκουρόνιου κατά τη διάρκεια αναισθησίας (συντήρησης) με σεβοφλουράνιο/υποξείδιο του αζώτου και ισοφλουράνιο/υποξείδιο του αζώτου (σε Παιδιατρικούς ασθενείς)*

• Δόση ροκουρόνιου χορηγούμενη εντός 5 δευτερολέπτων. ** Υπολογιζόμενος από το τέλος της χορήγησης της δόσης διασωλήνωσης ροκουρόνιου.

Ηλικιωμένοι ασθενείς και ασθενείς με ηπατοπάθεια και/ή νόσο των χοληφόρων και/ή νεφρική ανεπάρκεια

Η διάρκεια δράσης των δόσεων συντήρησης 0,15 mg/Kg βρωμιούχου ροκουρόνιου μπορεί να είναι λίγο μεγαλύτερη σε αναισθησία με ενφλουράνιο και ισοφλουράνιο σε ηλικιωμένους ασθενείς και σε ασθενείς με ηπατοπάθεια και/ή νεφρική νόσο (περίπου 20 λεπτά) από ότι σε ασθενείς χωρίς δυσλειτουργία των απεκκριτικών οργάνων, κάτω από ενδοφλέβια αναισθησία (περίπου 13 λεπτά) (βλ. Δοσολογία). Δεν παρατηρήθηκε συσσώρευση δράσης (σταδιακή αύξηση της διάρκειας δράσης) μετά από επανειλημμένη χορήγηση δόσεων συντήρησης στο συνιστώμενο επίπεδο.

Μονάδα Εντατικής Θεραπείας

Μετά από συνεχή έγχυση σε Μονάδα Εντατικής Θεραπείας, ο χρόνος αποκατάστασης του λόγου TOF (σειρά τεσσάρων απλών διεγέρσεων) στο 0,7 εξαρτάται από το επίπεδο του αποκλεισμού στο τέλος της έγχυσης. Μετά από συνεχή έγχυση 20 ωρών ή περισσότερο, ο διάμεσος χρόνος (εύρος) μεταξύ της επιστροφής του Τ2 κατά τη διέγερση TOF και της αποκατάστασης του λόγου TOF (σειρά τεσσάρων απλών διεγέρσεων) στο 0,7, προσεγγίζει τις 1,5 (1-5) ώρες σε ασθενείς χωρίς πολλαπλή οργανική ανεπάρκεια και τις 4 (1-25) ώρες σε ασθενείς με πολλαπλή οργανική ανεπάρκεια.

Καρδιαγγειακή χειρουργική επέμβα

Σε ασθενείς που πρόκειται να υποβληθούν σε καρδιαγγειακή χειρουργική επέμβαση, οι πιο συχνές καρδιαγγειακές μεταβολές κατά την έναρξη του μέγιστου αποκλεισμού μετά από χορήγηση 0,6-0,9 mg/Kg βρωμιούχου ροκουρόνιου είναι μια μικρή και κλινικά μη σημαντική αύξηση του καρδιακού ρυθμού έως 9% και μια αύξηση της μέσης αρτηριακής πίεσης έως 16% από τις τιμές αναφοράς.

Αναστροφή της μυϊκής χάλασης

Τη δράση του ροκουρόνιου μπορεί να ανταγωνιστεί είτε το sugammadex είτε οι αναστολείς ακετυλοχολινεστεράσης (νεοστιγμίνη, πυριδοστιγμίνη ή εδροφώνιο). Το sugammadex μπορεί να χορηγηθεί για την απλή αναστροφή (εάν η ανάνηψη έχει φθάσει σε τουλάχιστον 1-2 μετατετανικές μετρήσεις (PTC) έως την επανεμφάνιση του Τ2) ή για την άμεση αναστροφή (3 λεπτά μετά τη χορήγηση βρωμιούχου ροκουρόνιου). Αναστολείς ακετυλχολινεστεράσης μπορούν να χορηγηθούν κατά την επανεμφάνιση του Τ2 ή στα πρώτα κλινικά σημεία ανάνηψης.

Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση μίας εφάπαξ δόσης εφόδου βρωμιούχου ροκουρόνιου, η συγκέντρωση στο πλάσμα εξελίσσεται χρονικά σε τρεις εκθετικές φάσεις. Στους υγιείς ενήλικες, ο μέσος (95% CI) χρόνος ημίσειας ζωής της αποβολής είναι 73 (66-80) λεπτά, ο (φαινομενικός) όγκος κατανομής σε συνθήκες σταθερής κατάστασης είναι 203 (193-214) mg/Kg και η κάθαρση του πλάσματος είναι 3,7 (3,5-3,9) ml/kg/min.

Το ροκουρόνιο απεκκρίνεται στα ούρα και τη χολή. Η απέκκριση στα ούρα προσεγγίζει το 40% εντός 12-24 ωρών. Μετά από ένεση μιας ραδιοσημασμένης δόσης βρωμιούχου ροκουρόνιου, η απέκκρισή της είναι κατά μέσο όρο 47% στα ούρα και 43% στα κόπρανα μετά από 9 ημέρες. Περίπου το 50% ανακτάται ως μητρική ουσία.

Παιδιατρικοί ασθενείς

Η φαρμακοκινητική του βρωμιούχου ροκουρόνιου σε παιδιατρικούς ασθενείς (n=146) με ηλικίες που κυμαίνονται από 0 έως 17 ετών αξιολογήθηκαν χρησιμοποιώντας πληθυσμιακή ανάλυση των συνολικών φαρμακοκινητικών δεδομένων από δύο κλινικές δοκιμές για την αναισθησία υπό σεβοφλουράνιο (έναρξης) και υπό ισοφλουράνιο/υποξείδιο του αζώτου (συντήρησης). Όλες οι φαρμακοκινητικές παράμετροι βρέθηκαν να είναι γραμμικά ανάλογες με το σωματικό βάρος, όπως αντικατοπτρίζεται και από την παρόμοια κάθαρση (L/hr/kg). Ο όγκος κατανομής (L/kg) και ο χρόνος ημίσειας ζωής της αποβολής (h) μειώνονται με την ηλικία (έτη). Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι τυπικών παιδιατρικών ασθενών ανά ηλικιακή ομάδα συνοψίζονται παρακάτω:

Εκτιμώμενες Φαρμακοκινητικές Παράμετροι (Μέσες [TA]) του βρωμιούχου ροκουρόνιου σε τυπικούς παιδιατρικούς ασθενείς κατά τη διάρκεια αναισθησίας με σεβοφλουράνιο και υποξείδιο του αζώτου (εισαγωγή) και με ισοφλουράνιο/υποξείδιο του αζώτου (διατήρηση αναισθησίας)

Ηλικιωμένοι ασθενείς και ασθενείς με ηπατοπάθεια και/ή νόσο των χοληφόρων και/ή νεφρική ανεπάρκεια

Σε ελεγχόμενες μελέτες, η κάθαρση σε ηλικιωμένους ασθενείς και σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία ήταν μειωμένη, χωρίς ωστόσο, στις περισσότερες μελέτες, να φτάσει σε επίπεδα στατιστικής σημασίας. Σε ασθενείς με ηπατοπάθεια, ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής της αποβολής είναι παρατεταμένος κατά 30 λεπτά και η μέση κάθαρση του πλάσματος είναι μειωμένη κατά 1 ml/kg/min (Βλ. Δοσολογία).

Μονάδα Εντατικής Θεραπείας

Όταν το βρωμιούχο ροκουρόνιο χορηγείται ως συνεχής έγχυση για να διευκολύνει τον μηχανικό αερισμό για 20 ώρες ή περισσότερο, ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής της αποβολής και ο μέσος (φαινομενικός) όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση αυξάνονται. Σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες, παρατηρήθηκε μεγάλη διακύμανση μεταξύ των ασθενών, συσχετιζόμενη με τη φύση και την έκταση της (πολλαπλής) οργανικής ανεπάρκειας και τα εξατομικευμένα χαρακτηριστικά του κάθε ασθενή. Σε ασθενείς με πολλαπλή ανεπάρκεια οργάνων, παρατηρήθηκαν μέσος (± ΤΑ) χρόνος ημίσειας ζωής της αποβολής 21,5 (± 3,3) ώρες, (φαινομενικός) όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση 1,5 (± 0,8) L/kg και κάθαρση του πλάσματος 2,1 (± 0,8) ml/kg/min.