ETHYOL

Μηχανισμός δράσης

Το Αμιφοστίνη (amifostine, ethanethiol, 2-[3-amino propyl)aminol-dihydrogen phosphate (ester)) είναι ένα οργανικό θειοφωσφορικό οξύ το οποίο σε μοντέλα με πειραματόζωα προστατεύει επιλεκτικά φυσιολογικούς ιστούς αλλά όχι όγκους έναντι της κυτταροτοξικότητας της ιονίζουσας ακτινοβολίας, των χημειοθεραπευτικών παραγόντων οι οποίοι συνδέονται με το DNA (κλασικοί αλκυλιωτικοί παράγοντες, όπως η κυκλοφωσφαμίδη και μη κλασικοί αλκυλιωτικοί παράγοντες, όπως η μιτομυκίνη-C) και των αναλόγων πλατίνας. Το Αμιφοστίνη είναι ένα πρόδρομο φάρμακο το οποίο μετά από αποφωσφορυλίωση μετατρέπεται στον δραστικό μεταβολίτη, το WR-1065 (ελεύθερη θειόλη), μέσω της αλκαλικής φωσφατάσης και εξέρχεται από την κυκλοφορία του αίματος ταχέως.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Η μείωση των συγκεντρώσεων ασβεστίου στον ορό είναι μια γνωστή φαρμακολογική δράση του Αμιφοστίνη. Ένας πιθανός μηχανισμός της υπασβεστιαιμίας μπορεί να είναι η πρόκληση υποπαραθυρεοειδισμού (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Κλινικές μελέτες

Χημειοθεραπεία για καρκίνο των ωοθηκών Μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή συνέκρινε έξι κύκλους κυκλοφωσφαμίδης 1.000 mg/m², και σισπλατίνης 100 mg/m² με ή χωρίς προθεραπεία με Αμιφοστίνη στα 910 mg/m². Μετά από πολλαπλούς κύκλους χημειοθεραπείας, η προθεραπεία με Αμιφοστίνη μείωσε σημαντικά την αθροιστική νεφροτοξικότητα που σχετίζεται με τη σισπλατίνη, όπως αξιολογήθηκε από το ποσοστό των ασθενών που είχαν ≥40% μείωση στην κάθαρση κρεατινίνης από τις τιμές προθεραπείας, παρατεινόμενες αυξήσεις στην κρεατινίνη ορού (>1,5 mg/dL) ή βαριά υπομαγνησιαιμία. Επιλεγμένες αναλύσεις των επιδράσεων του Αμιφοστίνη στη μείωση της αθροιστικής νεφροτοξικότητας της σισπλατίνης στην τυχαιοποιημένη μελέτη για τον καρκίνο των ωοθηκών παρέχονται στους πίνακες παρακάτω.

Αναλογία ασθενών με ≥40% μείωση στην υπολογισμένη κάθαρση κρεατινίνης

*Οι τιμές κάθαρσης κρεατινίνης υπολογίστηκαν με τη χρήση του τύπου Cockcroft-Gault, Nephron 1976; 16:31-41.

NCI βαθμοί τοξικότητας επιπέδων μαγνησίου ορού για τον τελευταίο κύκλο θεραπείας κάθε ασθενούς

*Βάσει αμφίπλευρης στατιστικής Χ² κατά Mantel-Haenszel

Η προθεραπεία με αμιφοστίνη (910 mg/m²) έδειξε ότι προστατεύει κατά της αθροιστικής αιματολογικής τοξικότητας που σχετίζεται με το συνδυασμό σισπλατίνης (100 mg/m²) και κυκλοφωσφαμίδης (1.000 mg/m²) στη θεραπεία του καρκίνου των ωοθηκών σταδίου ΙΙΙ και IV. Η συχνότητα εμφάνισης ουδετεροπενίας βαθμού 4 που σχετίζεται με πυρετό ή/και λοιμώξεις ήταν το πρωτεύον τελικό σημείο που χρησιμοποιήθηκε για την αξιολόγηση της αιματολογικής τοξικότητας. Η συνολική συχνότητα εμφάνισης ανά ασθενή ουδετεροπενίας που σχετίζεται με πυρετό ή/και σημεία και συμπτώματα λοιμώξεων όπου απαιτείται θεραπεία με αντιβιοτικά έπειτα από 6 κύκλους θεραπείας ανά διαστήματα 3 εβδομάδων για τις 242 ασθενείς, παρουσιάζεται στον παρακάτω πίνακα.

Συχνότητα εμφάνισης ουδετεροπενίας με πυρετό ή/και σημεία λοίμωξης που απαιτεί θεραπεία με αντιβιοτικά

*Βάσει αμφίπλευρης στατιστικής Χ² κατά Mantel-Haenszel

Η διατήρηση της αντικαρκινικής αποτελεσματικότητας της χημειοθεραπείας με σισπλατίνη-κυκλοφωσφαμίδη αξιολογήθηκε μέσω δεδομένων ανταπόκρισης του όγκου. Τα αποτελέσματα δείχνουν ότι η αμιφοστίνη δεν μειώνει την αντικαρκινική αποτελεσματικότητα της χημειοθεραπείας με σισπλατίνη-κυκλοφωσφαμίδη.

Ακτινοθεραπεία για καρκίνο κεφαλής και τραχήλου. Μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή με τυπική κλασματοποιημένη ακτινοβολία (RT) (1,8 Gy-2,0 Gy/ημέρα για 5 ημέρες/εβδομάδα για 5-7 εβδομάδες) με ή χωρίς Αμιφοστίνη, χορηγούμενο στα 200 mg/m² ως 3λεπτη ενδοφλέβια έγχυση 15-30 λεπτά πριν από κάθε κλάσμα ακτινοβολίας, διεξάχθηκε σε 315 ασθενείς με καρκίνο κεφαλής και τραχήλου. Τα πρωτεύοντα τελικά σημεία αποτελεσματικότητας αυτής της μελέτης με σκοπό να αξιολογηθούν οι τοξικότητες που σχετίζονται με ακτινοβολία στην περιοχή της κεφαλής και του τραχήλου ήταν η συχνότητα εμφάνισης Βαθμού 2 ή υψηλότερου οξείας (παρουσιάστηκε ≤90 ημέρες από την έναρξη της ακτινοθεραπείας) και όψιμης (παρουσιάστηκε 1 χρόνο από την έναρξη της ακτινοθεραπείας) ξηροστομίας και Βαθμού 3 ή υψηλότερου οξείας βλεννογονίτιδας. Η συχνότητα εμφάνισης οξείας και όψιμης ξηροστομίας Βαθμού 2 ή υψηλότερου μειώθηκε σημαντικά (βλ. παρακάτω πίνακα). Παρόλο που η συχνότητα εμφάνισης βλεννογονίτιδας Βαθμού 3 ή υψηλότερου ήταν χαμηλότερη στο σκέλος αμιφοστίνης, η διαφορά μεταξύ και των δύο σκελών θεραπείας δεν ήταν στατιστικά σημαντική.

Συχνότητα εμφάνισης ξηροστομίας Βαθμού 2 ή υψηλότερου (κριτήρια RTOG)

*Βάσει της ακριβούς δοκιμασίας Fisher.

Η πρωτεύουσα παράμετρος την αξιολόγηση της αντικαρκινικής αποτελεσματικότητας ήταν η συχνότητα εμφάνισης του τοποπεριοχικού ελέγχου στο έτος 1. Ο τοποπεριοχικός έλεγχος, η ελεύθερη νόσου επιβίωση και η συνολική επιβίωση ήταν συγκρίσιμα στις δύο ομάδες θεραπείας μετά από ένα χρόνο παρακολούθησης.

Κλινικές μελέτες φαρμακοκινητικής έχουν δείξει ότι η αμιφοστίνη αποβάλλεται ταχέως από το πλάσμα, με αποτέλεσμα 6 λεπτά μετά τη χορήγηση του φαρμάκου, να παραμένει στο πλάσμα ποσοστό μικρότερο του 10%. Η αμιφοστίνη μεταβολίζεται γρήγορα στον ενεργό μεταβολίτη WR-1065 (ελεύθερη θειόλη). Ο WR-33278 (δισουλφίδιο) είναι ο επακόλουθος, ανενεργός μεταβολίτης. Δεν είναι γνωστό εάν η αμιφοστίνη διαπερνά το φραγμό αίματος πλακούντος.

Μετά από έγχυση δόσης 910 mg/m² διάρκειας 15 λεπτών, ο χρόνος ημιζωής α είναι μικρότερος από 1 λεπτό, ενώ ο χρόνος ημίσειας ζωής της απέκκρισης της αμιφοστίνης είναι μικρότερος από 10 λεπτά.

Κατά τη διάρκεια έγχυσης 910 mg/m² οι μέγιστες συγκεντρώσεις της αμιφοστίνης στο πλάσμα είναι περίπου 200 μmol/L, η Vdss είναι 7 L και η κάθαρση 2 L/λεπτό. Οι μέγιστες τιμές στο πλάσμα του ενεργού μεταβολίτη WR-1065 κατά την έγχυση διάρκειας 15 λεπτών είναι περίπου 35 μmol/L. Μετρήσεις του WR-1065 σε κύτταρα του μυελού των οστών 5-8 λεπτά μετά την έγχυση σε 3 ασθενείς ήταν 82, 121 και 227 μmol/kg.

Ο κύριος μηχανισμός κάθαρσης του Αμιφοστίνη είναι μέσω μεταβολισμού παρά μέσω νεφρικής ή γαστρεντερικής απέκκρισης. Μετά από μία 15λεπτη ενδοφλέβια έγχυση 740 mg/m² Αμιφοστίνη, η νεφρική απέκκριση του μητρικού φαρμάκου και των δύο γνωστών μεταβολιτών του ήταν χαμηλή κατά τη διάρκεια της πρώτης ώρας μετά τη χορήγηση του φαρμάκου, με μέσες τιμές 1,05%, 1,38% και 4,2% της χορηγηθείσας δόσης του μητρικού φαρμάκου, της θειόλης και του δισουλφιδίου, αντίστοιχα.

Μηχανισμός δράσης Το Αμιφοστίνη (amifostine, ethanethiol, 2-[3-amino propyl)aminol-dihydrogen phosphate (ester)) είναι ένα οργανικό θειοφωσφορικό οξύ το οποίο σε μοντέλα με πειραματόζωα προστατεύει επιλεκτικά φυσιολογικούς ιστούς αλλά όχι όγκους έναντι…