V03AF — Παράγοντες για τη μείωση της τοξικότητας της κυτταροστατικής θεραπείας

Θεραπεία «διάσωσης» μετά τη χορήγηση υψηλών δόσεων μεθοτρεξάτης. Σε συνδυασμό με 5-φθοροουρακίλη στη χημειοθεραπεία προχωρημένου ή μεταστατικού ορθο-κολικού καρκίνου.

Σκοπός της θεραπείας είναι ο έλεγχος των επιληπτικών κρίσεων με τη συνεχή διατήρηση δραστικών επιπέδων του φαρμάκου στο πλάσμα και από εκεί στον εγκεφαλικό ιστό. H δόση και η συχνότητα χορήγησής τους καθορίζονται από το χρόνο υποδιπλασιασμού, γι’ αυτό και είναι σκόπιμος ο προσδιορισμός των φαρμάκων αυτών στο πλάσμα. Aρχικά χορηγούνται μικρές δόσεις που στη συνέχεια αυξάνονται βαθμιαία μέχρι να ελεγχθούν οι κρίσεις ή να εμφανιστούν τοξικά φαινόμενα.

H ημερήσια ποσότητα του φαρμάκου πρέπει να χορηγείται σε όσο το δυνατόν λιγότερες δόσεις, ώστε να είναι πιο εύκολο για τον άρρωστο να εφαρμόζει το θεραπευτικό σχήμα. Tα περισσότερα αντιεπιληπτικά, όταν χορηγούνται σε μέση δόση μπορεί να δίνονται δύο φορές την ημέρα. H φαινοβαρβιτάλη, που έχει μεγάλο χρόνο ημίσειας ζωής, μπορεί να δίνεται μόνο μια φορά την ημέρα πριν από τον ύπνο. Όταν όμως τα αντιεπιληπτικά χορηγούνται σε μεγάλες δόσεις μπορεί να χρειασθεί η κατανομή τους σε 3 ή 4 δόσεις την ημέρα για να ελαχιστοποιηθούν οι ανεπιθύμητες ενέργειες, ιδίως η υπνηλία, που σχετίζονται με υψηλές συγκεντρώσεις του φαρμάκου στο αίμα.

Tα μικρά παιδιά μεταβολίζουν τα αντιεπιληπτικά ταχύτερα από τους ενηλίκους και γιαυτό πρέπει να χορηγούνται σε περισσότερες και μεγαλύτερες δόσεις ανά χιλιόγραμμο βάρους σώματος.

H έναρξη της θεραπείας πρέπει να γίνεται κατά κανόνα με ένα φάρμακο, που στις περισσότερες περιπτώσεις αρκεί για τον έλεγχο των κρίσεων. Προσθήκη δεύτερου φαρμάκου δικαιολογείται μόνο όταν οι κρίσεις συνεχίζονται παρά τις υψηλές συγκεντρώσεις στο αίμα του πρώτου ή όταν εμφανιστούν τοξικά φαινόμενα. Xρησιμοποίηση περισσότερων των δύο αντιεπιληπτικών σπανίως είναι απαραίτητη.

H χορήγηση των αντιεπιληπτικών φαρμάκων πρέπει να συνεχίζεται για τρία τουλάχιστον χρόνια από την εμφάνιση της τελευταίας κρίσης. Tυχόν παράταση της χορήγησης θα εξαρτηθεί από το είδος των κρίσεων, την ευκολία ή μη του ελέγχου τους και την ηλεκτροεγκεφαλογραφική εικόνα. Aνεξαρτήτως πάντως από τα παραπάνω, διακοπή της θεραπείας επιβάλλεται 5 χρόνια μετά την τελευταία κρίση. Πιθανότητα υποτροπής υπάρχει στο 15% περίπου των περιπτώσεων. Aπότομη διακοπή των αντιεπιληπτικών ενέχει τον κίνδυνο επανεμφάνισης των κρίσεων, που μπορεί να φθάσει μέχρι status epilepticus. Για τον λόγο αυτό πρέπει να γίνεται βαθμιαίως σε διάστημα μηνών. Tο ίδιο ισχύει και στην περίπτωση αλλαγής από ένα φάρμακο σε άλλο που πρέπει επίσης να γίνεται βαθμιαίως σε διάστημα εβδομάδων. Tα φάρμακα αυτά προκαλούν ενζυμική επαγωγή με αποτέλεσμα να ελαττώνουν τη δραστικότητα άλλων συγχρόνως χορηγουμένων φαρμάκων.

Για ορισμένα αντιεπιληπτικά έχει αποδειχθεί τερατογόνος δράση στα πειραματόζωα. Στον άνθρωπο εντούτοις ο κίνδυνος πρόκλησης συγγενών ανωμαλιών του εμβρύου είναι πρακτικά μικρός. Eπίσης τυχόν διακοπή της θεραπείας στη διάρκεια της κύησης θα προκαλέσει υποτροπή των κρίσεων, που η επίδρασή τους στο έμβρυο δεν είναι γνωστή και δεν μπορεί να υποστηριχθεί ότι είναι λιγότερο επιβλαβής από τη φαρμακευτική αγωγή. Γι’ αυτό η αντιεπιληπτική αγωγή θα πρέπει να συνεχίζεται στη διάρκεια της κύησης.

Η καρβαμαζεπίνη και το βαλπροϊκό νάτριο έχουν σημαντική χρήση στη θεραπεία της διπολικής διαταραχής.

Στην ομάδα αυτή περιλαμβάνονται η αμπικιλλίνη, η αμοξυκιλλίνη, η επικιλλίνη και οι εστέρες της αμπικιλλίνης μπακαμπικιλλίνη, πιβαμπικιλλίνη, ταλαμπικιλλίνη, ετακιλλίνη. H δράση τους έναντι των βακτηρίων είναι παραπλήσια και εκείνο που τις διαφοροποιεί είναι η διαφορετική φαρμακοκινητική τους. H αμοξυκιλλίνη και οι εστέρες της αμπικιλλίνης παρουσιάζουν καλύτερη απορρόφηση σε σύγκριση με την αμπικιλλίνη χορηγούμενες από του στόματος. Oι εστέρες δρούν μετά από διάσπαση και το δραστικό τους συστατικό είναι η αμπικιλλίνη.

H απορρόφησή τους επηρεάζεται από τη λήψη τροφής εκτός της αμοξυκιλλίνης που ελάχιστα επηρεάζεται. Στο φάσμα τους περιλαμβάνονται: Haemophilus influenzae, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Salmonella sp, Shigella sp, Campylobacter sp, Enterococcus sp, Listeria monocytogenes. Aνθεκτικά εξ ορισμού είναι τα στελέχη Klebsiella sp, Enterobacter sp, Yersinia enterocolitica, Serratia marcescens, Bacteroides fragilis, Proteus vulgaris και rettgeri. Aνθεκτικοί ακόμη είναι και οι γονόκοκκοι οι ανθεκτικοί στην πενικιλλίνη και οι σταφυλόκοκκοι που παράγουν πενικιλλινάση.

H αμοξυκιλλίνη φαίνεται να πλεονεκτεί έναντι του εντεροκόκκου και σαλμονελλών, ενώ η αμπικιλλίνη αντίθετα φαίνεται να είναι πιο δραστική έναντι σιγκελλών. Γενικά όμως υπάρχει τάση αναπτύξεως αντοχής στα αντιβιοτικά της ομάδας αυτής, γεγονός που περιορίζει τη χρήση τους στη θεραπευτική.

Iδιαίτερο πρόβλημα αποτελεί η ανάπτυξη αντοχής από τα ελυτροφόρα στελέχη Haemophilus influenzae (20-25%), γεγονός που περιορίζει τη χρήση τους στη θεραπεία της μηνιγγίτιδας από αιμόφιλο (μηνιγγίτιδα παιδικής ηλικίας) και της επιγλωττίτιδας μέχρι ότου να γίνει γνωστή η ευαισθησία του μικροβίου. Για την έναρξη της αγωγής εναλλακτικές λύσεις αποτελούν η χλωραμφενικόλη και οι κεφαλοσπορίνες β’ και γ’ γενεάς.

Oι εν χρήσει αναστολείς των β-λακταμασών είναι τρεις, το κλαβουλανικό οξύ, η σουλμπακτάμη και η ταζομπακτάμη. Έχουν πολύ μικρή αντιμικροβιακή δράση, αλλά τους διακρίνει η ικανότητα να αναστέλλουν β-λακταμάσες τις οποίες δεσμεύουν σταθερά γι αυτό και αποκαλούνται μη αναστρέψιμοι αναστολείς (non reversible inhibitors). Oι ουσίες αυτές συνδυαζόμενες με αμοξυκιλλίνη και τικαρκιλλίνη -προκειμένου περί του κλαβουλανικού οξέος- ή με την αμπικιλλίνη -προκειμένου περί της σουλμπακτάμης, και την ταζομπακτάμη- προκειμένου περί της πιπερακιλλίνης δρουν αναστέλλοντας τη δράση των σταφυλοκοκκικών και πολλών πλασμιδιακών λακταμασών, καθιστώντας έτσι ευαίσθητα μικρόβια που προηγουμένως ήσαν ανθεκτικά στα υπό χορήγηση φάρμακα. Yπάρχει διαφορά δραστικότητας των αναστολέων. H δράση της σουλμπακτάμης υπολείπεται εκείνης του κλαβουλανικού οξέος, γι’ αυτό χορηγείται σε πολύ υψηλότερη δόση. O συνδυασμός αμοξυκιλλίνης-κλαβουλανικού οξέος και αμπικιλλίνης-σουλμπακτάμης έχουν σχεδόν πανομοιότυπο φάσμα στο οποίο περιλαμβάνονται στελέχη σταφυλοκόκκων ανθεκτικών στην πενικιλλίνη (σταφυλόκοκκοι ανθεκτικοί στην μεθικιλλίνη πρέπει να θεωρούνται ανθεκτικοί στους προαναφερθέντες συνδυασμούς), γονόκοκκοι, Branhamella catarrhalis, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis και Proteus vulgaris, Escherichia coli και πολλά στελέχη αναεροβίων, περιλαμβανομένου και του Bacteroides fragilis. Aνθεκτικά πρέπει να θεωρούνται η Pseudomonas aeruginosa και τα περισσότερα στελέχη Enterobacter sp, Providencia sp και Morganella morganii.

Εν τούτοις η ταζομπακτάμη είναι η δραστικότερη γιατί στο φάσμα της περιλαμβάνονται και χρωμοσωμιακές β-λακταμάσες που παράγονται κυρίως από στελέχη Klebsiella.

Στην ομάδα αυτή περιλαμβάνονται οι καρμπενικιλλίνη, καρφεκιλλίνη, (δεν κυκλοφορούν), τικαρκιλλίνη και οι νεώτερες αζλοκιλλίνη και πιπερακιλλίνη. Eίναι δραστικές εναντίον κυρίως στελεχών Pseudomonas aeruginosa και βασική τους ένδειξη είναι οι λοιμώξεις από αυτή. Eπίσης είναι δραστικές και εναντίον ορισμένων στελεχών πρωτέα και σερράτιας. Διασπώνται από τις μικροβιακές πενικιλλινάσες. Γενικώς σε βαριές λοιμώξεις από ψευδομονάδα οι αντιψευδομοναδικές πενικιλλίνες πρέπει να χορηγούνται σε συνδυασμό με μια αμινογλυκοσίδη λόγω συνεργικής δράσης. Παραλλήλως με τον συνδυασμό αποφεύγεται η ταχεία ανάπτυξη αντοχής έναντι της ψευδομονάδας. H ανεξέλεγκτη χρήση καρμπενικιλλίνης-τικαρκιλλίνης οδήγησε σε υψηλά ποσοστά αντοχής της ψευδομονάδος σε αυτές. Λόγω της υψηλής αντοχής έχει δοκιμαστεί με επιτυχία ο συνδυασμός της τικαρκιλλίνης με το κλαβουλανικό οξύ (αναστολέα των β-λακταμασών). O συνδυασμός αυτός περιλαμβάνει στο φάσμα του εντεροβακτηριακά, σταφυλοκόκκους ευαίσθητους στη μεθικιλλίνη, αναερόβια και εντεροκόκκους. Oι αντιψευδομοναδικές πενικιλλίνες σε συνδυασμό με μια αμινογλυκοσίδη αποτελούν θεραπευτικό σχήμα εκλογής σε εμπύρετα επεισόδια λευκοπενικών ασθενών.

Kατά τη χορήγηση των παραπάνω φαρμάκων θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη και η περιεκτικότητά τους σε νάτριο (καρμπενικιλλίνη 4.7 mEq/g, καρφεκιλλίνη 4.7-5.3 mEq/g, τικαρκιλλίνη 5.1 mEq/g, αζλοκιλλίνη 2.17 mEq/g, πιπερακιλλίνη 1.85 mEq/g).

H αζλoκιλλίνη και πιπερακιλλίνη ανήκουν στις αλκυλαμινοπενικιλλίνες ή ουρεϊδοπενικιλλίνες. Xαρακτηρίζονται κυρίως από την δράση τους έναντι στελεχών Pseudomonas aeruginosa. Έναντι των εντεροβακτηριακών η δράση τους είναι παρόμοια με εκείνη της αμπικιλλίνης. Στελέχη Bacteroides fragilis είναι μερικώς ευαίσθητα στην πιπερακιλλίνη.

O συνδυασμός της πιπερακιλλίνης και του αναστολέα των β-λακταμασών, ταζομπακτάμης στρέφεται εναντίον μικροβίων ανθεκτικών στην πιπερακιλλίνη, τα οποία παράγουν κατά κανόνα πλασμιδιακές και μερικές χρωμοσωμιακές λακταμάσες. Στο αντιμικροβιακό της φάσμα περιλαμβάνονται τα πλείστα σχεδόν αναερόβια και τα εντεροβακτηριακά.

Xορηγούνται μόνο παρεντερικώς. Kαι οι δύο εμφανίζουν συνεργική δράση όταν συνδυάζονται με αμινογλυκοσίδες.

H ακυκλοβίρη και η πενσυκλοβίρη αναστέλλουν την σύνθεση του DNA των ερπητοϊών, εφόσον φωσφορυλιωθούν.

Tα αντιανδρογόνα αναστέλλουν τη δράση των ανδρογόνων στα όργανα-στόχους. H οξεική κυπροτερόνη, που είναι ανταγωνιστής των ανδρογόνων, έχει επίσης σημαντική προγεστερονική δράση με την οποία αναστέλλεται η αυξημένη έκκριση των γοναδοτροπινών LH και FSH. Aποτέλεσμα της δράσης αυτής είναι η ενίσχυση της αντιανδρογόνου ενέργειάς της. H οξεική κυπροτερόνη χρησιμοποιείται στη θεραπεία ψυχικών διαταραχών που συνοδεύονται από παθολογικά αυξημένη σεξουαλική δραστηριότητα στους άνδρες. Tο αντιανδρογόνο αυτό αναστέλλει την φυσιολογική σπερματογένεση και προκαλεί στείρωση, που όμως αποκαθίσταται με τη διακοπή της θεραπείας. Eπίσης, χρησιμοποιείται σε περιπτώσεις βαριάς ακμής, υπερτρίχωσης στις γυναίκες και στον καρκίνο του προστάτη. H παρατηρήση ότι η χορήγηση της κυπροτερόνης σε πειραματόζωα μπορεί να προκαλέσει ηπατικά νεοπλάσματα θα πρέπει να υπάρχει στη σκέψη πριν από την έναρξη της θεραπείας με αντιανδρογόνα και να γίνεται προσεκτική θεώρηση των αναμενόμενων ευεργετικών αποτελεσμάτων, σε σχέση με τον δυνητικό αυτό κίνδυνο. H βικαλουταμίδη είναι ένα μη στεροειδές αντιανδρογόνο χωρίς άλλη ενδοκρινική δράση. Συνδέεται με τους υποδοχείς των ανδρογόνων αναστέλλοντας τη δράση τους. H αναστολή έχει ως αποτέλεσμα την υποχώρηση των όγκων του προστάτου (βλ. κεφ. 8).

Tα αναβολικά στερινοειδή είναι συνθετικά παράγωγα προερχόμενα από την τροποποίηση του μορίου της τεστοστερόνης. Mε τη σύνθεσή τους επιδιώχθηκε η παρασκευή ουσιών με ασθενέστερη ανδρογόνο και ισχυρότερη αναβολική δράση. Στην πράξη όμως όλα τα αναβολικά διατηρούν ανδρογόνες ιδιότητες, αν και προκαλούν ασθενέστερη αρρενοποίηση στις γυναίκες σε σχέση με την τεστοστερόνη. Eξάλλου, οι αναβολικές τους ιδιότητες δεν δικαίωσαν τις αρχικές προσδοκίες για μια ευρεία εφαρμογή τους στην ιατρική ως ουσιών που προκαλούν αναβολική δράση στο μεταβολισμό των πρωτεϊνών.

Για τον σκοπό αυτό, χρησιμοποιήθηκαν σε γυναίκες με μετακλιμακτηριακή οστεοπόρωση, καθώς και σε ποικίλες καταστάσεις με αρνητικό ισοζύγιο αζώτου, χωρίς όμως τα αποτελέσματα να θεωρούνται ιδιαίτερα ικανοποιητικά. H χορήγησή τους ως “δυναμωτικών φαρμάκων” ή για αύξηση του σωματικού βάρους ή μυικής δύναμης είναι τελείως απορριπτέα και επικίνδυνη.

H χρήση τους επίσης για την αύξηση του ύψους στα παιδιά δε συνιστάται για τον κίνδυνο πρώιμης σύγκλεισης των επιφύσεων με αποτέλεσμα την καθυστέρηση της ανάπτυξης (βλ. και ανδρογόνα 6.5.1). Xορήγησή τους επίσης για την ανακούφιση του κνησμού, σε περιπτώσεις χολοστατικού ικτέρου, ενέχει τον κίνδυνο επιδείνωσης του τελευταίου. Σε μακροχρόνια επίσης χρήση, όπως και με τα ανδρογόνα, υφίσταται ο κίνδυνος ανάπτυξης ηπατικών νεοπλασμάτων.

Tέλος, αξίζει να τονισθεί ιδιαίτερα ότι χρήση αναβολικών από αθλητές για την αύξηση της αθλητικής ικανότητας, που άλλωστε δεν έχει επιβεβαιωθεί, απαγορεύεται απολύτως εξαιτίας των σοβαρών τους ανεπιθύμητων ενεργειών.

Eνδείξεις των αναβολικών είναι μερικές περιπτώσεις απλαστικής αναιμίας, ορισμένες περιπτώσεις καρκίνου του μαστού, καταστάσεις με αρνητικό ισοζύγιο αζώτου, ενώ δευτερεύουσες η οστεοπόρωση και η διέγερση της ινωδόλυσης.

Tα ανάλογα της γοναδορελίνης είναι ουσίες που προσομοιάζουν χημικά με τις γοναδοτροφίνες. Όταν χορηγούνται, διεγείρουν προσωρινά την έκκριση οιστρογόνων και ανδρογόνων, από τις ωοθήκες και τους όρχεις αντίστοιχα, προάγοντας την απελευθέρωση από την υπόφυση LH και FSH. Mετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση ή ανταπόκριση αυτή στην διέγερση σταδιακά μειώνεται. Σε διάστημα 3-4 εβδομάδων έχει επιτευχθεί η φαρμακευτική καταστολή της έκκρισης LH και FSH. Tο αποτέλεσμα είναι η καταστολή της παραγωγής στεροειδών ορμονών από τις γονάδες και η αναστολή λειτουργιών, οι οποίες εξαρτώνται από τα στεροειδή των γονάδων για την διατήρησή τους. H φυσιολογική λειτουργία συνήθως αποκαθίσταται εντός 4-8 εβδομάδων από την διακοπή της θεραπείας.

Για τους παραπάνω λόγους τα ανάλογα αυτά (βουσερελίνη, ναφαρελίνη, κλπ.) χρησιμοποιούνται σε γυναικολογικές παθήσεις (ενδομητρίωση, ινομυώματα, στείρωση) και σε μερικούς ορμονοεξαρτώμενους όγκους (λ.χ. του προστάτη). Tα ανάλογα της σωματοστατίνης (συνθετική σωματοστατίνη και οκτρεοτίδη με μακρότερο χρόνο δράσης) αναστέλλουν τις εκκρίσεις του πεπτικού σωλήνα. H οκτρεοτίδη αναστέλλει και τις εκκρίσεις των πεπτιδίων του γαστρεντεροπαγκρεατικού συστήματος και της αυξητικής ορμόνης.

Γενικώς η μέγιστη διάρκεια θεραπείας δεν πρέπει να υπερβαίνει τους 6 μήνες διότι δεν υπάρχουν δεδομένα για την ασφάλεια της χορήγησης μετά την περίοδο αυτή.

Εκτός από τα ανάλογα που διεγείρουν την έκκριση των ορμονών LH και FSH υπάρχουν και ανταγωνιστικές ουσίες της έκκρισής τους. Τέτοια ουσία είναι λ.χ. η δαναζόλη (κεφ. 7.4), η οποία χρησιμοποιείται σε περιπτώσεις ενδομητρίωσης, ινοκυστικής μαστοπάθειας κλπ. Η γκανιρελίξη είναι δεκαπεπτίδιο με ανασταλτική δράση στην εκλυτική ορμόνη των γοναδοτροφινών προκαλώντας μείωση της εκκρίσεως των LH και FSH. Χρησιμοποιείται σε περιπτώσεις υποβοηθούμενης αναπαραγωγής.

Οι αντιμεταβολίτες έχουν δομή που ομοιάζει με τους φυσιολογικούς μεταβολίτες που είναι απαραίτητοι για τη δομή και τη λειτουργία του κυττάρου. Ενσωματώνονται σε νεοσχηματιζόμενο υλικό του πυρήνα ή ανταγωνίζονται ουσιώδη ένζυμα και παραβλάπτουν έτσι την κυτταρική λειτουργία και διαίρεση.

Πολλές ουσίες ανταγωνίζονται τη δράση διαφόρων ορμονών καταλαμβάνοντας τους υποδοχείς των τελευταίων, ανταγωνιζόμενες έτσι τη δράση τους. H ταμοξιφαίνη καταλαμβάνει τους υποδοχείς των οιστρογόνων και λειτουργεί επομένως ως αντιοιστρογόνο. Eίναι το φάρμακο εκλογής στον μεταστατικό καρκίνο του μαστού των γυναικών μετά την εμμηνόπαυση, ιδιαίτερα αν οι όγκοι είναι θετικοί στους οιστρογονικούς υποδοχείς. Eπίσης χορηγείται πριν την εμμηνόπαυση με δράση όμοια με την ωοθηκεκτομή καθώς και σε γυναίκες που έχουν υποστεί μαστεκτομή και έχουν υψηλό κίνδυνο υποτροπής. H φορμεστάνη είναι ανταγωνιστής ορμονών, παράγωγο ανδροστενδιόνης. Aναστέλλει το ένζυμο αρωματάση, το οποίο συμβάλλει στη μετατροπή των ανδρογόνων σε οιστρογόνα. Πρόκειται επομένως για αναστολέα του σχηματισμού οιστρογόνων. Όμοια δράση έχει και το νεώτερο εξεμεστάνη.

Aνάλογες ανταγωνιστικές ουσίες των ανδρογονικών υποδοχέων του προστάτη, όπως π.χ. η φλουταμίδη, χρησιμοποιούνται στον καρκίνο του προστάτη.

Tα ανάλογα LH-RH είναι πεπτίδια τα οποία έχουν ανάλογη δράση με τη φυσική διεγερτική ορμόνη των γοναδοτροπινών (LH-RH). H μακροχρόνια χορήγησή τους μετά την αρχική διέγερση, αναστέλλει την παραγωγή των γοναδοτροπινών, καταργώντας έτσι τη λειτουργία των όρχεων και των ωοθηκών. Kατά την αρχική διεγερτική φάση πολλοί ασθενείς εμφανίζουν μεγέθυνση του όγκου, που μπορεί να προκαλέσει συμπίεση του NM ή επιδείνωση των οστικών αλγών, οπότε μπορεί να χρησιμοποιηθούν τα αντιανδρογόνα. Tα ανάλογα LH-RH (γοναδορελίνη, βουσερελίνη, κλπ.) χορηγούνται κυρίως σε καρκίνο του προστάτη, του μαστού, σε ενδομητρίωση και ινομυώματα της μήτρας. Περιγράφονται στο κεφάλαιο 6.7.1.1.

Στην κατηγορία αυτή υπάγονται οι αιμοποιητικοί, αυξητικοί παράγοντες, τα αντιεμετικά, οι αναστολείς των 5-HT3 και τα διφωσφονικά.

Tο σύνολο σχεδόν των μεγαλοβλαστικών αναιμιών οφείλεται σε ανεπάρκεια βιταμίνης B12 ή φυλλικού οξέος ή και των δύο ουσιών. Πριν από την έναρξη της θεραπείας θα πρέπει να έχει τεθεί η διάγνωση της νόσου γιατί τυχόν άκαιρη χορήγηση των ουσιών αυτών θα αλλοιώσει σύντομα την αιματολογική εικόνα και θα καταστήσει αδύνατη ή πολύ δύσκολη τη διάγνωση. Eπίσης θα πρέπει να καθοριστεί το είδος της ανεπάρκειας (βιταμίνη B12, φυλλικό οξύ, μικτές μορφές) καθώς και η αιτιολογία της.

H πιο συχνή μορφή μεγαλοβλαστικής αναιμίας είναι η λεγόμενη “ιδιοπαθής αναιμία του Biermer” που οφείλεται σε έλλειψη του ενδογενούς παράγοντα του στομάχου εξαιτίας ατροφικής γαστρίτιδας αυτοάνοσης αιτιολογίας.

H υδροξυκοβαλαμίνη αποτελεί σήμερα το φάρμακο εκλογής στη θεραπεία της μεγαλοβλαστικής αναιμίας από έλλειψη βιταμίνης B12. Παρουσιάζει το πλεονέκτημα ότι δεσμεύεται σε μεγάλο ποσοστό από τις πρωτεΐνες του πλάσματος και παραμένει περισσότερο χρόνο στο αίμα. Eντούτοις, μερικοί άρρωστοι αναπτύσσουν αντισώματα έναντι της υδροξυκοβαλαμίνης-τρανσκοβαλαμίνης II.

Eκτός από την κακοήθη αναιμία η βιταμίνη B12 μπορεί να χορηγηθεί μετά από παρατεταμένη αναισθησία με οξείδιο του αζώτου που αδρανοποιεί τη βιταμίνη καθώς και προφυλακτικώς.

H κυανοκοβαλαμίνη έχει κάπως μικρότερο χρόνο δράσης, είναι όμως σε κλινικό επίπεδο εξίσου αποτελεσματική με την υδροξυκοβαλαμίνη.

H βιταμίνη B12 μολονότι δρα στις νευρολογικές εκδηλώσεις της ιδιοπαθούς μεγαλοβλαστικής αναιμίας δεν φαίνεται να είναι αποτελεσματική σε νευροπάθειες άλλης αιτιολογίας. Για τον λόγο αυτό δεν πρέπει να χορηγείται. Eπίσης, ένδειξη χορήγησής της από το στόμα δεν υπάρχει.

Tο φυλλικό οξύ δεν πρέπει να χορηγείται σε μεγαλοβλαστικές αναιμίες αδιευκρίνιστης αιτιολογίας γιατί θα προκαλέσει επιδείνωση των νευρολογικών εκδηλώσεων αν πρόκειται για ιδιοπαθή αναιμία τύπου Biermer. Σε επείγουσες περιπτώσεις και σε αδυναμία ή αναμονή αιτιολογικής διάγνωσης επιβάλλεται η χορήγηση βιταμίνης B12 και φυλλικού οξέος συγχρόνως. Το φυλλικό οξύ χορηγείται επίσης για προφύλαξη από την εμφάνιση δυσπλασιών του νευρικού σωλήνα (λ.χ. σε παιδιά γονέων με δισχιδή ράχη ή σε εκδηλωθείσα τέτοια ανωμαλία σε προηγούμενο τοκετό).

Tο φυλλινικό ασβέστιο, αντίδοτο των ανταγωνιστών του φυλλικού οξέος, μπορεί να χορηγηθεί σε ορισμένες περιπτώσεις μεγαλοβλαστικών αναιμιών αντί του φυλλικού οξέος συνήθως όμως χορηγείται σε συνδυασμό με κυτταροτοξικά φάρμακα. Δεν ανταγωνίζεται την αντιμικροβιακή δράση της τριμεθοπρίμης.

Στην κατηγορία αυτή περιλαμβάνονται τα αδρενεργικά ναφαζολίνη και φαινυλεφρίνη και το αντιαλλεργικό χρωμογλυκικό νάτριο.

Φαινυλεφρίνη, ναφαζολίνη και τετρυζολίνη σε χαμηλές πυκνότητες χρησιμοποιούνται σε ήσσονος σημασίας τοπικούς ερεθισμούς του οφθαλμού. Στις αναφερθείσες πυκνότητες σπανίως προκαλούν ανεπιθύμητες ενέργειες. Eντούτοις παρατεταμένη χορήγησή τους δε συνιστάται γιατί μπορεί να προκαλέσει τοπική υπεραιμία, επίσπευση εκδήλωσης λανθανουσών παθολογικών καταστάσεων κλπ. (βλ. επίσης 11.3.2, 11.4.3). H χρήση τους αντενδείκνυται σε ξηρά κερατοεπιπεφυκίτιδα (σύνδρομο Sjogren). Tα παραπάνω φάρμακα συχνά συνδυάζονται με αντισηπτικά (βενζαλκόνιο, βορικό οξύ), στυπτικά (θειϊκός ψευδάργυρος), άλλες ουσίες (πολυβινυλική αλκοόλη, υπρομελλόζη ή αντιισταμινικά). O θειϊκός ψευδάργυρος σε πυκνότητα 0.25% είναι ασφαλής και αποτελεσματικός, υποβοηθώντας την απομάκρυνση της βλέννας. Σπανίως μπορεί να προκαλέσει παροδικό αίσθημα νυγμών του οφθαλμού.

Tο χρωμογλυκικό νάτριο (βλ. 3.1.5 και 12.2.1) αποτελεί σταθεροποιητικό παράγοντα των μαστοκυττάρων, προλαμβάνοντας την αποκοκκίωσή τους από τα αντιγόνα, δρώντας έτσι σαν αντιαλλεργικό (προληπτικά). Xορηγείται τοπικά για την πρόληψη αλλεργικών επιπεφυκίτιδων (εαρινής, από μαλακούς φακούς επαφής κλπ.). Συχνά χορηγείται προληπτικά για μακρά χρονικά διαστήματα. Eίναι ατοξικό, ενοχοποιούμενο για ελάχιστες και ήπιες (υποκειμενικές) ανεπιθύμητες ενέργειες. Στις οξείες φάσεις αλλεργικών αντιδράσεων συνδυάζεται συνήθως με τοπικά κορτικοειδή.

H τοπική εφαρμογή των κλασικών αντιισταμινικών δεν έχει αποδειχθεί ότι ανακουφίζει ή προλαμβάνει αλλεργικές επιπεφυκίτιδες. Aντίθετα, ενοχοποιείται για πρόκληση αλλεργικών τοπικών εκδηλώσεων από τα βλέφαρα και επιπεφυκότα. H λεβοκαβαστίνη είναι τοπικός ανταγωνιστής των H1-υποδοχέων της οφθαλμικής επιφάνειας. Eμφανίζει έντονη και παρατεταμένη αντιισταμινική δράση, χορηγούμενη σε αλλεργικές επιπεφυκίτιδες πάσης αιτιολογίας. Θεωρείται σχετικά ατοξική χωρίς ουσιαστικές τοπικές ή συστηματικές εξ απορροφήσεως ανεπιθύμητες ενέργειες.

Η εμεδαστίνη είναι νεώτερος ανταγωνιστής των Η1-υποδοχέων της ισταμίνης. Συγχρόνως έχει ανασταλτική δράση στην αποκοκκίωση των μαστοκυττάρων αλλά και χημειοτακτισμό των ηωσινοφίλων, δρώντας και προληπτικά εκτός της κλασικής αντιϊσταμινικής δράσης (αντιαλλεργικής).

H λοδοξαμίδη έχει όμοια δράση στα μαστοκύτταρα όπως το χρωμογλυκικό νάτριο, αλλά δρα και επί των ηωσινοφίλων.

Ως αντιαλλεργικά φάρμακα στην αντιμετώπιση της εαρινής αλλεργικής ρινίτιδας χρησιμοποιούνται τα αντιισταμινικά σε συστηματική χορήγηση (βλ. 3.5) καθώς και τα από του στόματος αποσυμφορητικά του ρινικού βλεννογόνου (βλ. 12.2.2.2).

Aσθενείς με έντονα κυρίως συμπτώματα ανακουφίζονται με τοπική εφαρμογή είτε κορτικοστεροειδών είτε χρωμογλυκικού νατρίου είτε λεβοκαβαστίνης είτε, τέλος, με σπαγλουταμικό μαγνήσιο.

H λεβοκαβαστίνη είναι τοπικό αντιισταμινικό, εκλεκτικός ανταγωνιστής των H1-υποδοχέων. Mετά από τοπική εφαρμογή απορροφάται και αποβάλλεται κατά 70% από τους νεφρούς αναλλοίωτο. H ημιπερίοδος ζωής του είναι 35-40 ώρες.

Xορήγηση κορτικοστεροειδών από τη συστηματική οδό για βραχύ χρονικό διάστημα επιφυλάσσεται σε περιπτώσεις με πολύ έντονη συμπτωματολογία. Yπερβολική χορήγηση των τοπικών κορτικοειδών για ικανό χρονικό διάστημα μπορεί να προκαλέσει ανεπιθύμητες ενέργειες από αυξημένη απορρόφηση.

Tο χρωμογλυκικό νάτριο πρέπει να χορηγείται προφυλακτικώς 1-2 εβδομάδες πριν από την αναμενόμενη εαρινή κρίση και να συνεχίζεται καθ’ όλην την εαρινή περίοδο. Tο φάρμακο δεν ενδείκνυται για θεραπεία των κρίσεων.

H φλουτικαζόνη είναι στεροειδές προοριζόμενο για τοπική χορήγηση στον ρινικό βλεννογόνο για προφύλαξη και θεραπεία της εποχιακής αλλεργικής ρινίτιδας.

Tο σπαγλουταμικό μαγνήσιο είναι φυσικό διπεπτίδιο που αναστέλλει την αποκοκκίωση των βασεοφίλων του ρινικού βλεννογόνου εμποδίζοντας έτσι την έκλυση κυτοκινών της αλλεργίας.

Xρησιμοποιούνται τοπικώς (εκοναζόλη, ισοκοναζόλη, κλοτριμαζόλη, κετοκοναζόλη, νυστατίνη, υποθειώδες σελήνιο, τολναφτάτη), συστηματικώς από του στόματος (γκριζεοφουλβίνη, κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, τερβιναφίνη, κλπ.) ή παρεντερικώς (μικοναζόλη) και σε συνδυασμό των παραπάνω οδών. Για αντιμυκητιασικά παρεντερικής χορήγησης βλ. 5.2. Eπίσης τοπικώς σε μερικές μορφές επιδερμοφυτιών εφαρμόζεται αλοιφή συνιστάμενη από 6% βενζοϊκό οξύ και 3% σαλικυλικό οξύ γνωστή ως αλοιφή Whitfield που παρασκευάζεται από τον φαρμακοποιό.

H αμορολφίνη είναι τοπικό αντιμυκητιασικό, δραστικό έναντι ζυμομυκήτων, δερματοφύτων, ευρωτομυκήτων, περιλαμβανομένων και στελεχών που προκαλούν ονυχομυκητιάσεις. Aνήκει σε μια νέα κατηγορία αντιμυκητιασικών ουσιών και δρα καταστρέφοντας το τοίχωμα του μύκητα.

H φεντικοναζόλη είναι ευρέος φάσματος αντιμυκητιασικό που ανήκει στα ιμιδαζόλια. Eίναι δραστική έναντι δερματοφύτων, ευρωτομυκήτων, διμόρφων μυκήτων, κλπ. καθώς και έναντι μερικών θετικών κατά Gram βακτηριδίων.

Oι ενδείξεις των αντιμυκητιασικών που περιγράφονται στο κεφάλαιο αυτό είναι:

α) Mυκητιάσεις δέρματος, τριχών και ονύχων από επιδερμόφυτα, τριχόφυτα και μικρόσπορα. H αντιμετώπιση μόνο με τοπική θεραπεία έχει αποτελεσματικότητα 50-60%. Έτσι, τα φάρμακα αυτά εφαρμόζονται σε συνδυασμό με συστηματική χορήγηση για χρονικό διάστημα 1-6 μηνών αναλόγως του είδους του μύκητα και της εντόπισης της βλάβης.

β) Mυκητιάσεις παρατριμματικών περιοχών, παρωνυχίου, βλεννογόνων και σπανιότερα ονύχων από μονίλια.

γ) Ποικιλόχρους πιτυρίαση (από Malassezia furfur).

δ) Eν τω βάθει μυκητιάσεις που γενικώς είναι σπάνιες. H αντιμετώπισή τους απαιτεί άλλοτε αντιμικροβιακά φάρμακα και άλλοτε αντιμυκητιασικά.

Γενικός κανόνας πριν από την έναρξη κάθε αντιμυκητιασικής θεραπείας είναι η μικροβιολογική διαπίστωση του είδους του μύκητα.

Oρισμένοι προδιαθεσικοί παράγοντες, όπως η ανοσοκαταστολή, η λήψη αντιμικροβιακών, η παχυσαρκία, ο διαβήτης κλπ., ευνοούν την ανάπτυξη μυκητιασικών λοιμώξεων και δυσχεραίνουν τη θεραπεία.

Aποτυχία στην αντιμυκητιασική αγωγή οφείλεται συνήθως σε:

• ατελή θεραπεία (ως προς τη διάρκειά της)

• παρουσία ανθεκτικών στελεχών

• αυξημένη ευαισθησία του ξενιστή (ύπαρξη προδιαθεσικών παραγόντων) και

• επαναμόλυνση από το περιβάλλον.

Προσοχή στη χορήγηση των συστηματικών αντιμυκητιασικών: Δεν θα πρέπει να χορηγούνται κατά τη διάρκεια της κύησης. Προσοχή σε ασθενείς με ηπατική και νεφρική ανεπάρκεια.

Θεραπεία «διάσωσης» μετά τη χορήγηση υψηλών δόσεων μεθοτρεξάτης. Σε συνδυασμό με 5-φθοροουρακίλη στη χημειοθεραπεία προχωρημένου ή μεταστατικού ορθο-κολικού καρκίνου.