ETOPOSIDE

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Κυτταροστατικά, φυτικά αλκαλοειδή και άλλα φυσικά προϊόντα, παράγωγα ποδοφυλλοτοξίνης, κωδικός ATC: L01CB01

Μηχανισμός δράσης

Η κύρια επίδραση της ετοποσίδης φαίνεται να είναι στο όψιμο τμήμα S και στο πρώιμο τμήμα G2 του κυτταρικού κύκλου σε κύτταρα θηλαστικών. Εμφανίζονται δύο δοσοεξαρτώμενες αποκρίσεις: Σε υψηλές συγκεντρώσεις (10 mcg/mL ή περισσότερο), λύονται τα κύτταρα που εισέρχονται σε μίτωση, ενώ σε χαμηλές συγκεντρώσεις (0,3 έως 10 mcg/mL), αναστέλλεται η είσοδος των κυττάρων στην πρόφαση. Δεν επηρεάζεται το συγκρότημα των μικροσωληνίσκων. Η βασική μακρομοριακή επίδραση της ετοποσίδης φαίνεται να είναι η ρήξη της διπλής έλικας από αλληλεπίδραση με DNA-τοποϊσομεράση II ή με τον σχηματισμό των ελεύθερων ριζών. Η ετοποσίδη έχει αποδειχθεί ότι προκαλεί διακοπή μετάφασης σε ινοβλάστες όρνιθας.

Απορρόφηση

Έπειτα από είτε ενδοφλέβια έγχυση οι τιμές Cmax και AUC σημειώνουν μεταβλητότητα μεταξύ ασθενών αλλά και στον ίδιο τον ασθενή.

Κατανομή

Οι μέσοι όγκοι κατανομής σε σταθερή κατάσταση κυμαίνονται μεταξύ 18 έως 29 λίτρα. Η ετοποσίδη παρουσιάζει χαμηλή διείσδυση στο ΕΝΥ. In vitro, η ετοποσίδη συνδέεται ισχυρά με πρωτεΐνες (97%), με τις ανθρώπινες πρωτεΐνες του πλάσματος. Η αναλογία πρόσδεσης της ετοποσίδης συσχετίζεται άμεσα με τη λευκωματίνη ορού σε ασθενείς με καρκίνο και υγιείς εθελοντές (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Το μη συνδεδεμένο κλάσμα ετοποσίδης συσχετίζεται σημαντικά με τη χολερυθρίνη σε ασθενείς με καρκίνο.

Βιομετασχηματισμός

Ο υδροξυοξύ μεταβολίτης [4’ διμεθυλο-επιποδοφυλλικό οξύ-9- (4,6 0-αιθυλιδενο-β-D-γλυκοπυρανοσίδη)], που σχηματίζεται από το άνοιγμα του δακτυλίου λακτόνης, εντοπίζεται στα ούρα των ενηλίκων και των παιδιών. Είναι επίσης παρών στο ανθρώπινο πλάσμα, πιθανώς ως το trans ισομερές. Τα συζυγή γλυκουρονίδης ή/και θειικής ετοποσίδης απεκκρίνονται επίσης στα ανθρώπινα ούρα. Επιπλέον, επέρχεται O-απομεθυλίωση του δακτυλίου διμεθοξυφαινόλης μέσω της οδού ισοενζύμου CYP450 3A4 που οδηγεί σε παραγωγή της αντίστοιχης κατεχόλης.

Αποβολή

Στην ενδοφλέβια χορήγηση, η διάθεση της ετοποσίδης περιγράφεται καλύτερα ως διφασική διαδικασία με κατανομή χρόνου ημίσειας ζωής περίπου 1,5 ώρες και τελικό χρόνο ημίσειας ζωής της αποβολής που κυμαίνεται από 4 έως 11 ώρες. Οι συνολικές τιμές κάθαρσης από τον οργανισμό κυμαίνονται από 33 έως 48 mL/min ή 16 έως 36 mL/min/m2 και, όπως και ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής της αποβολής, είναι ανεξάρτητες από τη δόση σε εύρος 100 έως 600 mg/m2. Έπειτα από ενδοφλέβια χορήγηση 14C ετοποσίδης (100 έως 124 mg/m2), η μέση ανάκτηση ραδιενέργειας στα ούρα ήταν 56% (45% της δόσης απεκκρίθηκε ως ετοποσίδη) και η ανάκτηση της ραδιενέργειας στα κόπρανα ήταν 44% της χορηγούμενης δόσης σε 120 ώρες.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα

Οι συνολικές τιμές κάθαρσης από τον οργανισμό και ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής της αποβολής, είναι ανεξάρτητες από τη δόση σε εύρος 100 έως 600 mg/m2. Στο ίδιο εύρος δόσεων, οι τιμές στις περιοχές κάτω από τη συγκέντρωση πλάσματος έναντι καμπυλών χρόνου (AUC) και οι τιμές των μέγιστων συγκεντρώσεων στο πλάσμα (Cmax) αυξάνουν γραμμικά με τη δοσολογία.

Νεφρική δυσλειτουργία

Ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία που έλαβαν ετοποσίδη έχουν επιδείξει μειωμένη συνολική κάθαρση, αυξημένη AUC και υψηλότερο όγκο κατανομής σταθερής κατάστασης (βλ. Δοσολογία).

Ηπατική δυσλειτουργία

Σε ενήλικες καρκινοπαθείς ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία, η ολική κάθαρση της ετοποσίδης από τον οργανισμό δεν μειώνεται.

Ηλικιωμένος πληθυσμός

Αν και έχουν παρατηρηθεί μικρές διαφορές στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους μεταξύ ασθενών ηλικίας ≤65 ετών και >65 ετών, δεν θεωρούνται κλινικά σημαντικές.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Στα παιδιά, περίπου το 55% της δόσης απεκκρίνεται στα ούρα ως ετοποσίδη σε 24 ώρες. Η μέση νεφρική κάθαρση της ετοποσίδης είναι 7 έως 10 mL/min/m2 ή περίπου 35% της συνολικής κάθαρσης του οργανισμού σε δοσολογικό εύρος από 80 έως 600 mg/m2. Η ετοποσίδη, ως εκ τούτου, απομακρύνεται μέσω και νεφρικών και μη νεφρικών διαδικασιών, δηλαδή τον μεταβολισμό και τη χολική απέκκριση. Η επίδραση της νεφρικής νόνας στην κάθαρση της ετοποσίδης στο πλάσμα δεν είναι γνωστή στα παιδιά. Στα παιδιά, αυξημένα επίπεδα SGPT σχετίζονται με μειωμένη συνολική κάθαρση του φαρμάκου από τον οργανισμό. Η προηγούμενη χρήση σισπλατίνης μπορεί επίσης να οδηγήσει σε μείωση της συνολικής κάθαρσης ετοποσίδης στα παιδιά. Στα παιδιά ανευρίσκεται αντίστροφη σχέση μεταξύ των επιπέδων λευκωματίνης πλάσματος και της νεφρικής κάθαρσης της ετοποσίδης.

Φύλο

Αν και έχουν παρατηρηθεί μικρές διαφορές στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους μεταξύ διαφορετικών φύλων, δεν θεωρούνται κλινικά σημαντικές.

Αλληλεπιδράσεις φαρμάκων

Σε μια μελέτη των επιδράσεων άλλων θεραπευτικών παραγόντων για την in vitro δέσμευση της 14C ετοποσίδης με πρωτεΐνες του ανθρώπινου ορού, μόνο η φαινυλβουταζόνη, το σαλικυλικό νάτριο και η ασπιρίνη εκτοπίζουν τη δεσμευμένη σε πρωτεΐνες ετοποσίδη σε συγκεντρώσεις που γενικά επιτυγχάνονται in νίνο (βλ. Αλληλεπιδράσεις).

Απορρόφηση Έπειτα από είτε ενδοφλέβια έγχυση οι τιμές Cmax και AUC σημειώνουν μεταβλητότητα μεταξύ ασθενών αλλά και στον ίδιο τον ασθενή. ### Κατανομή Οι μέσοι όγκοι κατανομής σε σταθερή κατάσταση κυμαίνονται μεταξύ 18 έως 29 λίτρα. Η ετοποσίδη…