EVRYSDI

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Άλλα φάρμακα για διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος, κωδικός ATC: M09AX10

Μηχανισμός δράσης

Το risdiplam είναι ένας τροποποιητής του ματίσματος του πρώιμου mRNA (pre-mRNA) του γονιδίου Επιβίωσης του Κινητικού Νευρώνα 2 (SMN2), σχεδιασμένο για τη θεραπεία της SMA που προκαλείται από μεταλλάξεις του γονιδίου SMN1 στο χρωμόσωμα 5q που οδηγούν σε ανεπάρκεια της πρωτεΐνης SMN. Η ανεπάρκεια της λειτουργικής πρωτεΐνης SMN συνδέεται άμεσα με την παθοφυσιολογία της SMA η οποία περιλαμβάνει προοδευτική απώλεια των κινητικών νευρώνων και μυική αδυναμία. Το risdiplam διορθώνει το μάτισμα του SMN2 μετατοπίζοντας την ισορροπία από την παράλειψη του εξονίου 7 στη διατήρηση του εξονίου 7 κατά τη μεταγραφή του mRNA, οδηγώντας σε αυξημένη παραγωγή λειτουργικής και σταθερής πρωτεΐνης SMN. Έτσι, το risdiplam θεραπεύει την SMA αυξάνοντας και διατηρώντας τα επίπεδα της λειτουργικής πρωτεΐνης SMN.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Στις μελέτες FIREFISH (ασθενείς ηλικίας 2-7 μηνών κατά την έναρξη), SUNFISH (ασθενείς ηλικίας 2-25 ετών κατά την έναρξη) και JEWELFISH (ασθενείς ηλικίας 1-60 ετών κατά την έναρξη) στους ασθενείς με SMA έναρξης κατά τη βρεφική ηλικία και SMA όψιμης έναρξης, το risdiplam οδήγησε σε μια αύξηση της πρωτεΐνης SMN στο αίμα με μεγαλύτερη από τη διπλάσια διάμεση αλλαγή από την αρχική μέτρηση, εντός 4 εβδομάδων από την έναρξη της θεραπείας σε όλους τους τύπους SMA που μελετήθηκαν. Αυτή η αύξηση διατηρήθηκε καθ ‘όλη τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας (τουλάχιστον 24 μήνες).

Καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία Η επίδραση του risdiplam στο διάστημα QTc αξιολογήθηκε σε μια μελέτη σε 47 υγιή ενήλικα άτομα. Κατά τη θεραπευτική έκθεση, το risdiplam δεν παρέτεινε το διάστημα QTc.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Η αποτελεσματικότητα του Ρισδιπλάμη για τη θεραπεία ασθενών με SMA έναρξης κατά τη βρεφική ηλικία (SMA Τύπου 1) και SMA όψιμης έναρξης (SMA Τύπου 2 και 3) αξιολογήθηκε σε 2 βασικές κλινικές μελέτες, την FIREFISH και την SUNFISH. Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας του Ρισδιπλάμη για τη θεραπεία των προσυμπτωματικών ασθενών με SMA αξιολογήθηκαν στην κλινική μελέτη RAINBOWFISH. Ασθενείς με κλινική διάγνωση SMA Τύπου 4 δεν έχουν μελετηθεί σε κλινικές δοκιμές.

SMA έναρξης κατά τη βρεφική ηλικία Η μελέτη BP39056 (FIREFISH) είναι μια ανοικτής επισήμανσης μελέτη, δύο μερών για τη διερεύνηση της αποτελεσματικότητας, της ασφάλειας, της φαρμακοκινητικής (ΦΚ) και της φαρμακοδυναμικής (ΦΔ) του Ρισδιπλάμη σε συμπτωματικούς ασθενείς με SMA Τύπου 1 (όλοι οι ασθενείς είχαν γενετικά επιβεβαιωμένη νόσο με 2 αντίγραφα του γονιδίου SMN2). Το Μέρος 1 της μελέτης FIREFISH σχεδιάστηκε ως μέρος εύρεσης της δόσης της μελέτης. Το επιβεβαιωτικό Μέρος 2 της μελέτης FIREFISH αξιολόγησε την αποτελεσματικότητα του Ρισδιπλάμη. Οι ασθενείς από το Μέρος 1 δεν συμμετείχαν στο Μέρος 2.

Το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η ικανότητα να κάθονται χωρίς υποστήριξη για τουλάχιστον 5 δευτερόλεπτα, όπως μετρήθηκε από το Σημείο 22 της κλίμακας αδρής κινητικότητας του Bayley Scales of Infant and Toddler Development - Έκδοση ΙΙΙ (BSID‑III), μετά από 12 μήνες θεραπείας.

FIREFISH Μέρος 2 Στο Μέρος 2 της μελέτης FIREFISH, εντάχθηκαν 41 ασθενείς με SMA Τύπου 1. Η διάμεση ηλικία έναρξης κλινικών σημείων και συμπτωμάτων SMA Τύπου 1 ήταν 1,5 μήνας (εύρος: 1,0 -3,0 μήνες), το 54% ήταν γυναίκες, το 54% ήταν Καυκάσιοι και το 34% ήταν Ασιάτες. Η διάμεση ηλικία κατά την ένταξη ήταν 5,3 μήνες (εύρος: 2,2-6,9 μήνες) και ο διάμεσος χρόνος μεταξύ της έναρξης των συμπτωμάτων και της πρώτης δόσης ήταν 3,4 μήνες (εύρος: 1,0-6,0 μήνες). Στη μέτρηση κατά την έναρξη, η διάμεση βαθμολογία του Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test for Neuromuscular Disease (CHOP-INTEND) ήταν 22,0 βαθμοί (εύρος: 8,0‑37,0) και η διάμεση βαθμολογία του Hammersmith Infant Neurological Examination Module 2 (HINE‑2) ήταν 1,0 (εύρος: 0,0‑5,0).

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν το ποσοστό των ασθενών με την ικανότητα να κάθονται χωρίς υποστήριξη για τουλάχιστον 5 δευτερόλεπτα μετά από 12 μήνες θεραπείας (BSID‑III κλίμακα αδρής κινητικότητας, Σημείο 22). Τα κύρια καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Ρισδιπλάμη παρουσιάζονται στον Πίνακα 3.

Πίνακας 3. Σύνοψη των κύριων αποτελεσμάτων σχετικά με την αποτελεσματικότητα το μήνα 12 και το μήνα 24 (FIREFISH Μέρος 2)

Συντομογραφίες: CHOP‑INTEND=Αξιολόγηση των Βρεφών με Νευρομυϊκή Νόσο του Παιδιατρικού Νοσοκομείου της Φιλαδέλφεια. HINE‑2=Βρεφική Νευρολογική Εξέταση κατά Hammersmith- παράγραφος 2. α Η τιμή σημαντικότητας (p-value) βασίζεται στον μονόπλευρο ακριβή διωνυμικό έλεγχο. Το αποτέλεσμα συγκρίνεται με ένα όριο 5%. β Σύμφωνα με την HINE‑2: αύξηση ≥2 βαθμών [ή μέγιστη βαθμολογία] στην ικανότητα λακτίσματος, Ή αύξηση ≥1 βαθμού στα κινητικά ορόσημα ελέγχου της κεφαλής, κύλισης, καθίσματος, ερπυσμού, ορθής στάσης ή βάδισης, ΚΑΙ βελτίωση σε περισσότερες κατηγορίες κινητικών ορόσημων από ότι επιδείνωση, ορίζεται ως ανταπόκριση για αυτήν την ανάλυση. γ Το κάθισμα χωρίς υποστήριξη περιλαμβάνει ασθενείς που πέτυχαν “σταθερό κάθισμα” (24%, 10/41) και “περιστρεφόμενο” (29%, 12/41) όπως αξιολογείται από την HINE‑2 το Μήνα 24. δ Ένα συμβάν πληρεί τα κριτήρια του καταληκτικού σημείου του μόνιμου αερισμού που ορίζεται ως τραχειοστομία ή ≥16 ώρες μη επεμβατικού αερισμού ανά ημέρα ή διασωλήνωση για > 21 συνεχόμενες ημέρες απουσία, ή μετά την επίλυση, ενός οξέος αναστρέψιμου συμβάντος. Τρεις ασθενείς απεβίωσαν εντός των 3 πρώτων μηννών από την ένταξη στη μελέτη και 4 ασθενείς πληρούσαν τα κριτήρια του καταληκτικού σημείου του μόνιμου αερισμού πριν από το Μήνα 24. Αυτοί οι 4 ασθενείς πέτυχαν αύξηση τουλάχιστον 4 βαθμών στην CHOP‑INTEND βαθμολογία τους από τη μέτρηση κατά την έναρξη. ε Περιλαμβάνει ασθενείς που τρέφονταν αποκλειστικά από του στόματος (συνολικά 29 ασθενείς) και όσους τρέφονταν από του στόματος σε συνδυασμό με σωλήνα σίτισης (6 ασθενείς συνολικά) τον Μήνα 24.

Τον Μήνα 24, το 44% των ασθενών πέτυχαν κάθισμα χωρίς υποστήριξη για 30 δευτερόλεπτα (BSID‑III, Σημείο 26). Οι ασθενείς συνέχισαν να επιτυγχάνουν επιπρόσθετα κινητικά ορόσημα, όπως μετρήθηκαν από την HINE‑2˙ το 80,5% ήταν ικανοί να κυλήσουν και το 27% των ασθενών πέτυχε μια μέτρηση όρθιας στάσης (12% στηρίζοντας το βάρος τους και 15% στεκόμενοι με υποστήριξη).

Οι ασθενείς με SMA έναρξης κατά τη βρεφική ηλικία, που δεν έχουν υποβληθεί σε θεραπεία, δε θα μπορούσαν ποτέ να καθίσουν χωρίς υποστήριξη και μόνο το 25% θα αναμενόταν να επιβιώσει χωρίς μόνιμο αερισμό πέρα από την ηλικία των 14 μηνών.

Εικόνα 1. Kaplan-Meier καμπύλη επιβίωσης ελεύθερης συµβαµάτων (FIREFISH Μέρος 1 και Μέρος 2)

[Δεν παρέχεται εικόνα στην είσοδο, μόνο περιγραφή.]

• Eξαίρεση: δυο ασθενείς στο Μέρος 2 εξαιρέθηκαν επειδή πραγματοποίησαν την επίσκεψη του Μήνα 24 νωρίτερα, ένας ασθενής στο Μέρος 1 εξαιρέθηκε μετά από τη διακοπή της θεραπείας και απεβίωσε 3,5 μήνες αργότερα

Εικόνα 2. Μέση μεταβολή από τη μέτρηση αναφοράς στη συνολική βαθμολογία CHOP‑INTEND (FIREFISH Μέρος 2)

[Δεν παρέχεται εικόνα στην είσοδο, μόνο περιγραφή.]

FIREFISH Mέρος 1 Η αποτελεσματικότητα του Ρισδιπλάμη σε ασθενείς με SMA Tύπου 1 υποστηρίζεται επίσης από τα αποτελέσματα από το Mέρος 1 της FIREFISH. Για τους 21 ασθενείς από το Μέρος 1, τα χαρακτηριστικά κατά την αρχική μέτρηση ήταν συνεπή με αυτά των συμπτωματικών ασθενών με SMA Τύπου 1. Η διάμεση ηλικία κατά την ένταξη ήταν 6,7 μήνες (εύρος: 3,3-6,9 μήνες) και ο διάμεσος χρόνος μεταξύ της έναρξης των συμπτωμάτων και της πρώτης δόσης ήταν 4,0 μήνες (εύρος: 2,0‑5,8 μήνες).

Συνολικά 17 ασθενείς έλαβαν τη θεραπευτική δόση του Ρισδιπλάμη (δόση που επιλέχθηκε για το Μέρος 2). Μετά από 12 μήνες θεραπείας, το 41% (7/17) των ασθενών αυτών μπορούσαν να καθίσουν αυτόνομα για τουλάχιστον 5 δευτερόλεπτα (BSID‑III, Σημείο 22). Μετά από 24 μήνες θεραπείας, 3 επιπλέον ασθενείς που λάμβαναν τη θεραπευτική δόση μπορούσαν να καθίσουν αυτόνομα για τουλάχιστον 5 δευτερόλεπτα, με αποτέλεσμα συνολικά 10 ασθενείς (59%) να επιτύχουν αυτό το κινητικό ορόσημο.

Μετά από 12 μήνες θεραπείας, το 90% (19/21) των ασθενών ήταν εν ζωή και χωρίς συμβάματα (χωρίς μόνιμο αερισμό) και έφτασαν σε ηλικία 15 μηνών ή άνω. Μετά από τουλάχιστον 33 μήνες θεραπείας, το 81% (17/21) των ασθενών ήταν εν ζωή και χωρίς συμβάματα και έφτασαν σε ηλικία 37 μηνών ή άνω (διάμεση 41 μήνες˙ εύρος 37 έως 53 μήνες), βλ. Εικόνα 1. Τρεις ασθενείς απεβίωσαν κατά τη διάρκεια της θεραπείας και ένας ασθενής απεβίωσε 3,5 μήνες μετά τη διακοπή της θεραπείας.

SMA Όψιμης Έναρξης Η μελέτη BP39055 (SUNFISH), είναι μια μελέτη δύο μερών, πολυκεντρική, για τη διερεύνηση της αποτελεσματικότητας, της ασφάλειας, της ΦΚ και της ΦΔ του Ρισδιπλάμη σε ασθενείς με SMA Τύπου 2 ή Τύπου 3, ηλικίας μεταξύ 2‑25 ετών. Το Μέρος 1 ήταν το διερευνητικό τμήμα εύρεσης της δόσης και το Μέρος 2 ήταν το τυχαιοποιημένο, διπλά-τυφλό, ελεγχόμενο με εικονικό φάρμακο, επιβεβαιωτικό μέρος. Οι ασθενείς από το Μέρος 1 δε συμμετείχαν στο Μέρος 2.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η μεταβολή από την αρχική μέτρηση στο Μήνα 12 στη Μέτρηση Κινητικής Λειτουργίας‑32 στοιχείων (MFM32). Το MFM32 έχει τη δυνατότητα να αξιολογεί ένα ευρύ φάσμα κινητικών λειτουργιών σε ένα ευρύ φάσμα ασθενών με SMA. Η συνολική βαθμολογία MFM32 εκφράζεται ως ποσοστό (εύρος: 0‑100) της μέγιστης δυνατής βαθμολογίας, με τις υψηλότερες βαθμολογίες να υποδεικνύουν μεγαλύτερη κινητική λειτουργία.

SUNFISH Μέρος 2 Το Μέρος 2 της SUNFISH είναι το τυχαιοποιημένο, διπλά‑τυφλό, ελεγχόμενο με εικονικό φάρμακο μέρος της μελέτης SUNFISH σε 180 μη περιπατητικούς ασθενείς με SMA Τύπου 2 (71%) ή Τύπου 3 (29%). Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν με αναλογία 2:1 για να λάβουν είτε το Ρισδιπλάμη στη θεραπευτική δόση (βλέπε Δοσολογία) είτε το εικονικό φάρμακο. Η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε ανά ηλικιακή ομάδα (ηλικίας 2 έως 5, 6 έως 11, 12 έως 17, 18 έως 25 ετών).

Η διάμεση ηλικία των ασθενών κατά την έναρξη της θεραπείας ήταν τα 9,0 έτη (εύρος 2‑25 έτη), ο διάμεσος χρόνος μεταξύ της έναρξης των αρχικών συμπτωμάτων της SMA έως την πρώτη θεραπεία ήταν 102,6 (1‑275) μήνες. Συνολικά, 30% ήταν ηλικίας 2 έως 5 ετών, 32% ήταν ηλικίας 6 έως 11 ετών, 26% ήταν 12‑17 ετών και 12% ήταν 18-25 ετών κατά την ένταξη στη μελέτη. Από τους 180 ασθενείς που συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη, το 51% ήταν γυναίκες, το 67% Καυκάσιοι και το 19% Ασιάτες. Στην αρχική μέτρηση, το 67% των ασθενών είχαν σκολίωση (32% των ασθενών με σοβαρή σκολίωση). Οι ασθενείς είχαν μέση βαθμολογία στο MFM32 κατά την έναρξη 46,1 και βαθμολογία Αναθεωρημένης Ενότητας Δοκιμασιών για το Άνω Άκρο (RULM) 20,1. Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά κατά την αρχική μέτρηση ήταν καλά ισορροπημένα μεταξύ των σκελών του Ρισδιπλάμη και του εικονικού φαρμάκου, με εξαίρεση τη σκολίωση (63% των ασθενών στο σκέλος του Ρισδιπλάμη και 73% των ασθενών στο σκέλος ελέγχου του εικονικού φαρμάκου).

Η πρωταρχική ανάλυση για το Μέρος 2 της μελέτης SUNFISH, η μεταβολή από την αρχική μέτρηση στη συνολική βαθμολογία του MFM32 στον Μήνα 12, κατέδειξε μια κλινικά σημαντική και στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Ρισδιπλάμη και εικονικό φάρμακο. Τα αποτελέσματα της πρωταρχικής ανάλυσης και των κύριων δευτερευόντων καταληκτικών σημείων παρουσιάζονται στον Πίνακα 4, την Εικόνα 3 και την Εικόνα 4.

Πίνακας 4. Περίληψη της αποτελεσματικότητας σε ασθενείς με SMA όψιμης έναρξης το μήνα 12 της θεραπείας (SUNFISH Μέρος 2)

LS= Ελάχιστα τετράγωνα 1 Με βάση τον κανόνα δεδομένων που λείπουν για το MFM32, 6 ασθενείς αποκλείστηκαν από την ανάλυση (Ρισδιπλάμη n=115, εικονικό φάρμακο n=59). 2 Τα δεδομένα αναλύθηκαν με τη χρήση ενός μικτού μοντέλου επαναλαμβανόμενης μέτρησης με τη συνολική βαθμολογία μέτρησης αναφοράς, τη θεραπεία, την επίσκεψη, την ηλικιακή ομάδα, τη θεραπεία ανά επίσκεψη και τη μέτρηση αναφοράς ανά επίσκεψη. 3 Τα δεδομένα αναλύθηκαν με τη χρήση λογιστικής παλινδρόμησης με βάση τη συνολική βαθμολογία μέτρησης αναφοράς, τη θεραπεία και την ηλικιακή ομάδα. 4 Η προσαρμοσμένη τιμή σημαντικότητας (p-value) λήφθηκε για τα καταληκτικά σημεία που περιλαμβάνονται στην ιεραρχική δοκιμή και προέκυψε με βάση όλες τις τιμές σημαντικότητας p από τα καταληκτικά σημεία κατά σειρά ιεραρχίας έως το ισχύον καταληκτικό σημείο 5 Με βάση τον κανόνα δεδομένων που λείπουν για το RULM, 3 ασθενείς αποκλείστηκαν από την ανάλυση (Ρισδιπλάμη n=119, εικονικό φάρμακο n=58).

Μετά την ολοκλήρωση 12 μηνών θεραπείας, οι 117 ασθενείς συνέχισαν να λαμβάνουν Ρισδιπλάμη. Τη στιγμή της ανάλυσης 24 μηνών, αυτοί οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Ρισδιπλάμη για 24 μήνες συνολικά εμφάνισαν διατήρηση της βελτίωσης στην κινητική λειτουργία μεταξύ του μήνα 12 και του μήνα 24. Η μέση αλλαγή από την αρχική μέτρηση για το MFM32 ήταν 1,83 (95% CI: 0,74 2,92) και για το RULM ήταν 2,79 (95% CI: 1,94, 3,64).

Εικόνα 3. Μέση μεταβολή στη συνολική βαθμολογία του MFM32 από την αρχική μέτρηση σε περίοδο 12 μηνών στη μελέτη SUNFISH Μέρος 21

[Δεν παρέχεται εικόνα στην είσοδο, μόνο περιγραφή.]

Εικόνα 4. Μέση μεταβολή στη συνολική βαθμολογία του RULM από την αρχική μέτρηση σε περίοδο 12 μηνών στη μελέτη SUNFISH Μέρος 21

[Δεν παρέχεται εικόνα στην είσοδο, μόνο περιγραφή.]

SUNFISH Μέρος 1 Η αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με SMA όψιμης έναρξης υποστηρίχθηκε επίσης από τα αποτελέσματα από το Μέρος 1, το διερευνητικό μέρος εύρεσης της δόσης της SUNFISH. Στο Μέρος 1, εντάχθηκαν 51 ασθενείς με SMA Τύπου 2 και 3 (συμπεριλαμβανομένων 7 περιπατητικών ασθενών) ηλικίας μεταξύ 2 και 25 ετών κατά την ένταξη. Μετά από 1 έτος θεραπείας, σημειώθηκε μια κλινικά σημαντική βελτίωση στην κινητική λειτουργία, όπως μετρήθηκε από το MFM32, με μέση μεταβολή από την αρχική μέτρηση της τάξης των 2,7 βαθμών (95% CI: 1,5, 3,8). Η βελτίωση στο MFM32 διατηρήθηκε έως και 2 χρόνια κατά τη διάρκεια της θεραπείας (μέση μεταβολή 2,7 βαθμών [95% CI: 1,2, 4,2]).

Χρήση σε ασθενείς που έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία με άλλες τροποποιητικές θεραπείες της SMA (JEWELFISH) Η μελέτη BP39054 (JEWELFISH, n = 174) είναι μια μονού σκέλους, ανοιχτής επισήμανσης μελέτη για τη διερεύνηση της ασφάλειας, της ανεκτικότητας, της ΦΚ και της ΦΔ του Ρισδιπλάμη σε ασθενείς με SMA έναρξης κατά τη βρεφική ηλικία και με SMA όψιμης έναρξης (διάμεση ηλικία 14 έτη [εύρος 1‑60 έτη]), οι οποίοι είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία με άλλες εγκεκριμένες (nusinersen n = 76, onasemnogene abeparvovec n = 14) ή ερευνητικές τροποποιητικές θεραπείες της SMA. Κατά την έναρξη, από τους 168 ασθενείς ηλικίας 2‑60 ετών, το 83% των ασθενών είχαν σκολίωση και το 63% είχε βαθμολογία Διευρυμένης Κλίμακας Λειτουργικής Κινητικότητας Hammersmith (HFMSE) < 10 βαθμούς.

Στην ανάλυση κατά τον 24ο μήνα της θεραπείας, οι ασθενείς ηλικίας 2‑60 ετών εμφάνισαν συνολικά σταθεροποίηση στην κινητική λειτουργία στην MFM‑32 και στην RULM (n = 137 και n = 133, αντίστοιχα). Οι ασθενείς ηλικίας μικρότερης των 2 ετών (n = 6) διατήρησαν ή κέρδισαν κινητικά ορόσημα όπως ο έλεγχος της κεφαλής, η κύλιση και το κάθισμα χωρίς υποστήριξη. Όλοι οι περιπατητικοί ασθενείς (ηλικίας 5‑46 ετών, n = 15) διατήρησαν την ικανότητά τους να περπατούν.

Προσυμπτωματική SMA (RAINBOWFISH) Η Μελέτη BN40703 (RAINBOWFISH) είναι μια ανοιχτής επισήμανσης, μονού σκέλους, πολυκεντρική κλινική μελέτη για τη διερεύνηση της αποτελεσματικότητας, της ασφάλειας, της φαρμακοκινητικής και της φαρμακοδυναμικής του Ρισδιπλάμη σε βρέφη από τη γέννηση έως την ηλικία των 6 εβδομάδων (κατά την πρώτη δόση), τα οποία έχουν διαγνωστεί γενετικά με SMA αλλά δεν παρουσιάζουν ακόμη συμπτώματα.

Η αποτελεσματικότητα σε προσυμπτωματικούς ασθενείς με SMA αξιολογήθηκε τον Μήνα 12 σε 26 ασθενείς [πληθυσμός με πρόθεση θεραπείας (ITT)] που έλαβαν θεραπεία με Ρισδιπλάμη: 8 ασθενείς, 13 ασθενείς και 5 ασθενείς είχαν 2, 3, και ≥4 αντίγραφα του γονιδίου SMN2, αντίστοιχα. Η διάμεση ηλικία αυτών των ασθενών κατά την πρώτη δόση ήταν 25 ημέρες (εύρος: 16 έως 41 ημέρες), το 62% ήταν θυλικού γένους και το 85% ήταν Καυκάσιοι. Κατά την αρχική μέτρηση, η διάμεση βαθμολογία CHOP-INTEND ήταν 51,5 (εύρος: 35,0 έως 62,0), η διάμεση βαθμολογία HINE‑2 ήταν 2,5 (εύρος: 0 έως 6,0) και το εύρος του διάμεσου δυναμικού σύνθετης μυϊκής ενέργειας (CMAP) του ωλένιου νεύρου ήταν 3,6 mV (εύρος: 0,5 έως 6,7 mV).

Ο πληθυσμός κύριας αποτελεσματικότητας (N=5) περιελάμβανε ασθενείς με 2 αντίγραφα SMN2 και εύρος CMAP κατά την αρχική μέτρηση ≥ 1,5 mV. Σε αυτούς τους ασθενείς, η διάμεση βαθμολογία CHOP‑INTEND ήταν 48,0 (εύρος: 36,0 έως 52,0), η διάμεση βαθμολογία HINE‑2 ήταν 2,0 (εύρος 1,0 έως 3,0) και το διάμεσο εύρος CMAP ήταν 2,6 mV (εύρος: 1,6 έως 3,8 mV) κατά την αρχική μέτρηση.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η αναλογία των ασθενών στον κύριο πληθυσμό αποτελεσματικότητας με την ικανότητα να κάθονται χωρίς υποστήριξη για τουλάχιστον 5 δευτερόλεπτα (BSID‑III κλίμακα αδρής κινητικότητας, Σημείο 22) στον Μήνα 12, ένα στατιστικά σημαντικό και με κλινική σημασία ποσοστό ασθενών πέτυχε αυτό το ορόσημο σε σύγκριση με το προκαθορισμένο κριτήριο απόδοσης του 5%.

Τα βασικά καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας των ασθενών που έλαβαν Ρισδιπλάμη φαίνονται στους Πίνακες 5 και 6 και στην Εικόνα 5.

Πίνακας 5. Ικανότητα καθιστής θέση όπως ορίζεται από το Σημείο 22 της BSID‑III για προσυμπτωματικούς ασθενείς τον 12ο Μήνα

Συντομογραφίες: BSID‑III = Κλίμακες Bayley Ανάπτυξης Βρεφών και Νηπία - Τρίτη Έκδοση, CI=Διάστημα εμπιστοσύνης, ITT= Με πρόθεση για θεραπεία. α Οι ασθενείς με 2 αντίγραφα SMN2 είχαν διάμεσο εύρος CMAP 2,0 (εύρος 0,5 - 3,8) κατά την αρχική μέτρηση. β Η τιμή p βασίζεται σε μια μονόπλευρη ακριβή διωνυμική δοκιμή. Το αποτέλεσμα συγκρίνεται με ένα όριο 5%.

Επιπλέον, το 80% (4/5) του πληθυσμού κύριας αποτελεσματικότητας, το 87,5% (7/8) των ασθενών με 2 αντίγραφα SMN2 και το 80,8% (21/26) των ασθενών στον πληθυσμό ITT πέτυχαν να καθίσουν χωρίς υποστήριξη για 30 δευτερόλεπτα (BSID-III, Σημείο 26).

Οι ασθενείς στον πληθυσμό ITT πέτυχαν επίσης κινητικά ορόσημα όπως μετρήθηκαν με την HINE-2 τον Μήνα 12 (N=25). Σε αυτόν τον πληθυσμό το 96,0% των ασθενών μπορούσε να καθίσει [1 ασθενής (1/8 ασθενείς με 2 αντίγραφα SMN2) πέτυχε σταθερό κάθισμα και 23 ασθενείς (6/8, 13/13, 4/4 των ασθενών με 2, 3 και ≥4 αντίγραφα SMN2, αντίστοιχα) μπορούσαν να γυρίσουν/περιστραφούν]. Επιπλέον, το 84% των ασθενών μπορούσαν να σταθούν όρθιοι, το 32% (N=8) των ασθενών μπορούσαν να σταθούν με υποστήριξη (3/8, 3/13 και 2/4 ασθενείς με 2, 3 και ≥4 αντίγραφα SMN2, αντίστοιχα) και το 52% (N=13) των ασθενών μπορούσαν να σταθούν χωρίς βοήθεια (1/8, 10/13 και 2/4 των ασθενών με 2, 3 και ≥4 αντίγραφα SMN2, αντίστοιχα). Επιπλέον, το 72% των ασθενών μπορούσαν να αναπηδήσουν, να βαδίσουν με στήριξη ή να περπατήσουν. Το 8% (N=2) των ασθενών μπορούσαν να αναπηδήσουν (2/8 ασθενείς με 2 αντίγραφα SMN2), το 16% (N=4) μπορούσαν να να βαδίσουν με στήριξη (3/13 και 1/4 ασθενείς με 3 και ≥4 αντίγραφα SMN2, αντίστοιχα) και το 48% (N=12) μπορούσαν να περπατήσουν ανεξάρτητα (1/8, 9/13 και 2/4 ασθενείς με 2, 3 και ≥4 αντίγραφα SMN2, αντίστοιχα). Επτά ασθενείς δεν εξετάστηκαν ως προς τη βάδιση τον 12ο Μήνα.

Πίνακας 6. Περίληψη των βασικών καταληκτικών σημείων αποτελεσματικότητας για προ-συμπτωματικούς ασθενείς τον Μήνα 12

Συντομογραφίες: CHOP-INTEND= Βρεφικό Τεστ Νευρομυϊκών Παθήσεων του Νοσοκομείου Παίδων της Φιλαδέλφεια, CI=Διάστημα Εμπιστοσύνης α Βάσει N=25 β Ένας ασθενής δεν αξιολογήθηκε. γ Οι νοσηλείες περιλαμβάνουν όλες τις εισαγωγές στο νοσοκομείο που διήρκησαν τουλάχιστον δύο ημέρες, και δεν οφείλονται σε ανάγκες της μελέτης. δ Ένα συμβάν αναφέρεται σε θάνατο ή μόνιμο αερισμό, ο μόνιμος αερισμός ορίζεται ως τραχειοστομία ή ≥16 ώρες μη επεμβατικού αερισμού ανά ημέρα ή διασωλήνωση για > 21 συνεχόμενες ημέρες απουσία ή μετά την επίλυση ενός οξέος αναστρέψιμου συμβάντος.

Εικόνα 5. Διάμεσες Συνολικές Βαθμολογίες CHOP-INTEND ανά Επίσκεψη και αριθμό αντιγράφων SMN2 (πληθυσμός ITT)

[Δεν παρέχεται εικόνα στην είσοδο, μόνο περιγραφή.]

Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι έχουν προσδιοριστεί σε υγιή ενήλικα άτομα και σε ασθενείς με SMA.

Μετά τη χορήγηση της θεραπείας ως πόσιμο διάλυμα, η ΦΚ του risdiplam ήταν περίπου γραμμική μεταξύ 0,6 και 18 mg. Η ΦΚ του risdiplam περιγράφεται καλύτερα από ένα πληθυσμιακό ΦΚ μοντέλο με απορρόφηση τριών διαμερισμάτων, δι-διαμερισματική κατανομή και αποβολή με κινητική πρώτης τάξης. Το σωματικό βάρος και η ηλικία βρέθηκαν να έχουν σημαντική επίδραση στη ΦΚ.

Η εκτιμώμενη έκθεση (μέση AUC0-24h) για ασθενείς με SMA έναρξης κατά τη βρεφική ηλικία (ηλικίας 2-7 μηνών κατά την ένταξη) στη θεραπευτική δόση των 0,2 mg/kg άπαξ ημερησίως ήταν 1.930 ng.h/mL. Η εκτιμώμενη μέση έκθεση στα προσυμπτωματικά βρέφη (ηλικίας 16 ημερών έως <2 μηνών) στη μελέτη RAINBOWFISH ήταν 2.020 ng.h/mL σε 0,15 mg/kg μετά από 2 εβδομάδες χορήγησης άπαξ ημερησίως. Η εκτιμώμενη έκθεση για ασθενείς με SMA όψιμης έναρξης (ηλικίας 2‑25 ετών κατά την ένταξη) στη μελέτη SUNFISH (Μέρος 2) στη θεραπευτική δόση (0,25 mg/kg άπαξ ημερησίως για ασθενείς με σωματικό βάρος <20 kg˙ 5 mg άπαξ ημερησίως για ασθενείς με σωματικό βάρος ≥20 kg) ήταν 2.070 ng.h/mL μετά από 1 έτος θεραπείας και 1.940 ng.h/mL μετά από 5 χρόνια θεραπείας. Η εκτιμώμενη έκθεση (μέση AUC0-24h) για τους μη πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς με SMA (ηλικία 1‑60 ετών κατά την ένταξη) ήταν 1700 ng.h/mL στη θεραπευτική δόση των 0,25 mg/kg ή 5 mg. Η παρατηρούμενη μέγιστη συγκέντρωση (μέση Cmax) ήταν 194 ng/mL στα 0,2 mg/kg στη μελέτη FIREFISH, 140 ng/mL στο Μέρος 2 της μελέτης SUNFISH, 129 ng/mL στη JEWELFISH και η εκτιμώμενη μέγιστη συγκέντρωση στα 0,15 mg/kg στη RAINBOWFISH είναι 111 ng/mL.

Απορρόφηση

Το risdiplam απορροφήθηκε ταχέως σε κατάσταση νηστείας με tmax πλάσματος που κυμαίνεται από 1 έως 5 ώρες μετά τη χορήγηση της ανασυσταθείσας κόνεως για πόσιμο διάλυμα. Βάσει δεδομένων σε 47 υγιή άτομα, η τροφή (πρωινό με υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά και υψηλής θερμιδικής αξίας) δεν είχε καμία σημαντική επίδραση στην έκθεση του risdiplam. Στις κλινικές μελέτες, το risdiplam χορηγήθηκε με ένα πρωινό γεύμα ή μετά το θηλασμό.

Κατανομή

Το risdiplam κατανέμεται ομοιόμορφα σε όλα τα μέρη του σώματος, συμπεριλαμβανομένου του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ), διαπερνώντας τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό, οδηγώντας έτσι σε αύξηση της πρωτεΐνης SMN στο ΚΝΣ και σε όλο το σώμα. Οι συγκεντρώσεις του risdiplam στο πλάσμα και της πρωτεΐνης SMN στο αίμα αντικατοπτρίζουν την κατανομή και τις φαρμακοδυναμικές επιδράσεις του σε ιστούς όπως του εγκεφάλου και των μυών.

Οι εκτιμήσεις των παραμέτρων της φαρμακοκινητικής του πληθυσμού ήταν 98 L για τον φαινόμενο κεντρικό όγκο κατανομής, 93 L για τον περιφερικό όγκο, και 0,68 L/ώρα για την κάθαρση μεταξύ των διαμερισμάτων.

Το risdiplam συνδέεται κυρίως με τη λευκωματίνη ορού, χωρίς καμία δέσμευση με την άλφα-1 όξινη γλυκοπρωτεΐνη, με ελεύθερο κλάσμα 11%.

Βιομετασχηματισμός

Το Risdiplam μεταβολίζεται κυρίως από τη FMO1 και FMO3, και επίσης από τα CYPs 1A1, 2J2, 3A4 και 3A7.

Συγχορήγηση 200 mg ιτρακοναζόλης δύο φορές ημερησίως, ενός ισχυρού αναστολέα του CYP3A, με μία εφάπαξ από του στόματος δόση των 6 mg risdiplam δεν κατέδειξε κλινικά σημαντική επίδραση στη ΦΚ του risdiplam (αύξηση της AUC κατά 11%, μείωση της Cmax κατά 9%).

Αποβολή

Οι αναλύσεις της ΦΚ του πληθυσμού υπολόγισαν μια φαινόμενη κάθαρση (CL/F) 2,6 L/h για το risdiplam.

Ο αποτελεσματικός χρόνος ημίσειας ζωής του risdiplam ήταν περίπου 50 ώρες στους ασθενείς με SMA.

Το risdiplam δεν είναι υπόστρωμα της ανθρώπινης πρωτεΐνης πολυφαρμακευτικής αντίστασης 1 (MDR1).

Περίπου το 53% της δόσης (14% αμετάβλητο risdiplam) απεκκρίθηκε στα κόπρανα και 28% στα ούρα (8% αμετάβλητο risdiplam). Το μητρικό φάρμακο ήταν το κύριο συστατικό που βρέθηκε στο πλάσμα, αντιπροσωπεύοντας το 83% του υλικού που σχετίζεται με το φάρμακο σε κυκλοφορία. Ο φαρμακολογικά ανενεργός μεταβολίτης Μ1 αναγνωρίστηκε ως ο κύριος μεταβολίτης στην κυκλοφορία.

Φαρμακοκινητική σε ειδικούς πληθυσμούς

Παιδιατρικός πληθυσμός Το σωματικό βάρος και η ηλικία αναγνωρίστηκαν ως συμμεταβλητές στη ΦΚ ανάλυση πληθυσμού. Με βάση ένα τέτοιο μοντέλο, η δόση προσαρμόζεται επομένως με βάση την ηλικία (κάτω και άνω των 2 μηνών και των 2 ετών) και το σωματικό βάρος (έως 20 κιλά) για να επιτευχθεί παρόμοια έκθεση σε όλo το εύρος ηλικιών και σωματικoύ βάρους. Υπάρχουν περιορισμένα διαθέσιμα δεδομένα ΦΚ σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 20 ημερών, καθώς μόνο ένα νεογνό ηλικίας 16 ημερών έλαβε risdiplam σε χαμηλότερη δόση (0,04 mg/kg) στις κλινικές μελέτες

Ηλικιωμένος πληθυσμός Δεν έχουν διεξαχθεί ειδικές μελέτες για τη διερεύνηση της ΦΚ σε ασθενείς με SMA ηλικίας άνω των 60 ετών. Άτομα χωρίς SMA ηλικίας έως 69 ετών συμπεριλήφθηκαν στις κλινικές μελέτες ΦΚ, γεγονός που υποδηλώνει ότι δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς ηλικίας έως 69 ετών.

Νεφρική δυσλειτουργία Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες για τη διερεύνηση της ΦΚ του risdiplam σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Η αποβολή του risdiplam ως αμετάβλητη ουσία μέσω νεφρικής απέκκρισης είναι μικρή (8%).

Ηπατική δυσλειτουργία Η ήπια και μέτρια ηπατική δυσλειτουργία δεν είχαν σημαντική επίδραση στη ΦΚ του risdiplam. Μετά από εφάπαξ από του στόματος χορήγηση 5 mg risdiplam, οι μέσες αναλογίες για Cmax και AUC ήταν 0,95 και 0,80 σε άτομα με ήπια (n = 8) και 1,20 και 1,08 σε άτομα με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (n = 8) έναντι αντίστοιχων υγιών μαρτύρων (n = 10). Η ασφάλεια και η ΦΚ σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία δεν έχουν μελετηθεί.

Εθνικότητα Η ΦΚ του risdiplam δε διαφέρει σε Ιάπωνες και Καυκάσιους ασθενείς.