FAMCILET

Φαρμακοδυναμικές

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Νουκλεοσίδια και νουκλεοτίδια εξαιρουμένων αναστολέων αντίστροφης μεταγραφάσης, ATC: J05AB09

Μηχανισμός Δράσης

Η φαμκυκλοβίρη είναι το λαμβανόμενο από το στόμα προφάρμακο της πενκυκλοβίρης. Η φαμκυκλοβίρη μετατρέπεται ταχέως in vivo σε πενκυκλοβίρη, η οποία διαθέτει in vitro δραστηριότητα κατά των ιών του απλού έρπητα (HSV τύποι 1 και 2), του ιού έρπητα ζωστήρα-ανεμοβλογιάς (VZV), του ιού Epstein-Barr και του κυτταρομεγαλοϊού.

Σε μολυσμένα από ιό κύτταρα η ιική κινάση της θυμιδίνης (ΤΚ) φωσφορυλιώνει την πενκυκλοβίρη σε μία μονοφωσφορική μορφή η οποία, στη συνέχεια, μετατρέπεται από κυτταρικές κινάσες σε τριφωσφορική πενκυκλοβίρη. Αυτό το τριφωσφορικό αναστέλλει την επιμήκυνση της αλυσίδας του ιικού DNΑ λόγω ανταγωνιστικής αναστολής με την τριφωσφορική δεοξυγουανοσίνη που ενσωματώνεται στο ιϊκό DNΑ κατά την αντιγραφή, και έτσι αναστέλλεται η αντιγραφή του ιικού DNΑ. Η τριφωσφορική πενκυκλοβίρη έχει ενδοκυττάριο χρόνο ημίσειας ζωής 10 ώρες σε HSV-1-, 20 ώρες σε HSV-2- και 7 ώρες σε VZV-μολυσμένα κύτταρα που αναπτύσσονται σε καλλιέργεια. Σε μη προσβληθέντα κύτταρα κατά τη θεραπεία με πενκυκλοβίρη, οι συγκεντρώσεις τριφωσφορικής πενκυκλοβίρης είναι ελάχιστα ανιχνεύσιμες. Επομένως, η πιθανότητα τοξικότητας σε κύτταρα-ξενιστές θηλαστικών είναι χαμηλή και τα μη προσβληθέντα κύτταρα δεν είναι πιθανό να προσβληθούν από θεραπευτικές συγκεντρώσεις της πενκυκλοβίρης.

Ανθεκτικότητα

Όπως με την ακυκλοβίρη, η ανθεκτικότητα της πενκυκλοβίρης σχετίζεται με μεταλλάξεις κυρίως του γονιδίου της κινάσης της θυμιδίνης (TK) έχοντας ως αποτέλεσμα ανεπάρκεια ή αλλαγμένη εκλεκτικότητα αυτού του ενζύμου και σε μικρότερο βαθμό στο γονίδιο της DNS πολυμεράσης. Τα περισσότερα ανθεκτικά στην ακυκλοβίρη κλινικά προϊόντα απομόνωσης HSV και VZV είναι επίσης ανθεκτικά στην πενκυκλοβίρη, αλλά η διασταυρούμενη ανθεκτικότητα δεν είναι καθολική.

Αποτελέσματα από 11 παγκόσμιες κλινικές μελέτες με πενκυκλοβίρη (τοπικές ή ενδοφλέβιες φαρμακευτικές μορφές) ή με φαμκυκλοβίρη σε ανοσοεπαρκείς ή ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς, συμπεριλαμβανομένων μελετών με διάρκειας έως 12 μηνών θεραπεία με φαμκυκλοβίρη, έδειξαν μικρή συνολική συχνότητα απομονωθέντων στελεχών με ανθεκτικότητα στην πενκυκλοβίρη: 0,2% (2/913) σε ανοσοεπαρκείς ασθενείς και 2,1% (6/288) σε ανοσοκατασταλμένους ασθενείς. Τα ανθεκτικά απομονωθέντα στελέχη βρέθηκαν κυρίως στην αρχή της θεραπείας ή σε ομάδα ασθενών που λάμβαναν εικονικό φάρμακο και δεν εμφάνιζαν ανθεκτικότητα κατά τη διάρκεια ή έπειτα από τη θεραπεία με φαμκυκλοβίρη ή πενκυκλοβίρη μόνο σε δύο ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς.

Κλινική αποτελεσματικότητα

Σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο και ελεγχόμενες με δραστικό φάρμακο μελέτες τόσο σε ανοσοεπαρκείς όσο και σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς με μη επιπεπλεγμένο έρπητα ζωστήρα, η φαμκυκλοβίρη ήταν αποτελεσματική στην εξάλειψη των βλαβών. Μια ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο κλινική μελέτη απέδειξε ότι η φαμκυκλοβίρη είναι αποτελεσματική στη θεραπεία του οφθαλμικού έρπητα ζωστήρα σε ανοσοεπαρκείς ασθενείς.

Η αποτελεσματικότητα της φαμκυκλοβίρης σε ανοσοεπαρκείς ασθενείς με πρώτο επεισόδιο έρπητα των γεννητικών οργάνων αποδείχθηκε σε τρείς μελέτες ελεγχόμενες με δραστικό φάρμακο. Δύο ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες σε ανοσοεπαρκείς ασθενείς και μία ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο μελέτη σε προσβεβλημένους από HIV ασθενείς με υποτροπιάζοντα έρπητα των γεννητικών οργάνων απέδειξαν ότι η φαμκυκλοβίρη ήταν αποτελεσματική.

Δύο ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο 12-μηνες μελέτες σε ανοσοεπαρκείς ασθενείς με υποτροπιάζοντα έρπητα των γεννητικών οργάνων απέδειξαν ότι οι ασθενείς που λάμβαναν φαμκυκλοβίρη είχαν σημαντική μείωση των υποτροπών σε σύγκριση με τους ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο.

Ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο και μη ελεγχόμενες μελέτες με διάρκεια μέχρι 16 εβδομάδες απέδειξαν ότι η φαμκυκλοβίρη ήταν αποτελεσματική στην καταστολή του υποτροπιάζοντα έρπητα των γεννητικών οργάνων σε ασθενείς που είχαν προσβληθεί από τον ιό HIV. Μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη απέδειξε ότι η φαμκυκλοβίρη μειώνει σημαντικά το ποσοστό των ημερών με συμπτωματική και ασυμπτωματική αναπαραγωγή του HSV.

Παιδιατρικός πληθυσμός

H φαμκυκλοβίρη, σε πειραματική μορφή από του στόματος χορηγούμενων κοκκίων, αξιολογήθηκε σε 169 παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 1 μηνός έως ≤ 12 ετών. Εκατό ασθενείς από αυτούς ήταν ηλικίας 1 έως ≤ 12 ετών και έλαβαν από του στόματος φαμκυκλοβίρη σε μορφή κοκκίων (οι δόσεις κυμαίνονταν από 150 mg έως 500 mg) είτε δύο φορές ημερησίως (47 ασθενείς με λοιμώξεις απλού έρπητα) είτε τρεις φορές ημερησίως (53 ασθενείς με ανεμοβλογιά) επί 7 ημέρες. Οι υπόλοιποι 69 ασθενείς (18 ασθενείς ηλικίας 1 έως ≤ 12 μηνών, 51 ασθενείς ηλικίας 1 έως ≤ 12 ετών) συμμετείχαν σε μελέτες φαρμακοκινητικής και ασφάλειας μιας δόσης λαμβάνοντας από του στόματος φαμκυκλοβίρη σε μορφή κοκκίων (οι δόσεις κυμαίνονταν από 25 mg έως 500 mg). Οι δόσεις φαμκυκλοβίρης με βάση το σωματικό βάρος επιλέχθηκαν έτσι ώστε να εξασφαλίζεται συστηματική έκθεση στην πενκυκλοβίρη παρόμοια με τη συστηματική έκθεση στην πενκυκλοβίρη που παρατηρείται σε ενήλικες ασθενείς μετά από χορήγηση 500 mg φαμκυκλοβίρης. Καμία από αυτές τις μελέτες δεν περιελάμβανε ομάδα ελέγχου και για αυτό το λόγο δεν είναι εφικτό να εξαχθεί συμπέρασμα για την αποτελεσματικότητα των ερευνηθέντων θεραπευτικών σχημάτων. Το προφίλ ασφάλειας ήταν παρόμοιο με αυτό που παρατηρήθηκε σε ενήλικες. Ωστόσο, η συστηματική έκθεση στο φάρμακο των βρεφών ηλικίας <6 μηνών ήταν χαμηλή, αποκλείοντας έτσι την αξιολόγηση της ασφάλειας της φαμκυκλοβίρης σε αυτή την ηλικιακή ομάδα.

Φαρμακοκινητικές

Γενικά χαρακτηριστικά

Απορρόφηση Η φαμκυκλοβίρη είναι το από του στόματος χορηγούμενο προ-φάρμακο της αντιιικής δραστικής ένωσης πενκυκλοβίρη. Έπειτα από την από του στόματος χορήγηση, η φαμκυκλοβίρη απορροφάται ταχέως και εκτενώς και μετατρέπεται σε πενκυκλοβίρη. Η βιοδιαθεσιμότητα της πενκυκλοβίρης έπειτα από την από του στόματος χορήγηση της φαμκυκλοβίρης ήταν 77%. Η μέση μέγιστη συγκέντρωση της πενκυκλοβίρης στο πλάσμα, έπειτα από χορήγηση μιας δόσης φαμκυκλοβίρης 125 mg, 250 mg, 500 mg και 750 mg, ήταν 0,8 μικρογραμμάρια/ml, 1,6 μικρογραμμάρια/ml, 3,3 μικρογραμμάρια/ml και 5,1 μικρογραμμάρια/ml, αντίστοιχα, και εμφανίστηκε σε μέσο χρόνο 45 λεπτών έπειτα από τη χορήγηση της δόσης.

Οι καμπύλες συγκέντρωσης στο πλάσμα-χρόνου της πενκυκλοβίρης είναι παρόμοιες έπειτα από τη χορήγηση μονής και επαναλαμβανόμενης (τρεις φορές ημερησίως και δις ημερησίως) δόσης, γεγονός που υποδεικνύει ότι δεν υπάρχει συσσώρευση της πενκυκλοβίρης κατά τη χορήγηση επαναλαμβανόμενων δόσεων φαμκυκλοβίρης.

Ο βαθμός της συστηματικής διαθεσιμότητας (AUC) της πενκυκλοβίρης από τη χορηγούμενη από το στόμα φαμκυκλοβίρη παραμένει ανεπηρέαστος από την τροφή.

Κατανομή Η πενκυκλοβίρη και η πρόδρομη μορφή της 6-δεοξυ εμφανίζουν πτωχή (< 20%) δέσμευση στις πρωτεΐνες πλάσματος.

Μεταβολισμός και απέκκριση Η φαμκυκλοβίρη αποβάλλεται, κυρίως ως πενκυκλοβίρη και ως 6-δεοξυ πρόδρομη μορφή της, οι οποίες απεκκρίνονται στα ούρα. Δεν έχει ανιχνευτεί αναλλοίωτη φαμκυκλοβίρη στα ούρα. Η σωληναριακή απέκκριση συμβάλλει στην αποβολή της πενκυκλοβίρης από τους νεφρούς.

Η τελική ημιζωή της πενκυκλοβίρης στο πλάσμα έπειτα από μονή και επαναλαμβανόμενη δόση φαμκυκλοβίρης είναι περίπου 2 ώρες.

Προκλινικές μελέτες απέδειξαν ότι δεν υπάρχει κανένα δυναμικό για επαγωγή των ενζύμων του κυττοχρώματος P450 και αναστολή του CYP3A4.

Χαρακτηριστικά σε ειδικούς πληθυσμούς

Ασθενείς με λοίμωξη έρπητα ζωστήρα Η μη επιπλεγμένη λοίμωξη έρπητα ζωστήρα δεν αλλοιώνει σημαντικά τη φαρμακοκινητική της πενκυκλοβίρης, όπως μετράται έπειτα από τη χορήγηση φαμκυκλοβίρης από το στόμα. Η τελική ημιζωή της πενκυκλοβίρης σε ασθενείς με έρπητα ζωστήρα ήταν 2,8 ώρες και 2,7 ώρες, αντίστοιχα, έπειτα από μονές και επαναλαμβανόμενες δόσεις φαμκυκλοβίρης.

Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία Η φαινομενική κάθαρση πλάσματος, η νεφρική κάθαρση και η σταθερά του ρυθμού απομάκρυνσης της πενκυκλοβίρης από το πλάσμα μειώθηκαν γραμμικά με μείωση της νεφρικής λειτουργίας, έπειτα από τη χορήγηση μονής και επαναλαμβανόμενης δόσης. Η τροποποίηση της δοσολογίας είναι απαραίτητη σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (βλ. Δοσολογία).

Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία Ήπια και μέτρια ηπατική δυσλειτουργία δεν επηρέασε το βαθμό της συστηματικής διαθεσιμότητας της πενκυκλοβίρης έπειτα από τη χορήγηση φαμκυκλοβίρης από το στόμα. Δεν συνιστάται τροποποίηση της δοσολογίας για ασθενείς με ήπια και μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις). Η φαρμακοκινητική της πενκυκλοβίρης δεν έχει αξιολογηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Η μετατροπή της φαμκυκλοβίρης στο δραστικό μεταβολίτη πενκυκλοβίρη μπορεί να είναι ανεπαρκής σε αυτούς τους ασθενείς με αποτέλεσμα μειωμένες συγκεντρώσεις πενκυκλοβίρης στο πλάσμα, και πιθανώς μείωση της αποτελεσματικότητας της φαμκυκλοβίρης.

Παιδιατρικοί ασθενείς Επαναλαμβανόμενες δόσεις από του στόματος φαμκυκλοβίρης (250 ή 500 mg τρεις φορές ημερησίως) σε παιδιατρικούς ασθενείς (6-11 ετών) με ηπατίτιδα Β δεν είχαν αξιοσημείωτη επίδραση στην φαρμακοκινητική της πενκυκλοβίρης σε σύγκριση με τα δεδομένα της μίας δόσης. Δεν υπήρξε συσσώρευση της πενκυκλοβίρης.

Σε παιδιά (1-12 ετών) με λοίμωξη από απλό έρπητα ή ανεμοβλογιά στα οποία χορηγήθηκε από του στόματος μία δόση φαμκυκλοβίρης, η φαινομενική κάθαρση της πενκυκλοβίρης αυξανόταν μη γραμμικά με το σωματικό βάρος. Ο χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής της πενκυκλοβίρης από το πλάσμα έτεινε να μειώνεται με τη μείωση της ηλικίας, από 1,6 ώρες, κατά μέσο όρο, σε ασθενείς ηλικίας 6-12 ετών σε 1,2 ώρες σε ασθενείς ηλικίας 1-< 2 ετών.

Ηλικιωμένοι (≥65 ετών) Με βάση συγκρίσεις μεταξύ μελετών, η μέση AUC της πενκυκλοβίρης ήταν περίπου 30% υψηλότερη και η νεφρική κάθαρση της πενκυκλοβίρης περίπου 20% χαμηλότερη έπειτα από τη χορήγηση φαμκυκλοβίρης από το στόμα σε ηλικιωμένους εθελοντές (65-79 ετών) σε σύγκριση με νεότερους εθελοντές. Εν μέρει αυτές οι διαφορές ενδέχεται να οφείλονται σε διαφορές στη νεφρική λειτουργία μεταξύ των δύο ηλικιακών ομάδων. Δεν συνιστάται τροποποίηση της δοσολογίας με βάση την ηλικία, εκτός εάν η νεφρική λειτουργία εμφανίζει διαταραχές (βλ. Δοσολογία).

Φύλο Μικρές διαφορές στην κάθαρση της πενκυκλοβίρης από τους νεφρούς έχουν αναφερθεί μεταξύ ανδρών και γυναικών και αποδόθηκαν στις σχετιζόμενες με το φύλο διαφορές που εμφανίζει η νεφρική λειτουργία. Δεν συνιστάται τροποποίηση της δόσης με βάση το φύλο.

Φαρμακοδυναμικές Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Νουκλεοσίδια και νουκλεοτίδια εξαιρουμένων αναστολέων αντίστροφης μεταγραφάσης, ATC: J05AB09 ### Μηχανισμός Δράσης Η φαμκυκλοβίρη είναι το λαμβανόμενο από το στόμα προφάρμακο της πενκυκλοβίρης. Η…

Φαρμακοκινητικές ### Γενικά χαρακτηριστικά Απορρόφηση Η φαμκυκλοβίρη είναι το από του στόματος χορηγούμενο προ-φάρμακο της αντιιικής δραστικής ένωσης πενκυκλοβίρη. Έπειτα από την από του στόματος χορήγηση, η φαμκυκλοβίρη απορροφάται ταχέως και…