FINTEPLA

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντιεπιληπτικά, άλλα αντιεπιληπτικά. Κωδικός ATC: N03AX26

Μηχανισμός δράσης

Η φενφλουραμίνη είναι ένας παράγοντας έκλυσης σεροτονίνης και, ως εκ τούτου, διεγείρει πολλαπλούς υποτύπους 5-HT υποδοχέων μέσω της έκλυσης σεροτονίνης. Η φενφλουραμίνη μπορεί να μειώσει τις επιληπτικές κρίσεις δρώντας ως αγωνιστής επί συγκεκριμένων υποδοχέων σεροτονίνης στον εγκέφαλο, συμπεριλαμβανομένων των υποδοχέων 5-ΗΤ1D, 5-HT2A και 5-HT2C, καθώς και δρώντας στον υποδοχέα sigma-1. Ο ακριβής μηχανισμός δράσης της φενφλουραμίνης στο σύνδρομο Dravet και στο σύνδρομο Lennox-Gastaut δεν είναι γνωστός.

Κλινική αποτελεσματικότητα

Σύνδρομο Dravet

Παιδιά και νεαροί ενήλικες με σύνδρομο Dravet

Η αποτελεσματικότητα της φενφλουραμίνης σε παιδιά και νεαρούς ενήλικες με σύνδρομο Dravet αξιολογήθηκε σε τρεις τυχαιοποιημένες, πολυκεντρικές ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές μελέτες (1501, 1502, 1504). Η Μελέτη 1 (n=119) και η Μελέτη 3 (n=143) είναι οι προοπτικές, συγχωνευμένες αναλύσεις των πρώτων 119 ενταγμένων ασθενών (Μελέτη 1) και των υπόλοιπων μετέπειτα ενταγμένων 143 ασθενών (Μελέτη 3) από 2 πανομοιότυπες διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές μελέτες ZX008-1501 και ZX008-1502. Η κλινική μελέτη 1501 και η κλινική μελέτη 1502 διεξήχθηκαν παράλληλα και ο σχεδιασμός τους ήταν πανομοιότυπος: 3 σκέλη, πολυκεντρικές, τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, παράλληλων ομάδων, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές μελέτες, οι οποίες αποτελούνται από περίοδο αναφοράς 6 εβδομάδων, ακολουθούμενη από περίοδο τιτλοποίησης της δόσης διάρκειας 2 εβδομάδων και περίοδο συντήρησης 12 εβδομάδων. Η συνολική διάρκεια της θεραπείας ανήλθε σε 14 εβδομάδες. Ασθενείς οι οποίοι ελάμβαναν ταυτόχρονα αγωγή με στιριπεντόλη δεν εντάχθηκαν σε αυτές τις μελέτες. Οι επιλέξιμοι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν 1:1:1 προκειμένου να λάβουν τη μία από τις δύο δόσεις φενφλουραμίνης (0,7 mg/kg/ημέρα ή 0,2 mg/kg/ημέρα, μέγιστη δόση 26 mg/ημέρα) ή εικονικό φάρμακο. Ο μέσος όρος (τυπική απόκλιση) ηλικίας των ασθενών που συμμετείχαν ήταν τα 9,0 (4,7) έτη στη Μελέτη 1 και τα 9,3 (4,7) έτη στη Μελέτη 3, με ηλικιακό εύρος από 2 έως 18 έτη. Στην πλειοψηφία τους οι ασθενείς ήταν ≥6 ετών (73,9% στη Μελέτη 1 και 74,6% στη Μελέτη 3). Όλοι οι συμμετέχοντες ασθενείς δεν ελέγχονταν επαρκώς με τουλάχιστον ένα αντιεπιληπτικό φάρμακο, με ή χωρίς διέγερση του πνευμονογαστρικού νεύρου ή/και κετογονική δίαιτα, ενώ τα συχνότερα χρησιμοποιούμενα συγχορηγούμενα αντιεπιληπτικά φάρμακα (≥25% συνολικά) ήταν το βαλπροϊκό οξύ, η κλοβαζάμη, η τοπιραμάτη και η λεβετιρακετάμη.

Πίνακας 4: Σύνδρομο Dravet: Μελέτη 1 και Μελέτη 3: αποτελέσματα πρωτευόντων και επιλεγμένων δευτερευόντων καταληκτικών σημείων δραστικότητας κατά την περίοδο συντήρησης

1 Μέγεθος της επίδρασης (ES) (Διαφορά κινδύνου) υπολογιζόμενη ως αναλογία ενεργού ουσίας-εικονικού φαρμάκου, 2 RR: Σχετικός κίνδυνος *49 ασθενείς εντάχθηκαν και μόλις στους 48 χορηγήθηκε θεραπεία

Η Μελέτη 2 (παλαιότερα γνωστή ως Μελέτη 1504) (N=87) ήταν μια κλινική μελέτη δύο σκελών, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, παράλληλων ομάδων, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, η οποία συμπεριέλαβε περίοδο αναφοράς 6 εβδομάδων, ακολουθούμενη από περίοδο τιτλοποίησης της δόσης διάρκειας 3 εβδομάδων και περίοδο συντήρησης 12 εβδομάδων. Η συνολική διάρκεια της θεραπείας ανήλθε σε 15 εβδομάδες. Οι επιλέξιμοι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν 1:1 προκειμένου να τους χορηγηθεί δόση 0,4 mg/kg/ημέρα φενφλουραμίνης (με μέγιστη δόση τα 17 mg/ημέρα) ή εικονικό φάρμακο ως συμπληρωματική θεραπεία στη συνήθη σταθερή αγωγή τους με στιριπεντόλη (συν κλοβαζάμη ή/και βαλπροϊκό οξύ) και ενδεχομένως άλλα αντιεπιληπτικά φάρμακα. Ο μέσος όρος (τυπική απόκλιση) ηλικίας των ασθενών που συμμετείχαν στη Μελέτη 2 ήταν τα 9,1 (4,80) χρόνια, με ηλικιακό εύρος από 2 έως 19 έτη. Στην πλειοψηφία τους οι ασθενείς ήταν ≥6 ετών (72,4%) και στη μειοψηφία τους <6 ετών (27,6%), άνδρες (57,5%) και, όπου αναφέρεται, λευκοί (59,8%). Όλοι οι συμμετέχοντες ασθενείς δεν ελέγχονταν επαρκώς με τουλάχιστον ένα αντιεπιληπτικό φάρμακο, συμπεριλαμβανομένης της στιριπεντόλης, με ή χωρίς διέγερση του πνευμονογαστρικού νεύρου ή/και κετογονική δίαιτα. Η μέση αρχική συχνότητα εμφάνισης επιληπτικών κρίσεων ανά 28 μέρες ήταν 10,7 και 14,0 στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου και της φενφλουραμίνης με χορηγούμενη δόση 0,4 mg/kg/ημέρα, αντίστοιχα.

Πίνακας 5: Σύνδρομο Dravet: Μελέτη 2 (παλαιότερα γνωστή ως Μελέτη ZX008-1504): αποτελέσματα πρωτευόντων και επιλεγμένων δευτερευόντων καταληκτικών σημείων δραστικότητας κατά την περίοδο συντήρησης

1 Μέγεθος της επίδρασης (ES) (Διαφορά κινδύνου) υπολογιζόμενη ως αναλογία ενεργού ουσίας-εικονικού φαρμάκου, 2 RR: Σχετικός κίνδυνος

Ενήλικες

Δεδομένου ότι ο πληθυσμός με σύνδρομο Dravet που συμμετείχε τόσο στη Μελέτη 1, στη Μελέτη 2 όσο και στη Μελέτη 3 αποτελείτο κυρίως από παιδιατρικούς ασθενείς, και μόνον 11 ενήλικες ασθενείς ηλικίας 18-19 ετών (3,2%), τα στοιχεία που συγκεντρώθηκαν σχετικά με την αποτελεσματικότητα και την ασφάλειά της φενφλουραμίνης στον ενήλικο πληθυσμό με σύνδρομο Dravet είναι περιορισμένα.

Δεδομένα από κλινική μελέτη ανοικτής επισήμανσης

Οι ασθενείς με σύνδρομο Dravet που συμμετείχαν στη Μελέτη 1, στη Μελέτη 2 και στη Μελέτη 3 θα μπορούσαν να συμμετάσχουν σε μια ανοικτής επισήμανσης κλινική μελέτη επέκτασης (Μελέτη 5). Ο πρωτεύων στόχος της κλινικής μελέτης επέκτασης ανοικτής επισήμανσης (OLE) ήταν η μακροχρόνια ασφάλεια της φενφλουραμίνης σε δόσεις των 0,2 έως 0,7 mg/kg/ημέρα, όπου η δόση της φενφλουραμίνης θα μπορούσε να τιτλοποιηθεί για βελτιστοποίηση της θεραπείας. Αναφέρονται δεδομένα για 374 ασθενείς που συμμετείχαν στην κλινική μελέτη ανοικτής επισήμανσης και έλαβαν φενφλουραμίνη για έως και 3 έτη (διάμεση περίοδος θεραπείας: 824 ημέρες, εύρος: 7-1280). Παρατηρήθηκε διάμεση ποσοστιαία μεταβολή από την τιμή έναρξης στη συχνότητα επιληπτικών κρίσεων με ακούσιους μυϊκούς σπασμούς (CSF) κατά τη διάρκεια της συνολικής Περιόδου θεραπείας OLE της τάξης του -66,81% (p <0,001). Από τους 375 συμμετέχοντες στην κλινική μελέτη, το 12,8% διέκοψαν τη μελέτη λόγω έλλειψης αποτελεσματικότητας, το 2,9% λόγω ανεπιθύμητων συμβάντων, το 5,3% κατόπιν αιτήματος του γιατρού ή της οικογένειας.

Σύνδρομο Lennox-Gastaut

Παιδιά και ενήλικες με σύνδρομο Lennox-Gastaut

Η αποτελεσματικότητα της φενφλουραμίνης για τη θεραπεία των επιληπτικών κρίσεων που συνδέονται με το σύνδρομο Lennox-Gastaut σε ασθενείς ηλικίας 2 έως 35 ετών αξιολογήθηκε σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική μελέτη (Μέρος 1 Μελέτης 4). Το Μέρος 1 περιλαμβάνει 2 ανεξάρτητα αναλυμένες κοόρτες, την Κοόρτη A κα την Κοόρτη B. Η Κοόρτη Α είναι η κύρια κοόρτη ανάλυσης και περιλαμβάνει ασθενείς από τη Βόρεια Αμερική, την Ευρώπη και την Αυστραλία και η Κοόρτη Β περιλαμβάνει ασθενείς από την Ιαπωνία.

Κοόρτη Α Μέρους 1 Μελέτης 4

Η Κοόρτη Α του Μέρους 1 της Μελέτης 4 συνέκρινε μια δόση φενφλουραμίνης των 0,7 mg/kg/ημέρα (N=87) και 0,2 mg/kg/ημέρα (N=89) (έως μέγιστη δόση 26 mg/ ημέρα) με εικονικό φάρμακο (N=87). Οι ασθενείς είχαν διαγνωστεί με σύνδρομο Lennox-Gastaut και δεν ελέγχονταν επαρκώς με τουλάχιστον ένα αντιεπιληπτικό φάρμακο, με ή χωρίς διέγερση του πνευμονογαστρικού νεύρου ή/και κετογονική δίαιτα. Η μελέτη περιλάμβανε μια περίοδο αναφοράς 4 εβδομάδων, κατά τη διάρκεια της οποίας οι ασθενείς έπρεπε να έχουν τουλάχιστον 8 επιληπτικές κρίσεις με πτώση, ενώ λάμβαναν σταθερή αντιεπιληπτική φαρμακευτική θεραπεία. Οι επιληπτικές κρίσεις με πτώση περιλάμβαναν: γενικευμένες τονικοκλονικές, δευτεροπαθώς γενικευμένες τονικοκλονικές, τονικές, ατονικές ή τονικές-ατονικές κρίσεις που επιβεβαιώθηκε ότι κατέληγαν σε πτώσεις. Μετά την περίοδο αναφοράς ακολούθησε τυχαιοποίηση σε περίοδο τιτλοποίησης 2 εβδομάδων και επακόλουθη περίοδο συντήρησης 12 εβδομάδων, κατά τις οποίες η δόση της φενφλουραμίνης παρέμεινε σταθερή. Στο Μέρος 1 της Μελέτης 4, το 99% των ασθενών ελάμβαναν μεταξύ 1 και 4 συγχορηγούμενων αντιεπιληπτικών φαρμάκων. Τα πιο συχνά χρησιμοποιούμενα συγχορηγούμενα αντιεπιληπτικά φάρμακα (σε τουλάχιστον 25% των ασθενών) ήταν η κλοβαζάμη (45,2%), η λαμοτριγίνη (33,5%) και το βαλπροϊκό οξύ (55,9%). Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας στο μέρος 1 της μελέτης 4 ήταν η ποσοστιαία μεταβολή σε σχέση με την τιμή αναφοράς στη συχνότητα των επιληπτικών κρίσεων με πτώση ανά 28 ημέρες κατά τη διάρκεια των συνδυασμένων περιόδων τιτλοποίησης και συντήρησης 14 εβδομάδων (δηλαδή, κατά την περίοδο θεραπείας) στην ομάδα της φενφλουραμίνης 0,7 mg/kg/ημέρα σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Τα βασικά δευτερεύοντα καταληκτικα σημεία συμπεριλάμβαναν την αναλογία ασθενών που επιτυγχάνουν ≥50% μείωση σε σχέση με την τιμή αναφοράς στη συχνότητα των επιληπτικών κρίσεων με πτώση ανά 28 ημέρες για την ομάδα φενφλουραμίνης 0,7 mg/kg/ημέρα σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου και την αναλογία ασθενών που επιτυγχάνουν βελτίωση (ελάχιστη, μεγάλη ή πολύ μεγάλη βελτίωση) στην κλίμακα Γενικής Εντύπωσης Βελτίωσης Κλινικής Κατάστασης (CGI-I), όπως αξιολογείται από τον Κύριο Ερευνητή για την ομάδα φενφλουραμίνης 0,7 mg/kg/ημέρα σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Στο Μέρος 1 της Μελέτης 4, η διάμεση ποσοστιαία μεταβολή σε σχέση με την τιμή αναφοράς (μείωση) της συχνότητας των επιληπτικών κρίσεων με πτώση ανά 28 ημέρες ήταν σημαντικά μεγαλύτερη για την ομάδα της φενφλουραμίνης 0,7 mg/kg/ημέρα σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου (Πίνακας 6). Παρατηρήθηκε μείωση των επιληπτικών κρίσεων με πτώση εντός 2 εβδομάδων από την έναρξη θεραπείας με φενφλουραμίνη και η επίδραση παρέμεινε σταθερή κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας 14 εβδομάδων. Μεταξύ των ασθενών με ≥124 επιληπτικές κρίσεις με πτώση ανά 28 ημέρες κατά την περίοδο αναφοράς, η μείωση της DSF ήταν -19,98%, -7,37%, -11,21% για ασθενείς στην ομάδα φενφλουραμίνης των 0,7 mg/kg/ημέρα, των 0,2 mg/kg/ημέρα και στην ομάδα εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα.

Πίνακας 6: Σύνδρομο Lennox-Gastaut: Κοόρτη Α Μέρους 1 Μελέτης 4 πρωτευόντων και επιλεγμένων δευτερευόντων καταληκτικών σημείων δραστικότητας κατά την περίοδο συντήρησης

Φαρμακοκινητική

Η φαρμακοκινητική της φενφλουραμίνης και της νορφενφλουραμίνης μελετήθηκαν σε υγιή άτομα, σε παιδιατρικούς ασθενείς με σύνδρομο Dravet και σε παιδιατρικούς και ενήλικους ασθενείς με σύνδρομο Lennox-Gastaut.

Απορρόφηση

Η φενφλουραμίνη έχει χρόνο έως τη μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (Tmax) που κυμαίνεται από 3 έως 5 ώρες σε σταθερή κατάσταση. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της φενφλουραμίνης είναι περίπου 68%-83%. Δεν παρατηρήθηκε επίδραση της τροφής στη φαρμακοκινητική της φενφλουραμίνης ή της νορφενφλουραμίνης. Σε υγιείς εθελοντές, η Cmax φενφλουραμίνης επιτυγχάνεται ~3 ώρες μετά από τη χορήγηση εφάπαξ δόσης από του στόματος και ανέρχεται σε 28,6 ng/ml μετά από δόση 0,35 mg/kg και σε 59,3 ng/ml μετά από δόση 0,7 mg/kg φενφλουραμίνης. Η AUCinf ανέρχεται σε 673 ng × h/ml και σε 1660 ng × h/ml μετά από δόσεις 0,35 mg/kg και 0,7 mg/kg, αντίστοιχα. Σε υγιείς εθελοντές, η Cmax νορφενφλουραμίνης επιτυγχάνεται ~12 ώρες μετά τη χορήγηση εφάπαξ δόσης από του στόματος και ανέρχεται σε 11,7 ng/ml και σε 16,1 ng/ml μετά τη χορήγηση δόσης 0,35 mg/kg ή 0,7 mg/kg, αντίστοιχα. Η AUCinf ανέρχεται σε 798 ng × h/ml και ~ 800 ng × h/ml μετά από χορήγηση δόσεων 0,35 mg/kg και 0,7 mg/kg, αντίστοιχα. Σε υγιείς εθελοντές οι Cmax και AUCinf της φενφλουραμίνης φαίνεται πως είναι ανάλογες κατά τη χορήγηση δόσεων εύρους από 0,35 έως 0,7 mg/kg. Σε υγιείς εθελοντές οι Cmax και AUCinf της νορφενφλουραμίνης είναι χαμηλότερες από τις ανάλογες τιμές για δόσεις εύρους από 0,35 έως 0,7 mg/kg. Η αύξηση της AUCinf ήταν κατά 0,5 φορές μεγαλύτερη για τη δόση των 0,7 mg/kg σε σύγκριση με τη δόση των 0,35 mg/kg. Η αύξηση της Cmax ήταν 0,7 φορές μεγαλύτερη για τη δόση των 0,7 mg/kg σε σύγκριση με τη δόση των 0,35 mg/kg. Στους παιδιατρικούς ασθενείς με σύνδρομο Dravet που ακολούθησαν θεραπεία με φενφλουραμίνη με δόση 0,2 mg/kg/ημέρα, χορηγούμενη δύο φορές ημερησίως, η έκθεση σε σταθερή κατάσταση (AUC0-24) ανήλθε σε 371 ngh/ml για τη φενφλουραμίνη και σε 222 ngh/ml για τη νορφενφλουραμίνη. Στους παιδιατρικούς ασθενείς που ακολούθησαν θεραπεία με φενφλουραμίνη με δόση των 0,7 mg/kg/ημέρα, χορηγούμενη δύο φορές ημερησίως με μέγιστη δόση τα 26 mg/ημέρα, η έκθεση σε σταθερή κατάσταση AUC0-24 ανήλθε σε 1400 ngh/ml για τη φενφλουραμίνη και σε 869 ngh/ml για τη νορφενφλουραμίνη, μετά από δόση 0,7 mg/kg/ημέρα χορηγούμενη δύο φορές ημερησίως. Η Cmax,ss ανήλθε σε 68,6 ng/ml για τη φενφλουραμίνη και σε 37,8 ng/ml για τη νορφενφλουραμίνη. Κατά τη συγχορήγηση στιριπεντόλης, η AUC0-24 σε σταθερή κατάσταση ανήλθε σε 1030 ngh/ml για τη φενφλουραμίνη και σε 139 ngh/ml για τη νορφενφλουραμίνη μετά από δόση 0,2 mg/kg/ημέρα, χορηγούμενη δύο φορές ημερησίως, ενώ η AUC0-24 σε σταθερή κατάσταση ανήλθε σε 3240 ngh/ml για τη φενφλουραμίνη και σε 364 ngh/ml για τη νορφενφλουραμίνη, κατόπιν χορήγησης δόσης 0,35 mg/kg/ημέρα, δύο φορές ημερησίως. Στους παιδιατρικούς και ενήλικους ασθενείς με σύνδρομο Lennox-Gastaut που λαμβάνουν φενφλουραμίνη 0,7 mg/kg/ημέρα, χορηγούμενο δύο φορές ημερησίως, έως συνολική ημερήσια δόση 26 mg φενφλουραμίνης, η συστηματική έκθεση (Cmax και AUC0-24h) της φενφλουραμίνης σε σταθερή κατάσταση είναι ελαφρώς χαμηλότερη, κατά μέσο όρο, αλλά δεν θεωρείται σημαντικά διαφορετική απ’ ό,τι σε ασθενείς με σύνδρομο Dravet. Οι χρόνοι ημιζωής πλάσματος της φενφλουραμίνης και της νορφενφλουραμίνης καταδεικνύουν ότι η σταθερή κατάσταση θα έχει επιτευχθεί σε ποσοστό περίπου 94% σε 4 ημέρες για τη φενφλουραμίνη και σε 5 ημέρες για τη νορφενφλουραμίνη (4 ημιζωές). Σε υγιή άτομα, η αναλογία συσσώρευσης Cmax είναι κατά 3,7 φορές μεγαλύτερη για τη φενφλουραμίνη και κατά 6,4 φορές μεγαλύτερη για τη νορφενφλουραμίνη ενώ ο δείκτης συσσώρευσης AUC0-24 είναι κατά 2,6 φορές μεγαλύτερος για τη φενφλουραμίνη και κατά 3,7 φορές μεγαλύτερος για τη νορφενφλουραμίνη.

Κατανομή

Η φενφλουραμίνη προσδένεται κατά 50% σε ανθρώπινες πρωτεΐνες του πλάσματος in vitro και η πρόσδεση αυτή είναι ανεξάρτητη από τις συγκεντρώσεις φενφλουραμίνης. Ο γεωμετρικός μέσος όγκος (CV%) κατανομής (Vz/F) της φενφλουραμίνης ανέρχεται σε 11,9 (16,5%) l/kg μετά από του στόματος χορήγηση φενφλουραμίνης σε υγιή άτομα.

Βιομετασχηματισμός

Ποσοστό μεγαλύτερο από το 75% της φενφλουραμίνης μεταβολίζεται σε νορφενφλουραμίνη πριν από την αποβολή της, κυρίως από τα CYP1A2, CYP2B6 και CYP2D6. Η νορφενφλουραμίνη στη συνέχεια απαμινώνεται και οξειδώνεται για να σχηματίσει αδρανείς μεταβολίτες. Ο βαθμός στον οποίο οι αδρανείς αυτοί μεταβολίτες είναι παρόντες στο πλάσμα και τα ούρα δεν είναι γνωστός. Η συμμετοχή ενζύμων πλην των CYP (π.χ. των UGT) στον μεταβολισμό της νορφενφλουραμίνης δεν είναι γνωστή, αλλά σύμφωνα με δεδομένα από τη βιβλιογραφία, η νορφενφλουραμίνη μπορεί να υποστεί γλυκουρονιδίωση σε μεγάλο βαθμό.

Μεταφορείς

Η φενφλουραμίνη και η νορφενφλουραμίνη δεν ήταν in vitro υποστρώματα της P-γλυκοπρωτεΐνης, των BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OATP1A2, OATP2B1, OCT1, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1 και MATE2-K.

Αποβολή

Το μεγαλύτερο ποσοστό της χορηγούμενης από του στόματος φενφλουραμίνης (>90%) απεκκρίνεται στα ούρα ως μεταβολίτης, ενώ στα κόπρανα εντοπίζεται σε ποσοστό μικρότερο του 5%. Σε υγιή άτομα, η μέση γεωμετρική (CV%) κάθαρση (CL/F) της φενφλουραμίνης ανέρχεται σε 6,9 l/h (29%) και ο χρόνος ημιζωής σε 20 ώρες, μετά από του στόματος χορηγούμενη φενφλουραμίνη. Ο χρόνος ημιζωής αποβολής της νορφενφλουραμίνης ανέρχεται σε ~30 ώρες.

Ειδικοί πληθυσμοί

Γενετικοί πολυμορφισμοί

Δεν παρατηρήθηκε επίδραση του γονοτύπου των CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6 ή CYP3A4 στη φαρμακοκινητική της φενφλουραμίνης ή της νορφενφλουραμίνης.

Νεφρική δυσλειτουργία

Η νεφρική αποβολή αποτελεί την κυριότερη οδό απομάκρυνσης της φενφλουραμίνης, ενώ πάνω από το 90% της χορηγούμενης δόσης αποβάλλεται στα ούρα ως μητρική ένωση ή ως μεταβολίτες. Σε μια μελέτη για τη σύγκριση της φαρμακοκινητικής εφάπαξ δόσης φενφλουραμίνης 0,35 mg/kg σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (καθοριζόμενη με τροποποίηση της διατροφής σε νεφρική νόσο με εκτιμώμενο ρυθμό σπειραματικής διήθησης <30 ml/min/1,73 m2) και σε αντίστοιχους υγιείς εθελοντές, οι Cmax και AUC0-t της φενφλουραμίνης αυξήθηκαν κατά 20% και 87%, αντίστοιχα, στη σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Οι αυξήσεις αυτές στις εκθέσεις της φενφλουραμίνης δεν είναι κλινικά σημαντικές. Μικρές και μη σημαντικές αλλαγές στις AUC0-t και Cmax της νορφενφλουραμίνης παρατηρήθηκαν σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης όταν το Fenfluramine χορηγείται σε ασθενείς με ήπια έως σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, ωστόσο, μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο βραδύτερης τιτλοποίησης. Εάν αναφερθούν ανεπιθύμητες ενέργειες, μπορεί να απαιτηθεί μείωση της δόσης.

Ηπατική δυσλειτουργία

Σε μια μελέτη για τη σύγκριση της φαρμακοκινητικής εφάπαξ δόσης φενφλουραμίνης 0,35 mg/kg σε άτομα με ήπια, μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh τάξη A, B, ή C, αντίστοιχα), η AUC0-t της φενφλουραμίνης αυξήθηκε κατά 95% στα άτομα με ήπια ηπατική δυσλειτουργία, 113% στα άτομα με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία και 185% στα άτομα με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία σε σχέση με τα αντίστοιχα άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Οι αυξήσεις στη Cmax της φενφλουραμίνης ποίκιλαν από 19% έως 29% στην ηπατική δυσλειτουργία. Οι συστηματικές εκθέσεις της νορφενφλουραμίνης είτε αυξήθηκαν ελαφρώς έως και 18% (AUC0-t) είτε μειώθηκαν έως και 45% (Cmax) στα άτομα με ηπατική δυσλειτουργία. Στα άτομα με ήπια, μέτρια και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, η μέση ημίσεια ζωή αποβολής της φενφλουραμίνης στο πλάσμα αυξήθηκε στις 34,5 ώρες, 41,1 ώρες και 54,6 ώρες, αντίστοιχα, συγκριτικά με τις 22,8 ώρες στα άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Η αντίστοιχη μέση ημίσεια ζωή αποβολής της φενφλουραμίνης στο πλάσμα ήταν 54,0 ώρες, 72,5 ώρες και 69,0 ώρες, αντίστοιχα, συγκριτικά με τις 30,2 ώρες στα άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Οι διαφορές στις εκθέσεις στην ήπια και μέτρια ηπατική δυσλειτουργία δεν θεωρούνται κλινικά σημαντικές. Η δόση της φενφλουραμίνης θα πρέπει να μειωθεί στους ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. (βλ. Δοσολογία) Η αναδρομική ανάλυση της έκθεσης σε σταθερή κατάσταση στη φενφλουραμίνη και τη νορφενφλουραμίνη στη Μελέτη 2, Κοόρτη 2 (n=12) δεν υπέδειξε κλινικά σημαντικές μεταβολές με απουσία ή παρουσία σταθερών δόσεων στιριπεντόλης σε ασθενείς με σύνδρομο Dravet στις κλινικές μελέτες Φάσης 3 οι οποίοι κατηγοριοποιήθηκαν ως έχοντες ήπια ηπατική δυσλειτουργία, σε σύγκριση με εκείνους με φυσιολογική ηπατική λειτουργία (AST/ALT και BILI ≤ ULN). Η φενφλουραμίνη δεν συνιστάται για χρήση σε ασθενείς με μέτρια και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία υπό θεραπεία με στιριπεντόλη.

Σωματικό βάρος

Η κάθαρση του φαρμάκου και η φαρμακοκινητική έκθεση της φενφλουραμίνης και της νορφενφλουραμίνης είναι σταθερές για μεγάλο εύρος BMI (από 12,3 έως 35 kg/m2).

Φύλο

Η φαρμακοκινητική της φενφλουραμίνης και της νορφενφλουραμίνης ήταν σταθερές μεταξύ ανδρών και γυναικών.

Φυλή

Δεδομένου ότι η αξιολόγηση περιορίστηκε σε μικρό μέγεθος δείγματος μη-λευκών συμμετεχόντων δεν μπορεί να εξαχθεί συμπέρασμα σχετικά με την επίδραση της φυλής στη φαρμακοκινητική. Οι γενετικοί πολυμορφισμοί των ενζύμων που μεταβολίζουν τη φενφλουραμίνη είναι παρόμοιοι στις διάφορες φυλές και μόνο η συχνότητά τους διαφέρει. Συνεπώς, παρότι η μέση έκθεση μπορεί να διαφέρει ελαφρώς ανάλογα με τη φυλή, το εύρος έκθεσης αναμένεται να είναι παρόμοιο.

Φαρμακοκινητική Η φαρμακοκινητική της φενφλουραμίνης και της νορφενφλουραμίνης μελετήθηκαν σε υγιή άτομα, σε παιδιατρικούς ασθενείς με σύνδρομο Dravet και σε παιδιατρικούς και ενήλικους ασθενείς με σύνδρομο Lennox-Gastaut. ### Απορρόφηση Η φενφλουραμίνη…