CANNABIDIOL
Κανναβιδιόλη
### Μηχανισμός δράσης Οι ακριβείς μηχανισμοί με τους οποίους η κανναβιδιόλη ασκεί τις σπασμολυτικές δράσεις της στον άνθρωπο είναι άγνωστοι.
Εμπορικά Ονόματα
Ενδείξεις
Εγκεκριμένες ενδείξεις από το SPC, ομαδοποιημένες κατά ICD-10
-
G40 Επιληψία και επιληπτικά σύνδρομα
Περιλαμβάνει (όροι από SPC): Κρίσεις συσχετιζόμενες με οζώδη σκλήρυνση · Κρίσεις συσχετιζόμενες με σύνδρομο Dravet · Κρίσεις συσχετιζόμενες με σύνδρομο Lennox-Gastaut
Πληροφορίες Συνταγογράφησης
Επιμελημένα δεδομένα από το SPC
medication
Δοσολογία
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Δοσολογία
- Οδός: Από στόματος
- Χορήγηση: δύο φορές την ημέρα, με συνεπή τρόπο είτε με είτε χωρίς τροφή
- Δόση έναρξης: 2,5 mg/kg λαμβανόμενα δύο φορές την ημέρα (5 mg/kg/ημέρα) για μία εβδομάδα
- Τιτλοποίηση: κάθε δόση μπορεί να αυξηθεί περαιτέρω σε εβδομαδιαία βήματα των 2,5 mg/kg χορηγούμενων δύο φορές την ημέρα (5 mg/kg/ημέρα)
-
LGS και DSΔόση5 mg/kg δύο φορές την ημέρα (10 mg/kg/ημέρα)Μέγ. δόση10 mg/kg δύο φορές την ημέρα (20 mg/kg/ημέρα)
-
TSCΔόση5 mg/kg δύο φορές την ημέρα (10 mg/kg/ημέρα)Μέγ. δόση12,5 mg/kg δύο φορές την ημέρα (25 mg/kg/ημέρα)
-
ΗλικιωμένοιΠροσεκτική επιλογή της δόσης, έναρξη στο κάτω άκρο του δοσολογικού εύρους, λαμβάνοντας υπόψη μειωμένη ηπατική, νεφρική, καρδιακή λειτουργία ή συννοσηρότητα.
-
Νεφρική δυσλειτουργίαΔόσηΧωρίς προσαρμογήΜπορεί να χορηγηθεί σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή βαριά νεφρική δυσλειτουργία, χωρίς προσαρμογή της δόσης. Δεν υπάρχει εμπειρία σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου.
-
Ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh A)ΔόσηΧωρίς προσαρμογήΔεν απαιτεί προσαρμογή της δόσης.
-
Ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh B)Συνιστάται χαμηλότερη αρχική δόση. Η τιτλοποίηση της δόσης θα πρέπει να διεξάγεται όπως παρουσιάζεται στον Πίνακα 2.
-
Ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh C)Συνιστάται χαμηλότερη αρχική δόση. Η τιτλοποίηση της δόσης θα πρέπει να διεξάγεται όπως παρουσιάζεται στον Πίνακα 2. Η χορήγηση υψηλότερων δόσεων μπορεί να εξεταστεί όταν τα δυνητικά οφέλη υπερτερούν των κινδύνων.
-
Παιδιά < 6 μηνών (LGS και DS)Δεν υπάρχει σχετική χρήση.
-
Παιδιά 6 μηνών – 2 ετών (LGS και DS)Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
-
Παιδιά < 1 μηνός (TSC)Δεν υπάρχει σχετική χρήση.
-
Παιδιά 1-2 ετών (TSC)Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν μπορεί να γίνει σύσταση για τη δοσολογία.
block
Αντενδείξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αντενδείξεις
-
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα
-
Αυξήσεις των τρανσαμινασών υψηλότερες από το 3πλάσιο του άνω ορίου του φυσιολογικού (ULN) και της χολερυθρίνης υψηλότερες από το 2πλάσιο του ULNΠληθυσμόςΑσθενείς
warning
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
-
Ηπατοκυτταρική βλάβηΗ κανναβιδιόλη μπορεί να προκαλέσει σχετιζόμενες με τη δόση αυξήσεις των ηπατικών τρανσαμινασών (ALT ή/και AST). Εάν παρουσιαστούν αυξήσεις, θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο προσαρμογής της δόσης ή διακοπής του βαλπροϊκού οξέος ή προσαρμογής της δόσης της κλοβαζάμης. Ασθενείς με επίπεδα αναφοράς τρανσαμινασών υψηλότερα του ULN είχαν υψηλότερα ποσοστά αυξήσεων.
-
Ηπατική δυσλειτουργίαΣημαντικόΠληθυσμόςΑσθενείςΕάν ένας ασθενής αναπτύξει κλινικά σημεία ή συμπτώματα που υποδεικνύουν ηπατική δυσλειτουργία, θα πρέπει να μετρώνται άμεσα οι τρανσαμινάσες και η ολική χολερυθρίνη του ορού και η θεραπεία με την κανναβιδιόλη να διακόπτεται προσωρινά ή μόνιμα, κατά περίπτωση. Η κανναβιδιόλη θα πρέπει να διακόπτεται σε ασθενείς με αυξήσεις των επιπέδων των τρανσαμινασών >3πλασίου του ULN και των επιπέδων της χολερυθρίνης >2πλασίου του ULN, ή με διατηρούμενες αυξήσεις των τρανσαμινασών >5πλασίου του ULN. Θα πρέπει να αξιολογείται το ενδεχόμενο προσαρμογής της δόσης τυχόν συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων που είναι γνωστό ότι επηρεάζουν το ήπαρ (π.χ. βαλπροϊκό οξύ και κλοβαζάμη).
-
Υπνηλία και καταστολήΗ κανναβιδιόλη μπορεί να προκαλέσει υπνηλία και καταστολή, συνηθέστερα νωρίς στη θεραπεία, που ενδέχεται να μειωθούν με συνεχιζόμενη θεραπεία. Η συχνότητα εμφάνισης ήταν υψηλότερη σε ασθενείς που λάμβαναν ταυτόχρονα κλοβαζάμη. Άλλα κατασταλτικά του ΚΝΣ, συμπεριλαμβανομένης της αλκοόλης, μπορούν να ενισχύσουν την υπνηλία και την καταστολή.
-
Αυξημένη συχνότητα κρίσεωνΕνδέχεται να παρατηρηθεί μια κλινικά συναφής αύξηση της συχνότητας των κρίσεων, η οποία ενδέχεται να απαιτήσει προσαρμογή της δόσης της κανναβιδιόλης ή/και τυχόν συγχορηγούμενων ΑΕΦ, ή διακοπή της κανναβιδιόλης, εάν η σχέση οφέλους-κινδύνου είναι αρνητική.
-
Αυτοκτονική συμπεριφορά και ιδεασμόςΠληθυσμόςΑσθενείςΟι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία αυτοκτονικής συμπεριφοράς και ιδεασμού και θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο κατάλληλης θεραπείας. Οι ασθενείς και οι φροντιστές ασθενών θα πρέπει να συμβουλεύονται να αναζητούν ιατρική συμβουλή σε περίπτωση εμφάνισης οποιωνδήποτε σημείων.
-
Μειωμένο σωματικό βάροςΗ κανναβιδιόλη μπορεί να προκαλέσει απώλεια βάρους ή μειωμένη αύξηση του βάρους. Τυχόν συνεχής απώλεια βάρους/απουσία αύξησης του βάρους θα πρέπει να ελέγχεται περιοδικά, ώστε να αξιολογηθεί εάν η θεραπεία με την κανναβιδιόλη θα πρέπει να συνεχιστεί.
-
ΣησαμέλαιοΜπορεί σπάνια να προκαλέσει σοβαρές αλλεργικές αντιδράσεις.
-
Βενζυλική αλκοόληΠροσοχήΠληθυσμόςΑσθενείς με ηπατική ή νεφρική δυσλειτουργίαΜπορεί να προκαλέσει αλλεργικές αντιδράσεις. Μεγάλοι όγκοι πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή και μόνο όταν είναι απαραίτητο, λόγω κινδύνου συσσώρευσης και τοξικότητας (μεταβολική οξέωση).
-
ΑιθανόληΚάθε ml του Κανναβιδιόλη περιέχει 79 mg αιθανόλης. Πρέπει να λαμβάνεται υπόψη για εγκύους ή θηλάζουσες γυναίκες, παιδιά και ασθενείς με ηπατική νόσο ή επιληψία.
-
Καρδιαγγειακή δυσλειτουργίαΠληθυσμόςΑσθενείς με κλινικά σημαντική καρδιαγγειακή δυσλειτουργία (για την ένδειξη TSC)Δεν συμπεριλήφθηκαν στο πρόγραμμα κλινικής ανάπτυξης.
swap_horiz
Αλληλεπιδράσεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αλληλεπιδράσεις
-
Επαγωγείς του CYP3A4 ή, και του CYP2C19 (π.χ. ριφαμπικίνη, καρβαμαζεπίνη, ενζαλουταμίδη, μιτοτάνη, υπερικό)παρακολούθησηΜείωση των συγκεντρώσεων της κανναβιδιόλης και της 7-OH-CBD στο πλάσμα, μείωση της αποτελεσματικότητας της κανναβιδιόλης.ΣύστασηΕνδέχεται να απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας.
-
Αναστολείς των UGT (UGT1A7, UGT1A9, UGT2B7)προσοχήΑυξημένα επίπεδα κανναβιδιόλης (δυνητικά).ΣύστασηΘα πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή. Ενδέχεται να απαιτείται μείωση της δόσης της κανναβιδιόλης ή/και του αναστολέα.
-
προσοχήΑύξηση (3πλάσια έως 4πλάσια) της Ν-απομεθυλιωμένης κλοβαζάμης, αύξηση (47% AUC) της 7-OH-CBD. Αυξημένες φαρμακολογικές δράσεις και ανεπιθύμητες ενέργειες (υπνηλία, καταστολή).ΣύστασηΕάν παρουσιαστεί υπνηλία ή καταστολή, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης της κλοβαζάμης.
-
προσοχήΑυξημένη συχνότητα αυξήσεων των ενζύμων τρανσαμινασών, διάρροια, μειωμένη όρεξη.ΣύστασηΕάν παρουσιαστούν κλινικά σημαντικές αυξήσεις των τρανσαμινασών, η κανναβιδιόλη ή/και το συγχορηγούμενο βαλπροϊκό οξύ θα πρέπει να μειωθούν ή να διακοπούν.
-
παρακολούθησηΑύξηση επιπέδων στιριπεντόλης (28% Cmax, 55% AUC σε υγιείς εθελοντές, 17% Cmax, 30% AUC σε ασθενείς).ΣύστασηΟ ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται στενά για ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου.
-
προσοχήΑυξημένη έκθεση στην φαινυτοΐνη.ΣύστασηΟ συνδυασμός της κανναβιδιόλης με φαινυτοΐνη θα πρέπει να ξεκινά με προσοχή και εάν προκύψουν ζητήματα ανοχής, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης της φαινυτοΐνης.
-
παρακολούθησηΑυξημένα επίπεδα λαμοτριγίνης.ΣύστασηΕνδέχεται να απαιτείται μείωση της δόσης.
-
προσοχήΑύξηση της έκθεσης στο εβερόλιμους (περίπου 2,5 φορές Cmax και AUC).ΣύστασηΠαρακολουθήστε τα θεραπευτικά επίπεδα του εβερόλιμους και προσαρμόστε τη δόση αντίστοιχα. Συνιστάται χαμηλότερη δόση έναρξης του εβερόλιμους με παρακολούθηση θεραπευτικής ουσίας.
-
παρακολούθησηΑυξημένη έκθεση (π.χ. καφεΐνης Cmax 15%, AUC 95%).ΣύστασηΟ ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται στενά για ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου. Εξέταση προσαρμογής της δόσης.
-
Υποστρώματα του CYP2B6 (π.χ. βουπροπιόνη, εφαβιρένζη)προσοχήΚλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις προβλέπονται (in vitro).ΣύστασηΕξέταση προσαρμογής της δόσης.
-
Υποστρώματα των UGT1A9, UGT2B7 (π.χ. διφλουνιζάλη, προποφόλη, φαινοφιβράτη, γεμφιβροζίλη, μορφίνη, λοραζεπάμη)προσοχήΚλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις προβλέπονται (in vitro).ΣύστασηΕξέταση μείωσης της δόσης.
-
Υποστρώματα του CYP2C8 (π.χ. ρεπαγλινίδη)προσοχήΚλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις προβλέπονται.ΣύστασηΕξέταση μείωσης της δόσης.
-
Υποστρώματα του CYP2C9 (π.χ. βαρφαρίνη)προσοχήΚλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις προβλέπονται.ΣύστασηΕξέταση μείωσης της δόσης.
-
Ευαίσθητα υποστρώματα του CYP2C19 (π.χ. ομεπραζόλη)προσοχήΑυξημένες συγκεντρώσεις στο πλάσμα.ΣύστασηΕξέταση μείωσης της δόσης.
-
Υποστρώματα των UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6προσοχήΑυξημένα επίπεδα υποστρωμάτων.ΣύστασηΕνδέχεται να απαιτείται μείωση της δόσης.
-
προσοχήΑυξήσεις στην έκθεση.ΣύστασηΕξέταση παρακολούθησης θεραπευτικής ουσίας και μείωσης της δόσης.
sick
Ανεπιθύμητες ενέργειες
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Ανεπιθύμητες ενέργειες
- Πνευμονίαα
- Ουρολοίμωξη
- Μειωμένη αιμοσφαιρίνη
- Μειωμένος αιματοκρίτης
- Αυξημένη AST
- Αυξημένη ALT
- Αυξημένη κρεατινίνη αίματος
- Μειωμένη όρεξη
- Μειωμένο σωματικό βάρος
- Ευερεθιστότητα
- Επιθετικότητα
- Υπνηλίαα
- Λήθαργος
- Κρίση
- Βήχας
- Διάρροια
- Έμετος
- Ναυτία
- Αυξημένη GGT
- Εξάνθημα
- Πυρεξία
- Κόπωση
Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more
-
Πολύ συχνέςΈμετοςΓαστρεντερικό
-
Πολύ συχνέςΑυξημένη ALTΕργαστηριακές
-
Πολύ συχνέςΑυξημένη ASTΕργαστηριακές
-
Πολύ συχνέςΑυξημένη GGTΉπαρ
-
Πολύ συχνέςΔιάρροιαΓαστρεντερικό
-
Πολύ συχνέςΚόπωσηΓενικές
-
Πολύ συχνέςΛήθαργοςΝευρικό
-
Πολύ συχνέςΜειωμένη αιμοσφαιρίνηΕργαστηριακές
-
Πολύ συχνέςΜειωμένη όρεξηΜεταβολισμός
-
Πολύ συχνέςΜειωμένος αιματοκρίτηςΕργαστηριακές
-
Πολύ συχνέςΠυρεξίαΓενικές
-
Πολύ συχνέςΥπνηλίααΔιαταραχές του νευρικού συστήματος
-
ΣυχνέςΑυξημένη κρεατινίνη αίματοςΕργαστηριακές
-
ΣυχνέςΒήχαςΑναπνευστικό
-
ΣυχνέςΕξάνθημαΔέρμα
-
ΣυχνέςΕπιθετικότηταΨυχιατρικές
-
ΣυχνέςΕυερεθιστότηταΨυχιατρικές
-
ΣυχνέςΚρίσηΝευρικό
-
ΣυχνέςΜειωμένο σωματικό βάροςΜεταβολισμός
-
ΣυχνέςΝαυτίαΓαστρεντερικό
-
ΣυχνέςΟυρολοίμωξηΛοιμώξεις
-
ΣυχνέςΠνευμονίααΛοιμώξεις και παρασιτώσεις
pregnant_woman
Κύηση / Γαλουχία
ΠΧΠ (SPC)
Επίπεδο κινδύνου: Αποφεύγεται
expand_more
Κύηση / Γαλουχία
-
ΚύησηΔεν θα πρέπει να χρησιμοποιείταιΔιατίθενται μόνο περιορισμένα δεδομένα από τη χρήση της κανναβιδιόλης σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Ως προληπτικό μέτρο, η κανναβιδιόλη δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης, εκτός εάν το δυνητικό όφελος για τη μητέρα υπερτερεί σαφώς τον δυνητικού κινδύνου για το έμβρυο.
-
ΓαλουχίαΟ θηλασμός θα πρέπει να διακόπτεταιΔεν διατίθενται κλινικά δεδομένα για την παρουσία της κανναβιδιόλης ή των μεταβολιτών της στο ανθρώπινο γάλα, τις επιδράσεις στο θηλάζον βρέφος ή τις επιπτώσεις στην παραγωγή γάλακτος. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν τοξικολογικές μεταβολές σε θηλάζοντα ζώα, όταν στην μητέρα χορηγήθηκε κανναβιδιόλη (βλέπε Προκλινικά δεδομένα). Δεν υπάρχουν μελέτες στον άνθρωπο σχετικά με την απέκκριση της κανναβιδιόλης στο ανθρώπινο γάλα. Δεδομένου ότι η κανναβιδιόλη δεσμεύεται σε μεγάλο βαθμό σε πρωτεΐνες και μάλλον περνάει ελεύθερα από το πλάσμα στο γάλα, ως μέτρο προφύλαξης, ο θηλασμός θα πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας.
-
ΓονιμότηταΔεν παρατηρήθηκε επίδρασηΔεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα στον άνθρωπο σε σχέση με την επίδραση της κανναβιδιόλης στη γονιμότητα. Με από στόματος δόση έως 150 mg/kg/ημέρα κανναβιδιόλης, δεν παρατηρήθηκε επίδραση στην αναπαραγωγική ικανότητα αρσενικών ή θηλυκών επιμύων (βλ. Προκλινικά δεδομένα).
e911_emergency
Υπερδοσολογία
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Υπερδοσολογία
- Ήπια διάρροια
- υπνηλία
directions_car
Επίδραση στην οδήγηση
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Επίδραση στην οδήγηση
science
Έκδοχα
ΠΧΠ (SPC) §2 & §6.1
expand_more
Έκδοχα
biotech
Φαρμακολογία
Φαρμακοδυναμική & Φαρμακοκινητική
expand_more
Φαρμακολογία
Μηχανισμός δράσης
Οι ακριβείς μηχανισμοί με τους οποίους η κανναβιδιόλη ασκεί τις σπασμολυτικές δράσεις της στον άνθρωπο είναι άγνωστοι. Η κανναβιδιόλη δεν ασκεί την σπασμολυτική δράση της μέσω αλληλεπίδρασης με υποδοχείς κανναβιδιόλης. Η κανναβιδιόλη μειώνει τη νευρωνική υπερδιεγερσιμότητα μέσω ρύθμισης του ενδοκυτταρικού ασβεστίου μέσω των καναλιών συζευγμένου με πρωτεΐνη G υποδοχέα 55 (GPR55) και μεταβατικού δυναμικού υποδοχέα βανιλλοειδών 1 (TRPV-1), καθώς και ρύθμιση της μεσολαβούμενης από την αδενοσίνη σηματοδότησης μέσω αναστολής της κυτταρικής πρόσληψης αδενοσίνης μέσω του εξισορροπητικού μεταφορέα νουκλεοσιδίων 1 (ENT-1).
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Σε ασθενείς, υφίσταται δυνητικά προσθετική σπασμολυτική δράση από την αμφίδρομη φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση μεταξύ της κανναβιδιόλης και της κλοβαζάμης, η οποία επιφέρει αυξήσεις των κυκλοφορούντων επιπέδων των αντίστοιχων δραστικών μεταβολιτών τους, 7-OH-CBD (περίπου 1,5πλάσια) και N-CLB (περίπου 3πλάσια) (βλ. Αλληλεπιδράσεις, Φαρμακοδυναμικές και Φαρμακοκινητικές).
Κλινική αποτελεσματικότητα
-
Επικουρική θεραπεία σε ασθενείς με σύνδρομο Lennox-Gastaut (LGS) Η αποτελεσματικότητα αξιολογήθηκε σε δύο τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες παράλληλων ομάδων (GWPCARE3 και GWPCARE4). Η μέση ηλικία του πληθυσμού ήταν 15 έτη, με 94% να λαμβάνει ≥2 συγχορηγούμενα ΑΕΦ. Συχνότερα ΑΕΦ: βαλπροϊκό οξύ, κλοβαζάμη, λαμοτριγίνη, λεβετιρακετάμη, ρουφιναμίδη. Περίπου 50% των ασθενών λάμβαναν κλοβαζάμη. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η ποσοστιαία μεταβολή σε αστατικές κρίσεις ανά 28 ημέρες. Σε ασθενείς που δεν λαμβάνουν κλοβαζάμη, η αποτελεσματικότητα δεν έχει τεκμηριωθεί. Πίνακας 4: Πρωτεύον και βασικό δευτερεύον μέτρο έκβασης ανταποκρινόμενων ≥ 50% και ανάλυση υποομάδων στις μελέτες για το LGS
Υποομάδα N GWPCARE3 Εικ. φάρμακο 76 10 mg/kg/ημ. 73 20 mg/kg/ημ. 76 Με κλοβαζάμη Εικ. φάρμακο 37 10 mg/kg/ημ. 37 20 mg/kg/ημ. 36 GWPCARE4 Εικ. φάρμακο 85 20 mg/kg/ημ. 86 Με κλοβαζάμη Εικ. φάρμακο 42 20 mg/kg/ημ. 42 Ποσοστιαία μείωση από την τιμή αναφοράς ≥ 50% Μείωση των αστατικών κρίσεων GWPCARE3 Εικ. φάρμακο 17,2% 14,5% 10 mg/kg/ημ. 37,2% 35,6% 20 mg/kg/ημ. 41,9% 39,5% Με κλοβαζάμη Εικ. φάρμακο 22,7% 21,6% 10 mg/kg/ημ. 45,6% 40,5% 20 mg/kg/ημ. 64,3% 55,6% GWPCARE4 Εικ. φάρμακο 21,8% 23,5% 20 mg/kg/ημ. 43,9% 44,2% Με κλοβαζάμη Εικ. φάρμακο 30,7% 28,6% 20 mg/kg/ημ. 62,4% 54,8% - Επιπρόσθετα δευτερεύοντα μέτρα έκβασης στην υποομάδα ασθενών που λάμβαναν θεραπεία με συγχορηγούμενη κλοβαζάμη:
- Αύξηση του ποσοσμού των ασθενών με ≥ 75% μείωση συχνότητας αστατικών κρίσεων (11% 10mg/kg/ημέρα, 31-36% 20mg/kg/ημέρα, 3-7% εικονικό).
- Μεγαλύτερη διάμεση ποσοστιαία μείωση των συνολικών κρίσεων (53% 10mg/kg/ημέρα, 64-66% 20mg/kg/ημέρα, 25% εικονικό).
- Μεγαλύτερες βελτιώσεις της συνολικής κατάστασης (76% 10mg/kg/ημέρα, 80% 20mg/kg/ημέρα, 31-46% εικονικό).
- Αύξηση των ημερών χωρίς αστατική κρίση (3,3 ημέρες/28 ημέρες για 10mg/kg/ημέρα, 5,5-7,6 ημέρες/28 ημέρες για 20mg/kg/ημέρα).
- Επιπρόσθετα δευτερεύοντα μέτρα έκβασης στην υποομάδα ασθενών που λάμβαναν θεραπεία με συγχορηγούμενη κλοβαζάμη:
-
Επικουρική θεραπεία σε ασθενείς με σύνδρομο Dravet (DS) Η αποτελεσματικότητα αξιολογήθηκε σε δύο τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες παράλληλων ομάδων (GWPCARE2 και GWPCARE1). Η μέση ηλικία του πληθυσμού ήταν 9 έτη, με 94% να λαμβάνει ≥2 συγχορηγούμενα ΑΕΦ. Συχνότερα ΑΕΦ: βαλπροϊκό οξύ, κλοβαζάμη, στιριπεντόλη, λεβετιρακετάμη. Περίπου 65% των ασθενών λάμβαναν κλοβαζάμη. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η μεταβολή στη συχνότητα σπασμωδικών κρίσεων ανά 28 ημέρες. Σε ασθενείς που δεν λαμβάνουν κλοβαζάμη, η αποτελεσματικότητα δεν έχει τεκμηριωθεί. Πίνακας 5: Πρωτεύον και βασικό δευτερεύον μέτρο έκβασης ανταποκρινόμενων ≥ 50% και ανάλυση υποομάδων στις μελέτες για το DS
Υποομάδα N GWPCARE2 Εικ. φάρμακο 65 10 mg/kg/ημ. 66 20 mg/kg/ημ. 67 Με κλοβαζάμη Εικ. φάρμακο 41 10 mg/kg/ημ. 45 20 mg/kg/ημ. 40 GWPCARE1 Εικ. φάρμακο 59 20 mg/kg/ημ. 61 Με κλοβαζάμη Εικ. φάρμακο 38 20 mg/kg/ημ. 40 Ποσοστιαία μείωση από την τιμή αναφοράς ≥ 50% Μείωση των σπασμωδικών κρίσεων GWPCARE2 Εικ. φάρμακο 26,9% 26,2% 10 mg/kg/ημ. 48,7% 43,9% 20 mg/kg/ημ. 45,7% 49,3% Με κλοβαζάμη Εικ. φάρμακο 37,6% 36,6% 10 mg/kg/ημ. 60,9% 55,6% 20 mg/kg/ημ. 56,8% 62,5% GWPCARE1 Εικ. φάρμακο 13,3% 27,1% 20 mg/kg/ημ. 38,9% 42,6% Με κλοβαζάμη Εικ. φάρμακο 18,9% 23,7% 20 mg/kg/ημ. 53,6% 47,5% - Επιπρόσθετα δευτερεύοντα μέτρα έκβασης στην υποομάδα ασθενών που λάμβαναν θεραπεία με συγχορηγούμενη κλοβαζάμη:
- Αύξηση του ποσοσμού των ασθενών με ≥ 75% μείωση συχνότητας σπασμωδικών κρίσεων (36% 10mg/kg/ημέρα, 25% 20mg/kg/ημέρα, 10-13% εικονικό).
- Μεγαλύτερη ποσοστιαία μείωση των συνολικών κρίσεων (66% 10mg/kg/ημέρα, 54-58% 20mg/kg/ημέρα, 27-41% εικονικό).
- Μεγαλύτερες βελτιώσεις της συνολικής κατάστασης (73% 10mg/kg/ημέρα, 62-77% 20mg/kg/ημέρα, 30-41% εικονικό).
- Αύξηση των ημερών χωρίς σπασμωδική κρίση (2,7 ημέρες/28 ημέρες για 10mg/kg/ημέρα, 1,3-2,2 ημέρες/28 ημέρες για 20mg/kg/ημέρα).
- Ενήλικος πληθυσμός: Περιορισμένα δεδομένα (5 ενήλικες ασθενείς, 1,6% του πληθυσμού μελέτης).
- Ανταπόκριση στη δόση: Δεν υπήρξε συνεπής ανταπόκριση μεταξύ 10mg/kg/ημέρα και 20mg/kg/ημέρα. Τιτλοποίηση αρχικά σε 10mg/kg/ημέρα, μπορεί να αυξηθεί έως 20mg/kg/ημέρα.
- Δεδομένα ανοικτής επισήμανσης: Διάμεση μείωση αστατικών κρίσεων 71% (εβδομάδες 1-12) διατηρήθηκε σε 62% (εβδομάδες 37-48) για LGS με κλοβαζάμη. Διάμεση μείωση σπασμωδικών κρίσεων 64% (εβδομάδες 1-12) διατηρήθηκε σε 58% (εβδομάδες 37-48) για DS με κλοβαζάμη.
- Επιπρόσθετα δευτερεύοντα μέτρα έκβασης στην υποομάδα ασθενών που λάμβαναν θεραπεία με συγχορηγούμενη κλοβαζάμη:
-
Επικουρική θεραπεία σε ασθενείς με οζώδη σκλήρυνση (TSC) Η αποτελεσματικότητα αξιολογήθηκε σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη (GWPCARE6). Η μέση ηλικία ήταν 14 έτη, σχεδόν όλοι λάμβαναν ≥1 συγχορηγούμενο ΑΕΦ. Συχνότερα ΑΕΦ: βαλπροϊκό οξύ, βιγαμπατρίνη, λεβετιρακετάμη, κλοβαζάμη. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η μεταβολή στον αριθμό των συσχετιζόμενων με την TSC κρίσεων. Δόση 50 mg/kg/ημέρα είχε παρόμοια μείωση κρίσεων με 25 mg/kg/ημέρα, αλλά με αυξημένες ανεπιθύμητες ενέργειες. Μέγιστη συνιστώμενη δόση είναι 25 mg/kg/ημέρα. Πίνακας 6: Πρωτεύον και βασικό δευτερεύον μέτρο έκβασης ανταποκρινόμενων ≥ 50% στη μελέτη TSC (συνολικός πληθυσμός ασθενών)
Μελέτη GWPCARE6 Κανναβιδιόλη 25 mg/kg/ημέρα (n=75) Πρωτεύον καταληκτικό σημείο - Ποσοστιαία μείωση στη συχνότητα των συσχετιζόμενων με την TSC κρίσεων Κρίσεις συσχετιζόμενες με την TSC (% μείωσης από την τιμή αναφοράς) 48,6% Βασικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο - ≥ 50% ΜΕΙΩΣΗ ΤΩΝ συσχετιζόμενων με την TSC κρίσεων (ΑΝΑΛΥΣΗ ΑΝΤΑΠΟΚΡΙΝΟΜΕΝΩΝ) Ποσοστό ασθενών με μείωση ≥ 50% 36% Εικονικό φάρμακο (n=76) Μελέτη GWPCARE6 Πρωτεύον καταληκτικό σημείο - Ποσοστιαία μείωση στη συχνότητα των συσχετιζόμενων με την TSC κρίσεων Κρίσεις συσχετιζόμενες με την TSC (% μείωσης από την τιμή αναφοράς) 26,5% Βασικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο - ≥ 50% ΜΕΙΩΣΗ ΤΩΝ συσχετιζόμενων με την TSC κρίσεων (ΑΝΑΛΥΣΗ ΑΝΤΑΠΟΚΡΙΝΟΜΕΝΩΝ) Ποσοστό ασθενών με μείωση ≥ 50% 22,4% - Αναλύσεις υποομάδων με και χωρίς θεραπεία με κλοβαζάμη:
- Με συγχορηγούμενη κλοβαζάμη: Μείωση 61,1% (κανναβιδιόλη 25 mg/kg/ημέρα) έναντι 27,1% (εικονικό). (Μείωση 46,6% σε σύγκριση με εικονικό).
- Χωρίς συγχορηγούμενη κλοβαζάμη: Μείωση 44,4% (κανναβιδιόλη 25 mg/kg/ημέρα) έναντι 26,2% (εικονικό). (Μείωση 24,7% σε σύγκριση με εικονικό).
- Επιπρόσθετα δευτερεύοντα μέτρα έκβασης για την κανναβιδιόλη 25 mg/kg/ημέρα (συνολικός πληθυσμός ασθενών):
- Αύξηση του ποσοσμού των συμμετεχόντων (16,0%) με ≥ 75% μείωση συχνότητας κρίσεων έναντι 0% (εικονικό).
- Μεγαλύτερη ποσοστιαία μείωση των συνολικών κρίσεων (48,1% έναντι 26,9% εικονικό).
- Βελτίωση της συνολικής κατάστασης (68,6% έναντι 39,5% εικονικό).
- Αύξηση των ημερών χωρίς κρίση (2,82 ημέρες/28 ημέρες).
- Δεδομένα ανοικτής επισήμανσης: Διάμεση μείωση συχνότητας κρίσεων 54% (εβδομάδες 1-12) διατηρήθηκε σε 75% (εβδομάδες 85-96).
- Αναλύσεις υποομάδων με και χωρίς θεραπεία με κλοβαζάμη:
-
Κατάχρηση: Χαμηλό δυναμικό κατάχρησης σε σύγκριση με δροναβινόλη και αλπραζολάμη.
-
Παιδιατρικός πληθυσμός: Ο ΕΜΑ έχει δώσει αναβολή υποβολής αποτελεσμάτων για ορισμένες υποκατηγορίες. Η μελέτη GWPCARE6 περιλάμβανε 8 παιδιά 1-2 ετών, με παρόμοια αποτελεσματικότητα/ανοχή, αλλά η ασφάλεια, αποτελεσματικότητα και ΦΚ σε παιδιά < 2 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί (βλ. Δοσολογία).
Απορρόφηση
Η κανναβιδιόλη εμφανίζεται ταχέως στο πλάσμα με χρόνο έως τη μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα 2,5-5 ώρες σε σταθεροποιημένη κατάσταση. Οι συγκεντρώσεις σταθεροποιημένης κατάστασης στο πλάσμα επιτυγχάνονται εντός 2-4 ημερών χορήγησης δύο φορές την ημέρα. Η ταχεία επίτευξη της σταθεροποιημένης κατάστασης σχετίζεται με το πολυφασικό προφίλ αποβολής του φαρμάκου. Σε μελέτες με υγιείς εθελοντές, η συγχορήγηση της κανναβιδιόλης (750 ή 1.500 mg) με γεύμα υψηλών λιπαρών/θερμιδικού περιεχομένου αύξησε τον ρυθμό και την έκταση της απορρόφησης (5πλασίασε τη Cmax και 4πλασίασε την AUC) και μείωσε τη συνολική μεταβλητότητα της έκθεσης σε σύγκριση με τη χορήγηση σε κατάσταση νηστείας σε υγιείς εθελοντές. Παρόλο που η επίδραση είναι ελαφρώς μικρότερη για γεύμα χαμηλών λιπαρών/θερμιδικού περιεχομένου, η αύξηση της έκθεσης εξακολουθεί να είναι σημαντική (4-πλάσια για τη Cmax, 3-πλάσια για την AUC). Επιπλέον, η λήψη κανναβιδιόλης με αγελαδινό γάλα αύξησε την έκθεση κατά περίπου 3 φορές για τη Cmax και 2,5 φορές για την AUC. Η λήψη κανναβιδιόλης με οινόπνευμα επίσης αύξησε την έκθεση στην κανναβιδιόλη, με την AUC αυξημένη κατά 63%. Στις τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές, δεν υπήρχε περιορισμός για τη χρονική σύμπτωση της δόσης κανναβιδιόλης σε σχέση με τις ώρες των γευμάτων. Καταδείχθηκε επίσης σε ασθενείς ότι ένα γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά αυξάνει τη βιοδιαθεσιμότητα της κανναβιδιόλης (3πλάσια). Αυτή η αύξηση ήταν μέτρια όταν η γευματική κατάσταση δεν ήταν πλήρως γνωστή, δηλαδή αύξηση της σχετικής βιοδιαθεσιμότητας κατά 2,2 φορές. Προκειμένου να ελαχιστοποιηθεί η μεταβλητότητα της βιοδιαθεσιμότητας της κανναβιδιόλης σε κάθε ασθενή, η χορήγηση της κανναβιδιόλης θα πρέπει να τυποποιείται αναφορικά με τη λήψη τροφής, συμπεριλαμβανομένης μιας κετογονικής διατροφής (γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά), δηλαδή το Κανναβιδιόλη θα πρέπει να λαμβάνεται με συνεπή τρόπο, είτε αυτός περιλαμβάνει τροφή είτε όχι. Εάν λαμβάνεται με τροφή, θα πρέπει η τροφή αυτή να είναι παρόμοιας σύστασης κάθε φορά, εάν αυτό είναι δυνατόν.
Κατανομή
In vitro, > 94% της κανναβιδιόλης και των μεταβολιτών της φάσης Ι ήταν δεσμευμένο σε πρωτεΐνες του πλάσματος, με προτιμησιακή δέσμευση στην ανθρώπινη λευκωματίνη του ορού. Ο φαινόμενος όγκος κατανομής μετά τη χορήγηση από στόματος ήταν υψηλός σε υγιείς εθελοντές στα 20.963 L έως 42.849 L και υψηλότερος από το συνολικό νερό του σώματος, υποδεικνύοντας ευρεία κατανομή της κανναβιδιόλης.
Βιομετασχηματισμός και αποβολή
Ο χρόνος ημιζωής της κανναβιδιόλης στο πλάσμα ήταν 56-61 ώρες μετά από χορήγηση δύο φορές την ημέρα για 7 ημέρες σε υγιείς εθελοντές.
Μεταβολισμός
Η κανναβιδιόλη μεταβολίζεται εκτενώς από το ήπαρ μέσω των ενζύμων CYP450 και UGT. Οι κύριες ισομορφές CYP450 που είναι υπεύθυνες για τον μεταβολισμό φάσης Ι της κανναβιδιόλης είναι οι CYP2C19 και CYP3A4. Οι ισομορφές UGT που είναι υπεύθυνες για την σύζευξη φάσης ΙΙ της κανναβιδιόλης είναι οι UGT1A7, UGT1A9 και UGT2B7. Μελέτες σε υγιείς συμμετέχοντες κατέδειξαν ότι δεν υπήρξαν σημαντικές διαφορές στην έκθεση πλάσματος στην κανναβιδιόλη στους ενδιάμεσους και υπερταχείς μεταβολιστές CYP2C19 σε σύγκριση με τους εκτενείς μεταβολιστές. Οι μεταβολίτες φάσης Ι που προσδιορίστηκαν σε δοκιμασίες in vitro ήταν οι 7-COOH-CBD, 7-OH-CBD και 6-OH-CBD (ένας ελάσσων κυκλοφορών μεταβολίτης). Μετά από χορήγηση πολλαπλών δόσεων με την κανναβιδιόλη, ο μεταβολίτης 7-OH-CBD (που είναι ενεργός σε ένα προκλινικό μοντέλο κρίσης) κυκλοφορεί στο ανθρώπινο πλάσμα σε συγκεντρώσεις χαμηλότερες αυτών του μητρικού φαρμάκου, κανναβιδιόλης, (~ 40% της έκθεσης στην CBD) με βάση την AUC.
Απέκκριση
Η πλασματική κάθαρση της κανναβιδιόλης μετά από μια εφάπαξ δόση 1.500 mg κανναβιδιόλης είναι περίπου 1.111 L/ώρα. Η κανναβιδιόλη καθαιρείται κυρίως μέσω μεταβολισμού στο ήπαρ και στη χολή και απεκκρίνεται στα κόπρανα, με τη νεφρική κάθαρση του μητρικού φαρμάκου να αποτελεί έλασσον μονοπάτι. Η κανναβιδιόλη δεν αλληλεπιδρά με τους κύριους νεφρικούς και ηπατικούς μεταφορείς με τρόπο που είναι πιθανό να έχει ως αποτέλεσμα συναφείς αλληλεπιδράσεις μεταξύ φαρμάκων.
Γραμμικότητα
Η Cmax και η AUC της κανναβιδιόλης είναι σχεδόν ανάλογες της δόσης στο θεραπευτικό εύρος δόσης (10-25 mg/kg/ημέρα). Μετά από εφάπαξ δόση, η έκθεση στο εύρος 750-6.000 mg αυξάνεται με τρόπο λιγότερο από αναλογικό προς τη δόση, υποδεικνύοντας ότι η απορρόφηση της κανναβιδιόλης ενδέχεται να είναι κορέσιμη. Η χορήγηση πολλαπλών δόσεων σε ασθενείς με TSC υπέδειξε επίσης ότι η απορρόφηση είναι κορέσιμη σε δόσεις άνω των 25 mg/kg/ημέρα.
Φαρμακοκινητική σε ειδικές ομάδες ασθενών
Επίδραση της ηλικίας, του βάρους, του φύλου, της φυλής
Πληθυσμιακές αναλύσεις φαρμακοκινητικής κατέδειξαν ότι δεν υπάρχουν κλινικά συναφείς επιδράσεις της ηλικίας, του σωματικού βάρους, του φύλου ή της φυλής στην έκθεση στην κανναβιδιόλη.
Ηλικιωμένοι
Η φαρμακοκινητική της κανναβιδιόλης δεν έχει μελετηθεί σε άτομα ηλικίας > 74 ετών.
Παιδιατρικοί ασθενείς
Η φαρμακοκινητική της κανναβιδιόλης δεν έχει μελετηθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας < 2 ετών. Ένας μικρός αριθμός ασθενών ηλικίας < 2 ετών, με ανθεκτική στη θεραπεία επιληψία (καθώς και με TSC, LGS και DS), εκτέθηκαν στην κανναβιδιόλη σε κλινικές δοκιμές και σε ένα πρόγραμμα διευρυμένης πρόσβασης.
Νεφρική δυσλειτουργία
Μετά από χορήγηση εφάπαξ δόσης της κανναβιδιόλης 200 mg σε ασθενείς με ήπια (CLcr 50 έως 80 ml/min), μέτρια (CLcr 30 έως < 50 ml/min) ή βαριά (CLcr < 30 ml/min) νεφρική δυσλειτουργία, δεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις στη Cmax ή στην AUC της κανναβιδιόλης σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (CLcr > 80 ml/min). Δεν μελετήθηκαν ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου.
Ηπατική δυσλειτουργία
Μετά από χορήγηση εφάπαξ δόσης της κανναβιδιόλης 200 mg σε συμμετέχοντες με ήπια ηπατική δυσλειτουργία, δεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις στις εκθέσεις στην κανναβιδιόλη ή στους μεταβολίτες της. Οι συμμετέχοντες με μέτρια και βαριά ηπατική δυσλειτουργία εμφάνισαν υψηλότερες συγκεντρώσεις πλάσματος της κανναβιδιόλης (περίπου 2,5-5,2 φορές υψηλότερη AUC). Η κανναβιδιόλη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με μέτρια ή βαριά ηπατική δυσλειτουργία. Συνιστάται χαμηλότερη αρχική δόση. Η τιτλοποίηση της δόσης θα πρέπει να διεξάγεται όπως παρουσιάζεται αναλυτικά στην (βλ. Δοσολογία).
Φαρμακοκινητικές/φαρμακοδυναμικές σχέσεις
Στο LGS: Σε ασθενείς με LGS, η πληθυσμιακή μοντελοποίηση φαρμακοκινητική-φαρμακοδυναμική (ΦΚ/ΦΔ) υπέδειξε την παρουσία μιας σχέσης έκθεσης-αποτελεσματικότητας για την πιθανότητα επίτευξης μείωσης της συχνότητας αστατικών κρίσεων ≥ 50% στο εύρος δόσεων Η κανναβιδιόλη που δοκιμάστηκε (0 [εικονικό φάρμακο], 10 και 20 mg/kg/ημέρα). Υπήρξε σημαντική θετική συσχέτιση μεταξύ της εξαγόμενης AUC της κανναβιδιόλης και της πιθανότητας απόκρισης ≥ 50%. Η ανάλυση του ποσοστού ανταποκρινόμενων κατέδειξε συσχέτιση στη σχέση έκθεσης-ανταπόκρισης για τον ενεργό μεταβολίτη της κανναβιδιόλης (7-OH-CBD). Η ανάλυση ΦΚ/ΦΔ κατέδειξε επίσης ότι οι συστηματικές εκθέσεις στην κανναβιδιόλη συσχετίστηκαν με ορισμένα ανεπιθύμητα συμβάντα και συγκεκριμένα αυξημένη ALT, AST, διάρροια, κόπωση, GGT, ανορεξία, εξάνθημα και υπνηλία (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Η κλοβαζάμη (χωριστή ανάλυση) ήταν σημαντική συμμεταβλητή, η οποία προκάλεσε την αύξηση της πιθανότητας για GGT, μείωση της πιθανότητας για ανορεξία και αύξηση της πιθανότητας για υπνηλία.
Στην TSC: Σε ασθενείς με TSC, δεν υπάρχει σχέση έκθεσης-ανταπόκρισης με βάση τα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας, καθώς οι δόσεις που αξιολογήθηκαν βρίσκονται στο υψηλό σημείο της σχέσης δόσης-ανταπόκρισης. Ωστόσο, διαπιστώθηκε μια σχέση έκθεσης-ανταπόκρισης για τον μεταβολίτη 7-OH CBD σε σχέση με την αύξηση της AST. Δεν προσδιορίστηκαν άλλες σχέσεις ΦΚ/ΦΔ με τα καταληκτικά σημεία ασφάλειας για την CBD ή τους μεταβολίτες της.
Μελέτες φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων
Αξιολόγηση in vitro των φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων
Η κανναβιδιόλη αποτελεί υπόστρωμα για τα CYP3A4, CYP2C19, UGT1A7, UGT1A9 και UGT2B7. Δεδομένα in vitro υποδεικνύουν ότι η κανναβιδιόλη αποτελεί αναστολέα της δραστηριότητας των CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, UGT1A9 και UGT2B7 σε κλινικά συναφείς συγκεντρώσεις. Ο μεταβολίτης 7-καρβοξυ-κανναβιδιόλη (7-COOH-CBD) αποτελεί αναστολέα της δραστηριότητας που μεσολαβείται από τα UGT1A1, UGT1A4 και UGT1A6 in vitro σε κλινικά συναφείς συγκεντρώσεις (βλ. Αλληλεπιδράσεις). Η κανναβιδιόλη επάγει την έκφραση mRNA των CYP1A2 και CYP2B6 in vitro σε κλινικά συναφείς συγκεντρώσεις. Μια μελέτη in vivo με καφεΐνη έδειξε ότι η κανναβιδιόλη δεν προκάλεσε επαγωγή του CYP1A2 in vivo. Η κανναβιδιόλη και ο μεταβολίτης 7-OH-CBD δεν αλληλεπιδρούν με τους κύριους μεταφορείς νεφρικής ή ηπατικής πρόσληψης και, συνεπώς, δεν είναι πιθανό να οδηγούν σε συναφείς αλληλεπιδράσεις μεταξύ φαρμάκων: OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1, MATE2-K, OATP1B1 και OATP1B3. Η κανναβιδιόλη δεν αποτελεί υπόστρωμα ή αναστολέα των μεταφορέων εγκεφαλικής πρόσληψης OATP1A2 και OATP2B1. In vitro, η κανναβιδιόλη και η 7-OH-CBD δεν αποτελούν υποστρώματα ή αναστολείς των μεταφορέων εκροής P-gp/MDR1, BCRP ή BSEP. Δεδομένα in vivo με το εβερόλιμους δείχνουν ότι η κανναβιδιόλη μπορεί να επηρεάσει τη μεσολαβούμενη από την P-gp εκροή ενός υποστρώματος της P-gp στο έντερο (βλ. Αλληλεπιδράσεις), αλλά, βάσει μιας in vivo μελέτης με τη μιδαζολάμη, η κανναβιδιόλη δεν προκάλεσε αναστολή ή επαγωγή του CYP3A4. Ο μεταβολίτης 7-COOH-CBD αποτελεί υπόστρωμα του P-gp/MDR1 και διαθέτει δυναμικό αναστολής των BCRP, OATP1B3 και OAT3.
Αξιολόγηση in vivo των φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων
Μελέτες φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων με ΑΕΦ Οι δυνατές αλληλεπιδράσεις μεταξύ της κανναβιδιόλης (750 mg δύο φορές την ημέρα σε υγιείς εθελοντές και 20 mg/kg/ημέρα σε ασθενείς) και άλλων ΑΕΦ μελετήθηκαν σε μελέτες φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων σε υγιείς εθελοντές και ασθενείς και σε μια πληθυσμιακή ανάλυση φαρμακοκινητικής των συγκεντρώσεων του φαρμάκου στο πλάσμα από ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες της θεραπείας ασθενών με LGS. Ο συνδυασμός της κανναβιδιόλης με κλοβαζάμη προκάλεσε αύξηση της έκθεσης στον ενεργό μεταβολίτη Ν-απομεθυλιωμένη κλοβαζάμη, χωρίς επίδραση στα επίπεδα της κλοβαζάμης. Παρόλο που η έκθεση στην κανναβιδιόλη δεν επηρεάστηκε ιδιαίτερα από τη χρήση της κλοβαζάμης, τα επίπεδα ενός ενεργού μεταβολίτη, της 7-OH-CBD, αυξήθηκαν από αυτόν τον συνδυασμό. Συνεπώς, ενδέχεται να απαιτούνται προσαρμογές της δόσης της κανναβιδιόλης ή της κλοβαζάμης. Συγχορήγηση κανναβιδιόλης και εβερόλιμους οδήγωησε σε σε αύξηση της έκθεσης σε εβερόλιμους. Συνεπώς, σε περίπτωση συγχορήγησης εβερόλιμους και κανναβιδιόλης ενδέχεται να απαιτούνται προσαρμογές της δόσης και φαρμακευτική παρακολούθηση του εβερόλιμους. Οι in vivo αλληλεπιδράσεις για την κλοβαζάμη, το εβερόλιμους και άλλα συγχορηγούμενα ΑΕΦ συνοψίζονται στον παρακάτω πίνακα.
| Πίνακας 7: Φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ της κανναβιδιόλης και συγχορηγούμενων αντιεπιληπτικών φαρμάκων |
| Συγχορηγούμενο ΑΕΦ | Επίδραση του ΑΕΦ στην κανναβιδιόλη | Επίδραση της κανναβιδιόλης στο ΑΕΦ |
|---|---|---|
| Κλοβαζάμη | Καμία επίδραση στα επίπεδα κανναβιδιόλης. Αύξηση έκθεσης στον ενεργό μεταβολίτη 7-OH-CBD σε μελέτες σε ΥΕ α,*. | Καμία επίδραση στα επίπεδα της κλοβαζάμης. Αλληλεπίδραση με αποτέλεσμα αύξηση της έκθεσης στην Ν-απομεθυλιωμένη κλοβαζάμη κατά περίπου 3 φορές.β |
| Βαλπροϊκό οξύ | Καμία επίδραση στην CBD ή στους μεταβολίτες της. | Καμία επίδραση στην έκθεση σε βαλπροϊκό οξύ ή στην έκθεση στον φερόμενο ως ηπατοτοξικό μεταβολίτη 2-προπυλο-4-πεντανικό οξύ (4-εν-VPA). |
| Στιριπεντόλη | Καμία επίδραση στα επίπεδα κανναβιδιόλης. Μείωση (κατά 30% περίπου) των Cmax και AUC του ενεργού μεταβολίτη 7-OH-CBD σε μελέτες που διεξάχθηκαν σε ΥΕ* και σε ασθενείς με επιληψία. | Αλληλεπίδραση με αποτέλεσμα αύξηση κατά 28% περίπου της Cmax και αύξηση 55% της AUC σε μια μελέτη σε ΥΕ* και αυξήσεις 17% στη Cmax και 30% στην AUC σε ασθενείς. |
| Εβερόλιμους | Η επίδραση του εβερόλιμους στην κανναβιδιόλη δεν έχει αξιολογηθεί. | Συγχορήγηση κανναβιδιόλης (12,5 mg/kg δις ημερησίως) με εβερόλιμους (5 mg) με αποτέλεσμα αύξηση κατά 2,5 φορές περίπου της έκθεσης σε εβερόλιμους τόσο για τη Cmax όσο και για τη AUC σε μια μελέτη σε ΥE*. |
αμέσες αυξήσεις 47% της AUC και 73% της Cmax. βμε βάση τις Cmax και AUC. *ΥΕ=υγιείς εθελοντές.
Μηχανισμός δράσης Οι ακριβείς μηχανισμοί με τους οποίους η κανναβιδιόλη ασκεί τις σπασμολυτικές δράσεις της στον άνθρωπο είναι άγνωστοι. Η κανναβιδιόλη δεν ασκεί την σπασμολυτική δράση της μέσω αλληλεπίδρασης με υποδοχείς κανναβιδιόλης. Η κανναβιδιόλη…
Απορρόφηση Η κανναβιδιόλη εμφανίζεται ταχέως στο πλάσμα με χρόνο έως τη μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα 2,5-5 ώρες σε σταθεροποιημένη κατάσταση. Οι συγκεντρώσεις σταθεροποιημένης κατάστασης στο πλάσμα επιτυγχάνονται εντός 2-4 ημερών χορήγησης δύο…
Παρακολούθηση Αγωγής
Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα
Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)
| Έλεγχος | Σύστημα | Συχνότητα | Προϋπόθεση |
|---|---|---|---|
| Αμινοτρανσφεράσες (ALT/AST) | gastroenterologyΗπατική λειτουργία | Πριν από την έναρξη της θεραπείας | — |
| Στον 1 μήνα, στους 3 μήνες και στους 6 μήνες μετά την εκκίνηση της θεραπείας και περιοδικά στη συνέχεια ή όπως ενδείκνυται κλινικά | Μετά αλλαγές δόσης κανναβιδιόλης ή συγχορήγηση ηπατοτοξικών φαρμάκων | ||
| Στις 2 εβδομάδες, στον 1 μήνα, στους 2 μήνες, στους 3 μήνες και στους 6 μήνες μετά την εκκίνηση της θεραπείας, και στη συνέχεια περιοδικά ή όπως ενδείκνυται κλινικά | Αυξήσεις ALT ή AST κατά την εξέταση αναφοράς ή λήψη βαλπροϊκού οξέος ή αλλαγές δόσης κανναβιδιόλης >10 mg/kg/ημέρα ή αλλαγές σε ηπατοτοξικά φάρμακα | ||
| Άμεσα | Επί κλινικών σημείων ή συμπτωμάτων ηπατικής δυσλειτουργίας | ||
| Ολική χολερυθρίνη | gastroenterologyΗπατική λειτουργία | Πριν από την έναρξη της θεραπείας | — |
| Στον 1 μήνα, στους 3 μήνες και στους 6 μήνες μετά την εκκίνηση της θεραπείας και περιοδικά στη συνέχεια ή όπως ενδείκνυται κλινικά | Μετά αλλαγές δόσης κανναβιδιόλης ή συγχορήγηση ηπατοτοξικών φαρμάκων | ||
| Στις 2 εβδομάδες, στον 1 μήνα, στους 2 μήνες, στους 3 μήνες και στους 6 μήνες μετά την εκκίνηση της θεραπείας, και στη συνέχεια περιοδικά ή όπως ενδείκνυται κλινικά | Αυξήσεις ALT ή AST κατά την εξέταση αναφοράς ή λήψη βαλπροϊκού οξέος ή αλλαγές δόσης κανναβιδιόλης >10 mg/kg/ημέρα ή αλλαγές σε ηπατοτοξικά φάρμακα | ||
| Άμεσα | Επί κλινικών σημείων ή συμπτωμάτων ηπατικής δυσλειτουργίας |
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοδυναμική
Αν και οι ακριβείς μηχανισμοί και το μέγεθος των επιδράσεων της THC και της CBD δεν είναι πλήρως κατανοητοί, η CBD έχει επιδείξει αναλγητική, αντισπασμωδική, μυοχαλαρωτική, αγχολυτική, νευροπροστατευτική, αντιοξειδωτική και αντιψυχωσική δράση. Αυτή η ευρεία ποικιλία επιδράσεων οφείλεται πιθανώς στους πολύπλοκους φαρμακολογικούς της μηχανισμούς. Εκτός από τη σύνδεση με τους υποδοχείς CB1 και CB2 του ενδοκανναβινοειδούς συστήματος, υπάρχουν ενδείξεις ότι η CBD ενεργοποιεί τους σεροτονινεργικούς υποδοχείς 5-HT1A και τους υποδοχείς TRPV1–2, ανταγωνίζεται τους α-1 αδρενεργικούς και µ-οπιοειδείς υποδοχείς, αναστέλλει την επαναπρόσληψη νοραδρεναλίνης, ντοπαμίνης, σεροτονίνης και γ-αμινοβουτυρικού οξέος από συναπτοσώματα και την κυτταρική πρόσληψη ανανδαμίδης, δρα στους αποθηκευτικούς χώρους Ca2+ των μιτοχονδρίων, μπλοκάρει τους διαύλους Ca2+ χαμηλής τάσης (τύπου Τ), διεγείρει τη δραστηριότητα του ανασταλτικού υποδοχέα γλυκίνης και αναστέλλει τη δραστηριότητα της λιπαρής αμιδικής υδρολάσης (FAAH).
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Μηχανισμός Δράσης
Ο ακριβής μηχανισμός δράσης της CBD και της THC δεν είναι προς το παρόν πλήρως κατανοητός. Ωστόσο, είναι γνωστό ότι η CBD δρα στους κανναβινοειδείς (CB) υποδοχείς του ενδοκανναβινοειδούς συστήματος, οι οποίοι βρίσκονται σε πολλές περιοχές του σώματος, συμπεριλαμβανομένου του περιφερικού και κεντρικού νευρικού συστήματος, καθώς και του εγκεφάλου. Το ενδοκανναβινοειδές σύστημα ρυθμίζει πολλές φυσιολογικές αποκρίσεις του σώματος, όπως ο πόνος, η μνήμη, η όρεξη και η διάθεση. Συγκεκριμένα, οι υποδοχείς CB1 βρίσκονται εντός των οδών πόνου του εγκεφάλου και του νωτιαίου μυελού, όπου μπορούν να επηρεάσουν την αναλγησία και την αγχόλυση που προκαλείται από την CBD, και οι υποδοχείς CB2 επηρεάζουν τα ανοσοκύτταρα, όπου μπορούν να επηρεάσουν τις αντιφλεγμονώδεις διεργασίες που προκαλούνται από την CBD. Η CBD έχει αποδειχθεί ότι δρα ως αρνητικός αλλοστερικός ρυθμιστής του κανναβινοειδούς υποδοχέα CB1, του πιο άφθονου υποδοχέα που συνδέεται με G-πρωτεΐνη (GPCR) στο σώμα. Η αλλοστερική ρύθμιση ενός υποδοχέα επιτυγχάνεται μέσω της διαμόρφωσης της δραστηριότητας ενός υποδοχέα σε λειτουργικά διακριτό σημείο από την περιοχή σύνδεσης του αγωνιστή ή του ανταγωνιστή. Οι αρνητικές αλλοστερικές ρυθμιστικές επιδράσεις της CBD είναι θεραπευτικά σημαντικές, καθώς οι άμεσοι αγωνιστές περιορίζονται από τις ψυχομιμητικές τους επιδράσεις, ενώ οι άμεσοι ανταγωνιστές περιορίζονται από τις κατασταλτικές τους επιδράσεις.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση
Μετά από μία εφάπαξ στοματική χορήγηση, οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα τόσο της CBD όσο και της THC συνήθως εμφανίζονται εντός δύο έως τεσσάρων ωρών. Όταν χορηγείται στοματικά, τα επίπεδα THC και άλλων κανναβινοειδών στο αίμα είναι χαμηλότερα σε σύγκριση με την εισπνοή καπνισμένης κάνναβης. Οι προκύπτουσες συγκεντρώσεις στο αίμα είναι χαμηλότερες από αυτές που λαμβάνονται με εισπνοή της ίδιας δόσης, επειδή η απορρόφηση είναι βραδύτερη, η επανακατανομή σε λιπώδεις ιστούς είναι ταχεία και επιπλέον μέρος της THC υφίσταται ηπατική μεταβολική πρώτη διέλευση σε 11-OH-THC, έναν ψυχοδραστικό μεταβολίτη.
Το συστατικό CBD του υπογλώσσιου Sativex βρέθηκε να έχει Tmax 1,63 ώρες και Cmax 2,50 ng/mL, ενώ το στοματικό Sativex βρέθηκε να έχει Tmax 2,80 ώρες και Cmax 3,02 ng/mL.
Η απέκκριση από το πλάσμα είναι δι-εκθετική με αρχικό χρόνο ημίσειας ζωής μίας έως δύο ωρών. Οι τελικοί χρόνοι ημίσειας ζωής απέκκρισης είναι της τάξης των 24 έως 36 ωρών ή μεγαλύτεροι. Το Sativex απεκκρίνεται στα ούρα και τα κόπρανα.
Τα κανναβινοειδή κατανέμονται σε όλο το σώμα· είναι ιδιαίτερα λιπόφιλα και συσσωρεύονται σε λιπώδη ιστό. Η απελευθέρωση κανναβινοειδών από τον λιπώδη ιστό είναι υπεύθυνη για τον παρατεταμένο τελικό χρόνο ημίσειας ζωής απέκκρισης.
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Μεταβολισμός
Η THC και η CBD μεταβολίζονται στο ήπαρ από διάφορα ισοένζυμα του κυτοχρώματος P450, συμπεριλαμβανομένων των CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 και CYP3A4. Μπορεί να αποθηκευτούν για έως και τέσσερις εβδομάδες στους λιπώδεις ιστούς, από τους οποίους απελευθερώνονται αργά σε υποθεραπευτικά επίπεδα πίσω στη ροή του αίματος και μεταβολίζονται μέσω των νεφρικών και χολικών συστημάτων. Ο κύριος πρωτογενής μεταβολίτης της CBD είναι η 7-υδροξυ-κανναβιδιόλη.
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής
Το συστατικό CBD του υπογλώσσιου Sativex βρέθηκε να έχει χρόνο ημίσειας ζωής (t1/2) 1,44 ώρες, ενώ το στοματικό Sativex βρέθηκε να έχει χρόνο ημίσειας ζωής (t1/2) 1,81 ώρες.
category
PubChem
MeSH classification
expand_more
MeSH classification
Κατάταξη MeSH (Φαρμακολογική)
Φάρμακα που χρησιμοποιούνται για την πρόληψη ΣΠΑΣΜΩΝ ή τη μείωση της σοβαρότητάς τους.
fact_check
PubChem
FDA classification
expand_more
FDA classification
Κατάταξη FDA (Φαρμακολογική)
19GBJ60SN5
ΚΑΝΝΑΒΙΔΙΟΛΗ
Χημική Δομή [CS] - Κανναβινοειδή
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Κυτοχρώματος P450 2C8
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Κυτοχρώματος P450 2C9
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Κυτοχρώματος P450 2C19
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς UGT1A9
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς UGT2B7
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Κυτοχρώματος P450 1A2
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Κυτοχρώματος P450 2B6
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Επαγωγείς Κυτοχρώματος P450 2B6
Ο μηχανισμός δράσης της κανναβιδιόλης είναι ως Αναστολέας Κυτοχρώματος P450 2C8, και Αναστολέας Κυτοχρώματος P450 2C9, και Αναστολέας Κυτοχρώματος P450 2C19, και Αναστολέας UGT1A9, και Αναστολέας UGT2B7, και Αναστολέας Κυτοχρώματος P450 1A2, και Αναστολέας Κυτοχρώματος P450 2B6, και Επαγωγέας Κυτοχρώματος P450 2B6.
ΚΑΝΝΑΒΙΔΙΟΛΗ
Επαγωγείς Κυτοχρώματος P450 2B6 [MoA]· Αναστολείς Κυτοχρώματος P450 1A2 [MoA]· Αναστολείς UGT2B7 [MoA]· Αναστολείς UGT1A9 [MoA]· Κανναβινοειδή [CS]· Αναστολείς Κυτοχρώματος P450 2C19 [MoA]· Αναστολείς Κυτοχρώματος P450 2C8 [MoA]· Αναστολείς Κυτοχρώματος P450 2C9 [MoA]· Αναστολείς Κυτοχρώματος P450 2B6 [MoA]
Ημίσεια ζωή
Απέκκριση
Πρωτόκολλα Συνταγογράφησης
Συνταγογραφείται εφόσον ο ασθενής εντάσσεται σε κάποιο από τα παρακάτω βήματα:
-
ΒΗΜΑ Ε N03AX24Ενήλικες — Ειδικά επιληπτικά σύνδρομα
- Οζώδης σκλήρυνση, σύνδρομο Lennox-Gastaut, σύνδρομο Dravet
- Μετά αποτυχία ≥ 3 φαρμάκων μονοθεραπείας/πρόσθετης αγωγής
Δοσολογία: Τιτλοποίηση · Συνεχής
Επιστημονικό Προφίλ
expand_more
Κατάταξη MeSH (Φαρμακολογική)
Φάρμακα που χρησιμοποιούνται για την πρόληψη ΣΠΑΣΜΩΝ ή τη μείωση της σοβαρότητάς τους.