FUNGIZONE-BMS

Φαρμακοδυναμικές

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιμηκυτιασικά για συστηματική χρήση, αντιβιοτικά, κωδικός ATC: J02AA01

Μηχανισμός δράσης

Η αμφοτερικίνη Β είναι ένα πολυενικό αντιμυκητιασικό αντιβιοτικό που παράγεται από τον Streptomyces nodosus. Τα λιποσώματα είναι κλειστά, σφαιρικά κυστίδια που σχηματίζονται από διάφορες αμφιφιλικές ουσίες όπως τα φωσφολιπίδια. Τα φωσφολιπίδια διατάσσονται σε μεμβρανώδεις διπλοστoιβάδες όταν εκτίθενται σε υδατικά διαλύματα. Το λιπόφιλο ήμισυ της αμφοτερικίνης Β επιτρέπει στο φάρμακο να ενσωματωθεί παρεμβαλλόμενο στη λιποειδή διπλοστοιβάδα των λιποσωμάτων. Η αμφοτερικίνη Β έχει μυκητοστατική ή μυκητοκτόνο δράση ανάλογα με την συγκέντρωση που επιτυγχάνεται στα υγρά του σώματος και την ευαισθησία του μύκητα. Το φάρμακο πιθανώς, δρα δια δεσμεύσεως με τις στερόλες που βρίσκονται στην κυτταρική μεμβράνη του μύκητα, με επακόλουθο την μεταβολή της διαβατότητας της μεμβράνης που επιτρέπει την διαρροή διαφόρων μικρών μορίων. Οι κυτταρικές μεμβράνες των θηλαστικών περιέχουν επίσης στερόλες και πιστεύεται ότι η βλάβη στα ανθρώπινα κύτταρα και στα κύτταρα των μυκήτων που προκαλείται από την αμφοτερικίνη B μπορεί να προκαλούνται από τον ίδιο μηχανισμό.

Μικροβιολογία

Η αμφοτερικίνη Β, το αντιμυκητιασικό συστατικό του Αμφοτερικίνη β, εμφανίζει υψηλή in vitro δραστικότητα έναντι πολλών ειδών μυκήτων. Πρέπει να λαμβάνονται δείγματα για καλλιέργεια μυκήτων και για άλλες συναφείς εργαστηριακές εξετάσεις (ορολογικές, ιστοπαθολογικές) πριν από τη θεραπεία προκειμένου να ταυτοποιούνται οι υπεύθυνοι για τη λοίμωξη οργανισμοί. Η θεραπεία μπορεί να αρχίσει πριν τη γνωστοποίηση των αποτελεσμάτων των καλλιεργειών και των άλλων εργαστηριακών εξετάσεων, ωστόσο αμέσως μετά τη λήψη των ανωτέρω αποτελεσμάτων η αντιλοιμώδης θεραπεία πρέπει να προσαρμόζεται ανάλογα. Η ευαισθησία εμφανίζει γεωγραφική αλλά και χρονική διακύμανση για επιλεγμένα είδη, επομένως τοπικές πληροφορίες σχετικά με την ευαισθησία είναι επιθυμητές, ειδικότερα όταν πρόκειται να αντιμετωπιστούν σοβαρές λοιμώξεις. Οι πληροφορίες που παρατίθενται στους Πίνακες 1 και 2 είναι ένας οδηγός πιθανοτήτων για το αν οι μικροοργανισμοί θα είναι ευαίσθητοι στο Αμφοτερικίνη β ή όχι. Όπως για όλους τους αντιμικροβιακούς παράγοντες, έχουν ταυτοποιηθεί κλινικά απομονωθέντα στελέχη με μειωμένη ευαισθησία στο Αμφοτερικίνη β. Οι δοκιμές ευαισθησίας για ζυμομύκητες και ευρωτομύκητες που σχηματίζουν σπόρια διενεργήθηκαν σύμφωνα με τις μεθόδους της Υποεπιτροπής Δοκιμής της Ευαισθησίας σε Αντιμυκητιασικούς Παράγοντες της Ευρωπαϊκής Επιτροπής Δοκιμής της Ευαισθησίας σε Αντιμικροβιακούς Παράγοντες (AFST-EUCAST, Lass-Flörl et al., Antimicrob Agents Chemother. 2008∙ 52(10):3637-41). Βλ. Πίνακες 1 και 2 για τα δεδομένα σχετικά με την in vitro ευαισθησία (τιμές MIC90).

Πίνακας 1: In vitro ευαισθησία ειδών ζυμομυκήτων έναντι του Αμφοτερικίνη β

Πίνακας 2: In vitro ευαισθησία ειδών ευρωτομυκήτων έναντι του Αμφοτερικίνη β

*Λόγω των πρόσφατων αλλαγών στην ταξινόμηση ο όρος «μουκορμυκητίαση» έχει αντικαστήσει τον όρο «ζυγομυκητίαση».

Το Αμφοτερικίνη β έχει αποδειχθεί αποτελεσματικό σε πειραματόζωα με σπλαχνική λεϊσμανίαση που προκαλείται από Leishmania infantum και Leishmania donovani. Σε ποντίκια μολυσμένα με Leishmania infantum υπό θεραπεία με Αμφοτερικίνη β (3 mg/kg, 3-7 δόσεις), όλα τα δοσολογικά σχήματα με Αμφοτερικίνη β θεράπευσαν τα ποντίκια γρηγορότερα από το sodium stibogluconate και δεν παρατηρήθηκε τοξικότητα. Σε ποντίκια μολυσμένα με Leishmania donovani το Αμφοτερικίνη β ήταν 5 φορές πιο αποτελεσματικό και 25 φορές λιγότερο τοξικό από την αμφοτερικίνη Β.

Κλινική εμπειρία

Η αποτελεσματικότητα του Αμφοτερικίνη β έχει αποδειχθεί σε σειρά κλινικών δοκιμών για τη θεραπεία συστηματικών μυκητιασικών λοιμώξεων, ως εμπειρική θεραπεία σε ουδετεροπενικούς ασθενείς με πυρετό άγνωστης αιτιολογίας και για τη θεραπεία της σπλαχνικής λεϊσμανίασης. Οι εν λόγω μελέτες περιλαμβάνουν τυχαιοποιημένες μελέτες σύγκρισης του Αμφοτερικίνη β έναντι της συμβατικής αμφοτερικίνης B, σε αποδεδειγμένες λοιμώξεις οφειλόμενες στα είδη Aspergillus και Candida, όπου η αποτελεσματικότητα αμφοτέρων των φαρμακευτικών προϊόντων ήταν ισοδύναμη. Σε ουδετεροπενικούς ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς με πυρετό και πιθανολογούμενη μυκητιασική λοίμωξη, τα αποτελέσματα μιας τυχαιοποιημένης διπλά τυφλής κλινικής δοκιμής απέδειξαν ότι η χορήγηση Αμφοτερικίνη β σε δόση 3 mg/kg ημερησίως είναι εξίσου αποτελεσματική με τη συμβατική αμφοτερικίνη B. Η αποτελεσματικότητα του Αμφοτερικίνη β στη θεραπεία της σπλαχνικής λεϊσμανίασης έχει σαφώς καταδειχθεί σε μεγάλο πληθυσμό ανοσοεπαρκών και ανοσοκατεσταλμένων ασθενών.

Διηθητικές Μυκητιασικές Λοιμώξεις οφειλόμενες σε νηματοειδείς μύκητες (Invasive Filamentous Fungal Infections, IFFI) συμπεριλαμβανομένων των ειδών Aspergillus: Η αποτελεσματικότητα του Αμφοτερικίνη β έχει καταδειχθεί σε μεγάλης κλίμακας τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική μελέτη ως θεραπεία πρώτης γραμμής σε ανοσοκατεσταλμένους, κυρίως ουδετεροπενικούς, ενήλικες και παιδιά ηλικίας (>30 ημερών) με αποδεδειγμένες ή πιθανολογούμενες λοιμώξεις IFFI (Μελέτη AmBiLoad). Οι ασθενείς παρακολουθήθηκαν για διάστημα 12 εβδομάδων. Έγινε σύγκριση ανάμεσα σε ένα τυπικό δοσολογικό σχήμα 3 mg/kg/ημέρα (N=107) και σε ένα σχήμα με δόση φόρτισης 10 mg/kg/ημέρα (N=94) για τις πρώτες 14 ημέρες θεραπείας. Τα συνολικά ποσοστά θετικής ανταπόκρισης ήταν 50% για τα άτομα στην ομάδα της τυπικής δόσης και 46% για τα άτομα στην ομάδα της δόσης φόρτισης στο τροποποιημένο set ανάλυσης πρόθεσης θεραπείας. Οι διαφορές δεν ήταν στατιστικά σημαντικές. Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την υποχώρηση του πυρετού ήταν παρόμοιος και στις δύο ομάδες (6 και 5 ημέρες, αντίστοιχα). Δώδεκα εβδομάδες μετά την πρώτη δόση του Αμφοτερικίνη β, η επιβίωση ήταν 72% στην ομάδα της τυπικής δόσης και 59% στην ομάδα της δόσης φόρτισης, μια διαφορά που δεν ήταν στατιστικά σημαντική.

Διηθητική καντιντίαση: Το Αμφοτερικίνη β (3 mg/kg/ημέρα) ήταν το ίδιο αποτελεσματικό με τη μικαφουγκίνη (100 mg/ημέρα [> 40 kg σωματικό βάρος] ή 2 mg/kg/ημέρα [≤ 40 kg σωματικό βάρος]) ως θεραπεία πρώτης γραμμής της καντινταιμίας και της διηθητικής καντιντίασης σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, πολυεθνική μελέτη μη κατωτερότητας σε ενήλικες και παιδιά. Το Αμφοτερικίνη β και η μικαφουγκίνη χορηγήθηκαν για μέσο διάστημα 15 ημερών. Η συνολική θετική ανταπόκριση ήταν 89,5% (170/190) για την ομάδα του Αμφοτερικίνη β και 89,6% (181/202) για την ομάδα της μικαφουγκίνης (σύμφωνα με το set ανάλυσης πρωτοκόλλου, Kuse et al., Lancet 2007∙369:1519-27). Η παιδιατρική υπο-μελέτη, στην οποία εισήχθηκαν ασθενείς από τη γέννηση συμπεριλαμβανομένων πρόωρων βρεφών, έδειξε μεγαλύτερη αριθμητική ανταπόκριση μεταξύ των ασθενών όλων των ηλικιών στους οποίους χορηγήθηκε Αμφοτερικίνη β, με εξαίρεση τα πρόωρα βρέφη. Τα συνολικά ποσοστά θετικής ανταπόκρισης ήταν 88,1% (37/42) για το Αμφοτερικίνη β και 85,4% (35/41) για τη μικαφουγκίνη (σύμφωνα με το set ανάλυσης πρωτοκόλλου, Queiroz-Telles et al., The Pediatric Infectious Disease Journal 2008∙ 27 (9): 1-7).

Διηθητική μουκορμυκητίαση: Δεν υπάρχουν μεγάλης κλίμακας τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές σε μουκορμυκητίαση. Μία πιλοτική μελέτη 20 ασθενών συνέκρινε το Αμφοτερικίνη β μόνο έναντι Αμφοτερικίνη β συν deferasirox. Η εκπλήρωση του σύνθετου καταληκτικού σημείου (ζών κλινικά, σταθερός ακτινογραφικά, βελτιωμένος σε 30 και 90 ημέρες) ήταν 6/9 (67%) στην ομάδα που ελάμβανε Αμφοτερικίνη β μόνο (με μέση δόση 8 mg/kg/ημέρα) και Αμφοτερικίνη β συν deferasirox (2/11 (18%) σε 30 ημέρες σε σύγκριση με 30 και 90 ημέρες). Μια αναδρομική μελέτη για μια περίοδο 15 ετών περιλάμβανε 59 αιματολογικούς ασθενείς με αποδεδειγμένη ή πιθανή μουκορμυκητίαση. Η θεραπεία ήταν αποτελεσματική σε 18 (37%) ασθενείς: 9 από τους 39 ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε συμβατική αμφοτερικίνη B (23%) και 12 από τους 7 ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε Αμφοτερικίνη β (58%) (ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία, Pagano et al., Haematologica. 2004∙ 89(2):207-14).

Το φαρμακοκινητικό προφίλ του Αμφοτερικίνη β, βασιζόμενο στις συνολικές συγκεντρώσεις αμφοτερικίνης Β στο πλάσμα, καθορίστηκε σε καρκινοπαθείς ασθενείς με εμπύρετη ουδετεροπενία και σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε μεταμόσχευση μυελού των οστών, οι οποίοι έλαβαν μιας ώρας έγχυση Αμφοτερικίνη β 1,0 έως 7,5 mg/kg ημερησίως για 3 έως 20 ημέρες. Το Αμφοτερικίνη β έχει ένα σημαντικά διαφορετικό προφίλ από αυτό που αναφέρεται στη βιβλιογραφία για τη συμβατική αμφοτερικίνη Β, με υψηλότερες συγκεντρώσεις αμφοτερικίνης Β στο πλάσμα (Cmax) και αυξημένη έκθεση (AUC0-24) μετά από χορήγηση Αμφοτερικίνη β σε σχέση με τη συμβατική αμφοτερικίνη Β. Μετά από την πρώτη και τελευταία δόση, τα φαρμακοκινητικά στοιχεία του Αμφοτερικίνη β (μέση τιμή ± κανονική απόκλιση) κυμαίνονται ως ακολούθως:

• Cmax: 7,3 μg/mL (±3,8) έως 83,7 μg/mL (±43,0)
• T: 6,3 hr (± 2,0) έως 10,7 hr (±6,4)
• AUC0-24: 27 μg.hr/mL (±14) έως 555 μg.hr/mL (±311)
• Κάθαρση (Cl): 11 mL/hr/kg (±6) έως 51 mL/hr/kg (±44)
• Όγκος κατανομής (Vss): 0,10 L/kg (± 0,07) έως 0,44 L/kg (±0,27)

Οι ελάχιστες και μέγιστες τιμές φαρμακοκινητικής δεν προέρχονται απαραίτητα από τις χαμηλότερες και υψηλότερες δοσολογίες. Μετά την χορήγηση Αμφοτερικίνη β, η σταθερή κατάσταση επιτυγχάνεται γρήγορα (γενικώς μέσα σε 4 ημέρες). Η φαρμακοκινητική του Αμφοτερικίνη β μετά την πρώτη δόση φαίνεται να είναι μη γραμμική έτσι ώστε οι συγκεντρώσεις του Αμφοτερικίνη β στον ορό να είναι μεγαλύτερες από αναλογικές με την αυξανόμενη δόση. Αυτή η μη αναλογική δοσολογική απάντηση πιστεύεται πως οφείλεται στον κορεσμό της δικτυοενδοθηλιακής κάθαρσης του Αμφοτερικίνη β. Δεν σημειώθηκε καμία σημαντική συσσώρευση φαρμάκου μετά από χορήγηση 1 έως 7,5 mg/kg ημερησίως. Ο όγκος κατανομής την πρώτη ημέρα και στην σταθερή κατάσταση δηλώνει πως υπάρχει μια εκτενής κατανομή του Αμφοτερικίνη β στους ιστούς. Μετά από επανειλημμένη χορήγηση Αμφοτερικίνη β, ο τελικός χρόνος ημιζωής (Τ) της αποβολής του Αμφοτερικίνη β είναι περίπου 7 ώρες. Η απέκκριση του Αμφοτερικίνη β δεν έχει μελετηθεί. Οι μεταβολικοί οδοί της αμφοτερικίνης Β και του Αμφοτερικίνη β δεν είναι γνωστοί. Λόγω του μεγέθους των λιποσωμάτων, δεν υπάρχει σπειραματική διήθηση και νεφρική απέκκριση του Αμφοτερικίνη β, έτσι αποφεύγεται η αλληλεπίδραση της αμφοτερικίνης Β με τα κύτταρα των περιφερικών σωληναρίων και μειώνεται το δυναμικό νεφροτοξικότητας που έχει παρατηρηθεί με τη συμβατική αμφοτερικίνη Β.

Νεφρική Ανεπάρκεια

Η επίδραση της νεφρικής ανεπάρκειας στη φαρμακοκινητική του Αμφοτερικίνη β δεν έχει επισήμως μελετηθεί. Τα δεδομένα δείχνουν πως δεν απαιτείται κάποια δοσολογική προσαρμογή σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση ή σε διαδικασίες διήθησης, ωστόσο πρέπει να αποφεύγεται η χορήγηση Αμφοτερικίνη β κατά τη διάρκεια αυτής της διαδικασίας.

Φαρμακοδυναμικές Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιμηκυτιασικά για συστηματική χρήση, αντιβιοτικά, κωδικός ATC: J02AA01 ### Μηχανισμός δράσης Η αμφοτερικίνη Β είναι ένα πολυενικό αντιμυκητιασικό αντιβιοτικό που παράγεται από τον Streptomyces nodosus….