GLUVEDUS

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Φάρμακα που χρησιμοποιούνται στο διαβήτη, συνδυασμοί από στόματος χορηγούμενων φαρμάκων για τη μείωση της γλυκόζης του αίματος, κωδικός ATC: Α10ΒD08

Μηχανισμός δράσης

Το Μετφορμίνη και Βιλνταγλιπτίνη Μετφορμίνη και Βιλνταγλιπτίνη συνδυάζει δύο αντι-υπεργλυκαιμικούς παράγοντες με συμπληρωματικούς μηχανισμούς δράσης για καλύτερο γλυκαιμικό έλεγχο σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2: τη βιλνταγλιπτίνη, ένα μέλος της κατηγορίας των ενισχυτικών της λειτουργίας των νησιδίων και την υδροχλωρική μετφορμίνη, ένα μέλος της κατηγορίας των διγουανίδων. Η βιλνταγλιπτίνη, μέλος της ομάδας των ενισχυτικών της λειτουργίας των νησιδίων, είναι ένας ισχυρός και εκλεκτικός αναστολέας της διπεπτιδυλικής πεπτιδάσης-4 (DPP-4). Η μετφορμίνη δρα κυρίως μειώνοντας την ενδογενή παραγωγή ηπατικής γλυκόζης.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Βιλνταγλιπτίνη Η βιλνταγλιπτίνη δρα κυρίως αναστέλλοντας την DPP-4, το ένζυμο που είναι υπεύθυνο για την αποδόμηση των ινκρετινών ορμονών GLP-1 (πεπτίδιο-1 ομοιάζον στη γλυκαγόνη) και GIP (εξαρτώμενο από τη γλυκόζη ινσουλινοτρόπο πολυπεπτίδιο).

Η χορήγηση βιλνταγλιπτίνης επιφέρει ταχεία και πλήρη αναστολή της δράσης της DPP-4, οδηγώντας σε αυξημένα ενδογενή επίπεδα νηστείας και μεταγευματικά των ινκρετινών ορμονών GLP-1 και GIP. Αυξάνοντας τα ενδογενή επίπεδα αυτών των ινκρετινών ορμονών, η βιλνταγλιπτίνη ενισχύει την ευαισθησία των β-κυττάρων στη γλυκόζη, οδηγώντας σε βελτιωμένη εξαρτώμενη από τη γλυκόζη έκκριση ινσουλίνης. Σε μη διαβητικά άτομα, η βιλνταγλιπτίνη δεν διεγείρει την έκκριση ινσουλίνης, ούτε ελαττώνει τα επίπεδα γλυκόζης.

Αυξάνοντας τα ενδογενή επίπεδα GLP-1, η βιλνταγλιπτίνη ενισχύει επίσης την ευαισθησία των α-κυττάρων στη γλυκόζη, οδηγώντας σε περισσότερη έκκριση γλυκαγόνης κατάλληλης ως προς τα επίπεδα γλυκόζης.

Η ενισχυμένη αύξηση της αναλογίας ινσουλίνης/γλυκαγόνης κατά τη διάρκεια της υπεργλυκαιμίας εξαιτίας αυξημένων επιπέδων ινκρετινών ορμονών οδηγεί σε μείωση της ηπατικής παραγωγής γλυκόζης σε κατάσταση νηστείας και μεταγευματικά, οδηγώντας σε μειωμένη γλυκαιμία. Η γνωστή επίδραση των αυξημένων επιπέδων GLP-1 στην καθυστέρηση της γαστρικής κένωσης δεν παρατηρείται με τη θεραπεία βιλνταγλιπτίνης.

Μετφορμίνη Η μετφορμίνη είναι μια διγουανίδη με αντι-υπεργλυκαιμική δράση, η οποία μειώνει και τα βασικά και τα μεταγευματικά επίπεδα γλυκόζης στο πλάσμα. Δεν διεγείρει την έκκριση ινσουλίνης και άρα δεν προκαλεί υπογλυκαιμία ή αυξημένη πρόσληψη σωματικού βάρους.

Η μετφορμίνη πιθανώς ασκεί την υπογλυκαιμική της δράση μέσω τριών μηχανισμών:

• Μείωση της παραγωγής ηπατικής γλυκόζης αναστέλλοντας τη γλυκονεογένεση και τη γλυκογονόλυση.
• Στους μύες, αύξηση μέτρια της ευαισθησίας στην ινσουλίνη και άρα βελτίωση της περιφερικής πρόσληψης και χρήσης της γλυκόζης.
• Επιβράδυνση της εντερικής απορρόφησης της γλυκόζης.

Η μετφορμίνη διεγείρει την ενδοκυτταρική σύνθεση γλυκογόνου δρώντας επί της συνθετάσης του γλυκογόνου και αυξάνει την ικανότητα μεταφοράς συγκεκριμένων τύπων μεμβρανικών μεταφορέων γλυκόζης (GLUT-1 και GLUT-4).

Στον άνθρωπο, ανεξάρτητα από τη δράση της στη γλυκαιμία, η μετφορμίνη έχει ευνοϊκή επίδραση και στο μεταβολισμό των λιπιδίων. Μειώνει τα επίπεδα ολικής χοληστερόλης στον ορό, χοληστερόλης LDL και τριγλυκεριδίων.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Η προσθήκη βιλνταγλιπτίνης σε ασθενείς με μη ικανοποιητικό γλυκαιμικό έλεγχο παρά τη λήψη μονοθεραπείας μετφορμίνης είχε ως αποτέλεσμα στατιστικά σημαντική μέση μείωση των επιπέδων HbA1c. Η αποτελεσματικότητα του συνδυασμού έχει αξιολογηθεί σε διάφορα σχήματα (μονοθεραπεία μετφορμίνης, σουλφονυλουρία, ινσουλίνη).

Καρδιαγγειακός κίνδυνος Μετα-ανάλυση από 37 κλινικές μελέτες έδειξε ότι η θεραπεία με βιλνταγλιπτίνη δεν σχετίζεται με αύξηση του καρδιαγγειακού κινδύνου έναντι των φαρμάκων σύγκρισης (σύνθετο καταληκτικό σημείο MACE). Συμβάματα επιβεβαιωμένης καρδιακής ανεπάρκειας ήταν παρόμοια.

Βιλνταγλιπτίνη/μετφορμίνη

Απορρόφηση Η βιοϊσοδυναμία έχει αποδειχθεί για βιλνταγλιπτίνη/μετφορμίνη σε τρεις περιεκτικότητες (50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg και 50 mg/1000 mg), έναντι ελεύθερου συνδυασμού δισκίων βιλνταγλιπτίνης και υδροχλωρικής μετφορμίνης στις αντίστοιχες δόσεις. Η τροφή δεν επηρεάζει το βαθμό και το ρυθμό απορρόφησης της βιλνταγλιπτίνης από βιλνταγλιπτίνη/μετφορμίνη. Ο ρυθμός και ο βαθμός της απορρόφησης της μετφορμίνης από βιλνταγλιπτίνη/μετφορμίνη 50 mg/1000 mg ελαττώθηκαν όταν χορηγήθηκε με τροφή, όπως φαίνεται από τη μείωση στην Cmax κατά 26%, στην AUC κατά 7% και στον καθυστερημένο Tmax (2 έως 4 ώρες).

Οι ακόλουθες δηλώσεις αναφέρονται στις φαρμακοκινητικές ιδιότητες των επιμέρους δραστικών ουσιών του Μετφορμίνη και Βιλνταγλιπτίνη Μετφορμίνη και Βιλνταγλιπτίνη.

Βιλνταγλιπτίνη

Απορρόφηση Μετά από χορήγηση από του στόματος σε κατάσταση νηστείας, η βιλνταγλιπτίνη απορροφάται ταχέως με τις μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα να παρατηρούνται σε 1,7 ώρες. Η τροφή καθυστερεί ελαφρώς τον χρόνο έως τη μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα που επιτυγχάνεται σε 2,5 ώρες, αλλά δεν μεταβάλλει τη συνολική έκθεση (AUC). Η χορήγηση της βιλνταγλιπτίνης με τροφή οδήγησε σε μειωμένη Cmax (19%) σε σύγκριση με τη χορήγηση σε κατάσταση νηστείας. Ωστόσο, το μέγεθος της μεταβολής δεν είναι κλινικά σημαντικό, με αποτέλεσμα να μπορεί να χορηγείται η βιλνταγλιπτίνη με ή χωρίς τροφή. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα είναι 85%.

Κατανομή Η σύνδεση της βιλνταγλιπτίνης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι χαμηλή (9,3%) και η βιλνταγλιπτίνη κατανέμεται εξίσου στο πλάσμα και τα ερυθροκύτταρα. Ο μέσος όγκος κατανομής της βιλνταγλιπτίνης σε σταθεροποιημένη κατάσταση μετά από ενδοφλέβια χορήγηση (Vss) είναι 71 λίτρα, υποδηλώνοντας εξωαγγειακή κατανομή.

Βιομετασχηματισμός Ο μεταβολισμός είναι η κύρια οδός απέκκρισης της βιλνταγλιπτίνη στους ανθρώπους, αντιπροσωπεύοντας το 69% της δόσης. Ο κύριος μεταβολίτης (LAY 151) είναι φαρμακολογικά μη δραστικός και είναι το προϊόν υδρόλυσης της κυανομάδας, αντιπροσωπεύοντας το 57% της δόσης, ακολουθούμενο από το προϊόν υδρόλυσης αμιδίων (4% της δόσης). Η DPP-4 συμβάλλει μερικώς στην υδρόλυση της βιλνταγλιπτίνης. Η βιλνταγλιπτίνη δεν μεταβολίζεται από ένζυμα του CYP 450 σε ποσοτικά προσδιορίσιμο βαθμό και κατά συνέπεια η μεταβολική κάθαρση της βιλνταγλιπτίνη δεν αναμένεται να επηρεαστεί από τη συγχορήγηση αναστολέων ή/και επαγωγέων του CYP 450. Μελέτες in vitro κατέδειξαν ότι η βιλνταγλιπτίνη δεν αναστέλλει/επάγει τα ένζυμα CYP 450. Επομένως, η βιλνταγλιπτίνη δεν είναι πιθανό να επηρεάσει τη μεταβολική κάθαρση συγχορηγούμενων φαρμάκων που μεταβολίζονται από τα CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 ή CYP 3A4/5.

Αποβολή Μετά από χορήγηση από του στόματος [14C] βιλνταγλιπτίνης, περίπου το 85% της δόσης απομακρύνθηκε μέσω των ούρων και το 15% της δόσης μέσω των κοπράνων. Η νεφρική απέκκριση της αναλλοίωτης βιλνταγλιπτίνης αποτελούσε το 23% της δόσης. Η μέση ημιζωή για την απομάκρυνση μετά από ενδοφλέβια χορήγηση είναι περίπου 2 ώρες. Η ημιζωή για την απομάκρυνση μετά από χορήγηση από του στόματος είναι περίπου 3 ώρες.

Γραμμικότητα / μη γραμμικότητα Η Cmax για τη βιλνταγλιπτίνη και η περιοχή κάτω από τον καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου (AUC) αυξήθηκε σε σχεδόν ανάλογο προς τη δόση τρόπο στο εύρος των θεραπευτικών δόσεων.

Χαρακτηριστικά σε ασθενείς

• Φύλο: Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σχετικές διαφορές στη φαρμακοκινητική της βιλνταγλιπτίνης μεταξύ ανδρών και γυναικών. Η αναστολή της DPP-4 δεν επηρεάζεται από το φύλο.
• Ηλικία: Σε υγιή ηλικιωμένα άτομα (≥ 70 ετών), η συνολική έκθεση στη βιλνταγλιπτίνη αυξήθηκε κατά 32%, με 18% αύξηση της Cmax σε σύγκριση με νέα υγιή άτομα (18-40 ετών). Αυτές οι μεταβολές δεν θεωρούνται κλινικά σχετικές. Η αναστολή της DPP-4 δεν επηρεάζεται από την ηλικία.
• Ηπατική δυσλειτουργία: Δεν υπήρχαν κλινικά σημαντικές μεταβολές (μέγιστο ~30%) στην έκθεση στη βιλνταγλιπτίνη σε άτομα με ήπια, μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.
• Νεφρική δυσλειτουργία: Σε άτομα με ήπια, μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, η συστηματική έκθεση στη βιλνταγλιπτίνη ήταν αυξημένη (Cmax 8-66%, AUC 32-134%) και η ολική κάθαρση ήταν μειωμένη έναντι ατόμων με φυσιολογική νεφρική λειτουργία.
• Εθνικότητα: Περιορισμένα δεδομένα υποδεικνύουν ότι η φυλή δεν έχει σημαντική επίδραση.

Μετφορμίνη

Απορρόφηση Μετά από του στόματος χορηγούμενης δόσης μετφορμίνης, η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (Cmax) επιτυγχάνεται μετά από περίπου 2,5 ώρες. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα ενός δισκίου μετφορμίνης 500 mg είναι περίπου 50-60% σε υγιή άτομα. Το μη απορροφηθέν κλάσμα που ανιχνεύτηκε στα κόπρανα ήταν 20-30%. Η απορρόφηση είναι κορεσμένη και ατελής, και η φαρμακοκινητική της απορρόφησης δεν είναι γραμμική. Σε συνήθεις δόσεις, οι σταθεροποιημένες συγκεντρώσεις πλάσματος επιτυγχάνονται εντός 24-48 ωρών και σε γενικές γραμμές είναι κατώτερες από 1 μg/ml. Τα μέγιστα επίπεδα Cmax δεν ξεπέρασαν τα 4 μg/ml. Η τροφή επιβραδύνει ελαφρώς και μειώνει το βαθμό απορρόφησης της μετφορμίνης (Cmax 40% χαμηλότερη, AUC μειώθηκε κατά 25%, Tmax παρατάθηκε κατά 35 λεπτά).

Κατανομή Η σύνδεση σε πρωτεΐνες του πλάσματος είναι αμελητέα. Η μετφορμίνη κατανέμεται στα ερυθροκύτταρα. Ο μέσος όγκος κατανομής (Vd) κυμαίνεται από 63 έως 276 λίτρα.

Βιομετασχηματισμός Η μετφορμίνη απεκκρίνεται αναλλοίωτη στα ούρα. Δεν έχουν ταυτοποιηθεί μεταβολίτες στον άνθρωπο.

Αποβολή Η μετφορμίνη απεκκρίνεται από τους νεφρούς. Η νεφρική κάθαρση είναι > 400 ml/min, γεγονός που υποδηλώνει σπειραματική διήθηση και σωληναριακή απέκκριση. Η φαινομενική τελική ημιζωή για την απομάκρυνση είναι κατά προσέγγιση 6,5 ώρες. Όταν η νεφρική λειτουργία είναι διαταραγμένη, η νεφρική κάθαρση μειώνεται αναλογικά με εκείνη της κρεατινίνης και συνεπώς η ημιζωή απομάκρυνσης παρατείνεται, με αποτέλεσμα αυξημένα επίπεδα μετφορμίνης στο πλάσμα.

Βιλνταγλιπτίνη/μετφορμίνη Απορρόφηση Η βιοϊσοδυναμία έχει αποδειχθεί για βιλνταγλιπτίνη/μετφορμίνη σε τρεις περιεκτικότητες (50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg και 50 mg/1000 mg), έναντι ελεύθερου συνδυασμού δισκίων βιλνταγλιπτίνης και υδροχλωρικής…