ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ L01EX04 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

VANDETANIB

Βανδετανίμπη

### Φαρμακοδυναμικές **Φαρμακοθεραπευτική Kατηγορία**: αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς πρωτεϊνικών κινασών, Κωδικός ATC: L01ΕX04 **Μηχανισμός δράσης και φαρμακοδυναμικές επιδράσεις** Η βανδετανίμπη αποτελεί ισχυρό αναστολέα της τυροσινικής κινάσης του υποδοχέα-2 του …

Εμπορικά Ονόματα

CAPRELSA

Ενδείξεις

Εγκεκριμένες ενδείξεις από το SPC, ομαδοποιημένες κατά ICD-10

clinical_notes

C73 Κακόηθες νεόπλασμα του θυρεοειδούς αδένα

Περιλαμβάνει (όροι από SPC): Μυελοειδής καρκίνος του θυρεοειδούς

search Αναζήτηση φαρμάκων ανά ένδειξη arrow_forward

Πληροφορίες Συνταγογράφησης

Επιμελημένα δεδομένα από το SPC

SPC

medication

Δοσολογία

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Οδός:
Χορήγηση:
Δόση έναρξης:
Τιτλοποίηση:

Ενήλικες ασθενείς με ΜΚΘ

Δόση300 mg

μια φορά ημερησίως, λαμβανόμενη με ή χωρίς τροφή την ίδια ώρα περίπου κάθε ημέρα.
Παιδιατρικοί ασθενείς με ΜΚΘ

Η χορήγηση της δόσης για παιδιατρικούς ασθενείς θα πρέπει να γίνεται με βάση την επιφάνεια σώματος (BSA) σε mg/m2. Στους παιδιατρικούς ασθενείς που αντιμετωπίζονται με Βανδετανίμπη καθώς και στους φροντιστές των ασθενών πρέπει να χορηγείται ο οδηγός δοσολογίας καθώς και πληροφορίες σχετικά με τη σωστή δόση που πρέπει να ληφθεί με την αρχική συνταγή και κάθε μεταγενέστερη προσαρμογή της δόσης. Τα συνιστώμενα δοσολογικά σχήματα και οι τροποποιήσεις της δόσης παρουσιάζονται στον Πίνακα 1. Σε κλινικές μελέτες σε παιδιατρικούς ασθενείς δεν έχουν χρησιμοποιηθεί δόσεις βανδετανίμπης άνω των 150 mg/m2.
Παιδιά ηλικίας κάτω των 5 ετών

Το Βανδετανίμπη δεν πρέπει να χορηγείται σε παιδιά ηλικίας κάτω των 5 ετών. Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του Βανδετανίμπη σε παιδιά ηλικίας κάτω των 5 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας κάτω των 9 ετών με κληρονομικό ΜΚΘ

Δεν υπάρχει εμπειρία (βλ. Φαρμακοδυναμικές).
Ηλικιωμένοι

Δεν απαιτείται προσαρμογή της αρχικής δόσης. Τα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη βανδετανίμπη σε ασθενείς με ΜΚΘ ηλικίας άνω των 75 ετών είναι περιορισμένα.
Ενήλικες με ήπια νεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται τροποποίηση της αρχικής δόσης.
Ενήλικες με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία

Δόση200 mg

Η αρχική δόση θα πρέπει να μειωθεί σε 200 mg. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα των 200 mg δεν έχουν ωστόσο τεκμηριωθεί (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).
Ενήλικες με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία

Η βανδετανίμπη δεν συνιστάται για χρήση, δεδομένου ότι τα στοιχεία είναι περιορισμένα και η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν τεκμηριωθεί.
Παιδιατρικοί ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία

Δεν συνιστάται μεταβολή της αρχικής δόσης.
Παιδιατρικοί ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία

Θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί η μειωμένη δόση, όπως ορίζεται στον Πίνακα 1. Από τον ιατρό απαιτείται εξατομικευμένη αντιμετώπιση των ασθενών, ιδιαίτερα των παιδιατρικών ασθενών με χαμηλή BSA.
Παιδιατρικοί ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία

Η βανδετανίμπη δεν συνιστάται.
Ενήλικες και παιδιατρικοί ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία

Η βανδετανίμπη δεν συνιστάται για χρήση (χολερυθρίνη ορού υψηλότερη κατά 1,5 φορές από το ανώτατο όριο του εύρους αναφοράς (ULRR). Το κριτήριο αυτό δεν ισχύει για ασθενείς με νόσο Gilbert και τιμή αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης (ALT), ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης (AST) ή αλκαλικής φωσφατάσης (ALP) υψηλότερη κατά 2,5 φορές το ULRR, ή υψηλότερη κατά 5,0 φορές το ULRR αν σύμφωνα με την κρίση του ιατρού σχετίζεται με ηπατικές μεταστάσεις), εφόσον τα δεδομένα από ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία είναι περιορισμένα και η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν τεκμηριωθεί (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Τα φαρμακοκινητικά δεδομένα από εθελοντές υποδεικνύουν ότι δεν απαιτείται μεταβολή της αρχικής δόσης σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Φαρμακοκινητικές).

block

Αντενδείξεις

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα
Συγγενές σύνδρομο παρατεταμένου διαστήματος QTc
Διάστημα QTc υψηλότερο των 480 msec

ΠληθυσμόςΑσθενείς
Ταυτόχρονη χρήση με φαρμακευτικά προϊόντα που παρατείνουν το διάστημα QTc και/ή προκαλούν κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου (Τorsades de pointes)
Θηλασμός

warning

Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Περιορισμός της θεραπείας

ΠληθυσμόςΑσθενείς με μυελοειδή καρκίνο του θυρεοειδούς

Η θεραπεία με βανδετανίμπη πρέπει να περιορίζεται σε ασθενείς που έχουν αντικειμενική ανάγκη θεραπείας, δηλαδή με συμπτωματική-επιθετική πορεία της νόσους. Ο ρυθμός της μεταβολής των επιπέδων των βιοχημικών δεικτών (κάλσιτονίνης, CEA) και ο ρυθμός μεταβολής του μεγέθους του όγκου μπορεί να βοηθήσουν στην επιλογή ασθενών και του βέλτιστου χρόνου έναρξης της θεραπείας.
Παράταση διαστήματος QTc και Κοιλιακή Ταχυκαρδία Δίκην Ριπιδίου (Torsades de Pointes)

ΠληθυσμόςΌλοι οι ασθενείς

Δεν πρέπει να γίνεται έναρξη θεραπείας σε ασθενείς των οποίων το διάστημα QTc του ΗΚΓ είναι άνω των 480 msec. Δεν θα πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με ιστορικό κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου. Οι ηλεκτρολύτες (Κ, Ca, Mg) πρέπει να διατηρούνται εντός του φυσιολογικού εύρους. Εάν το QTc αυξηθεί σημαντικά αλλά παραμείνει κάτω από 500 msec, θα πρέπει να αναζητηθεί η συμβουλή καρδιολόγου. Οι ασθενείς που εμφανίζουν μια μόνο τιμή διορθωμένου διαστήματος QTc ≥500 msec θα πρέπει να διακόπτουν τη λήψη βανδετανίμπης. Η δοσολογία μπορεί να ξαναρχίσει σε χαμηλότερη δόση αφού επιβεβαιωθεί η επαναφορά του διαστήματος QTc στα προ της θεραπείας επίπεδα και έχει πραγματοποιηθεί διόρθωση πιθανής διαταραχής των ηλεκτρολυτών.
Αλληλεπιδράσεις φαρμάκων που παρατείνουν το QTc

ΠληθυσμόςΌλοι οι ασθενείς

Η συγχορήγηση της βανδετανίμπης με ουσίες που παρατείνουν το διάστημα QTc αντενδείκνυται ή δεν συνιστάται. Δεν συνιστάται η ταυτόχρονη χρήση της βανδετανίμπης με την ονδανσετρόνη.
Σύνδρομο αναστρέψιμης οπίσθιας εγκεφαλοπάθειας (PRES)

ΠληθυσμόςΑσθενείς που εμφανίζουν σπασμούς, κεφαλαλγία, οπτικές διαταραχές, σύγχυση ή διαταραγμένη ψυχική κατάσταση

Πρέπει να πραγματοποιείται μαγνητική τομογραφία (MRI) εγκεφάλου σε κάθε ασθενή που παρουσιάζει σπασμούς, σύγχυση ή διαταραγμένη ψυχική κατάσταση.
Σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες (SCARs) και άλλες δερματικές αντιδράσεις (TEN, SJS, φωτοευαισθησία)

ΠληθυσμόςΌλοι οι ασθενείς

Οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται για τα σημεία και συμπτώματα και να παρακολουθούνται στενά. Εάν υπάρχει υποψία SJS ή TEN, η θεραπεία πρέπει να αναστέλλεται. Εάν επιβεβαιωθεί, η θεραπεία διακόπτεται οριστικά. Συνιστάται προσοχή κατά την έκθεση στον ήλιο (προστατευτική ενδυμασία, αντηλιακή προστασία). Οι ήπιες έως μέτριες δερματικές αντιδράσεις μπορούν να αντιμετωπιστούν με συμπτωματική θεραπεία, ή με μείωση ή προσωρινή διακοπή χορήγησης της δόσης.
Διάρροια

ΠληθυσμόςΑσθενείς με διάρροια

Συνιστώνται συνήθεις αντιδιαρροϊκοί παράγοντες. Εάν εκδηλωθεί σοβαρού βαθμού διάρροια (βαθμού 3-4 κατά CTCAE), η βανδετανίμπη πρέπει να διακοπεί μέχρι να βελτιωθεί η διάρροια, και στη συνέχεια να ξαναρχίσει σε μειωμένη δόση.
Αιμορραγία
προσοχή

ΠληθυσμόςΑσθενείς με εγκεφαλικές μεταστάσεις

Η χορήγηση βανδετανίμπης πρέπει να γίνεται με προσοχή, δεδομένου ότι έχει αναφερθεί ενδοκρανιακή αιμορραγία.
Καρδιακή ανεπάρκεια

ΠληθυσμόςΑσθενείς που εμφανίζουν καρδιακή ανεπάρκεια

Προσωρινή ή μόνιμη διακοπή της θεραπείας μπορεί να είναι απαραίτητη.
Υπέρταση

ΠληθυσμόςΌλοι οι ασθενείς

Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για την εκδήλωση υπέρτασης και να αντιμετωπίζονται. Εφόσον δεν μπορεί να ελεγχθεί, η βανδετανίμπη δεν θα πρέπει να επαναχορηγηθεί μέχρι να ελεγχθεί η αρτηριακή πίεση. Μπορεί να κριθεί απαραίτητη η μείωση της δόσης.
Επιπλοκές στην επούλωση τραυμάτων

ΠληθυσμόςΌλοι οι ασθενείς

Πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο προσωρινής διακοπής της βανδετανίμπης για τουλάχιστον 4 εβδομάδες πριν από μία εκλεκτική χειρουργική επέμβαση. Η απόφαση για συνέχιση μετά από μείζονα χειρουργική διαδικασία πρέπει να βασίζεται στην κλινική κρίση για την επαρκή επούλωση.
Οστεονέκρωση

ΠληθυσμόςΌλοι οι ασθενείς

Πριν την έναρξη και περιοδικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας, πρέπει να πραγματοποιείται οδοντιατρικός έλεγχος. Οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται για την τήρηση καλής στοματικής υγιεινής. Εάν είναι δυνατόν, η θεραπεία πρέπει να αναστέλλεται τουλάχιστον 4 εβδομάδες πριν από προγραμματισμένη οδοντιατρική επέμβαση ή επεμβατικές οδοντιατρικές πράξεις, ιδίως σε ασθενείς που λαμβάνουν παράγοντες που σχετίζονται με την οστεονέκρωση (π.χ. διφωσφονικά). Η διακοπή της βανδετανίμπης πρέπει να εξετάζεται σε ασθενείς που παρουσιάζουν οστεονέκρωση.
Ανευρύσματα και αρτηριακοί διαχωρισμοί

ΠληθυσμόςΑσθενείς που παρουσιάζουν παράγοντες κινδύνου όπως υπέρταση ή ιστορικό ανευρύσματος

Ο κίνδυνος πρέπει να λαμβάνεται προσεκτικά υπόψη πριν από την έναρξη της θεραπείας.
Νεφρική ανεπάρκεια

ΠληθυσμόςΑσθενείς με νεφρική δυσλειτουργία

Ενδέχεται να είναι απαραίτητη η προσωρινή διακοπή, προσαρμογή ή οριστική διακοπή της δόσης. Η αρχική δόση της βανδετανίμπης θα πρέπει να μειώνεται στα 200 mg στους ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης ≥30 έως <50 ml/min). Η βανδετανίμπη δεν συνιστάται για χρήση σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση μικρότερη από 30 ml/min).
Ηπατική δυσλειτουργία

ΠληθυσμόςΑσθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (χολερυθρίνη ορού υψηλότερη κατά 1,5 φορές από το ανώτατο φυσιολογικό όριο)

Η βανδετανίμπη δεν συνιστάται για χρήση.
Αυξήσεις της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης

ΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν βανδετανίμπη

Συνιστάται η περιοδική παρακολούθηση των επιπέδων της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης.
Διάμεση πνευμονοπάθεια (ILD)

ΠληθυσμόςΑσθενείς που εμφανίζουν συμπτώματα από το αναπνευστικό (δύσπνοια, βήχα, πυρετό)

Εάν ο ασθενής παρουσιάσει συμπτώματα από το αναπνευστικό, η θεραπεία με βανδετανίμπη θα πρέπει να διακόπτεται και να ξεκινά άμεση διερεύνηση. Εφόσον επιβεβαιωθεί ILD, η βανδετανίμπη θα πρέπει να διακοπεί μόνιμα.
Επαγωγείς του CYP3A4

ΠληθυσμόςΌλοι οι ασθενείς

Η ταυτόχρονη χρήση της βανδετανίμπης με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A4 (όπως ριφαμπικίνη, βαλσαμόχορτο, καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη) θα πρέπει να αποφεύγεται.
Επίπεδα CTN χαμηλότερα των 500 pg/ml

ΠληθυσμόςΑσθενείς με επίπεδα CTN χαμηλότερα των 500 pg/ml

Η χρήση σε ασθενείς με CTN < 500 pg/ml θα πρέπει να αξιολογείται προσεκτικά λόγω των κινδύνων που σχετίζονται με τη χρήση της βανδετανίμπης.
Παιδιατρικός πληθυσμός

ΠληθυσμόςΠαιδιατρικοί ασθενείς

Δεν διατίθενται μακροχρόνια δεδομένα για την ασφάλεια σε παιδιατρικούς ασθενείς.
Κάρτα προειδοποίησης ασθενούς

ΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν Βανδετανίμπη

Οι συνταγογράφοι πρέπει να είναι εξοικειωμένοι με τα Έγγραφα Πληροφόρησης των Ιατρών και τις Κατευθυντήριες Οδηγίες Διαχείρισης της θεραπείας. Πρέπει να συζητούν τους κινδύνους με τον ασθενή. Η Κάρτα Προειδοποίησης Ασθενούς θα δίνεται στον ασθενή με κάθε συνταγή.

swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Μιδαζολάμη

Η έκθεση δεν επηρεάστηκε (υπόστρωμα CYP3A4).
Μετφορμίνη
προσοχή

Αύξηση AUC(0-t) κατά 74% και Cmax κατά 50%. Μείωση CLR κατά 52%.

ΣύστασηΣυνιστάται κατάλληλη κλινική και/ή εργαστηριακή παρακολούθηση. Μπορεί να χρειαστεί χαμηλότερη δόση μετφορμίνης.
Διγοξίνη
προσοχή

Αύξηση AUC(0-t) κατά 23% και Cmax κατά 29%. Η επίδραση βραδυκαρδίας μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο παράτασης του QTc και Torsades de pointes.

ΣύστασηΣυνιστάται κλινική και/ή εργαστηριακή παρακολούθηση (π.χ. ΗΚΓ). Μπορεί να χρειαστεί χαμηλότερη δόση διγοξίνης.
Δαβιγατράνη
παρακολούθηση

Πιθανή αλληλεπίδραση ως υπόστρωμα P-gp.

ΣύστασηΣυνιστάται κλινική παρακολούθηση.
Ιτρακοναζόλη

Δεν παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική αλληλεπίδραση.
Ριφαμπικίνη
προσοχή

Μείωση έκθεσης βανδετανίμπης κατά 40%.

ΣύστασηΗ χορήγηση της βανδετανίμπης με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A4 θα πρέπει να αποφεύγεται.
Ομεπραζόλη

Cmax βανδετανίμπης μειώθηκε κατά 15%, AUC (0-t) δεν επηρεάστηκε.

ΣύστασηΔεν απαιτείται αλλαγή στη δόση.
Ρανιτιδίνη

Cmax και AUC (0-t) βανδετανίμπης δεν επηρεάστηκαν.

ΣύστασηΔεν απαιτείται αλλαγή στη δόση.
Σιζαπρίδη
αντένδειξη

Παράταση του διαστήματος QTc.

ΣύστασηΑντενδείκνυται.
Ενδοφλέβια ερυθρομυκίνη (IV)
αντένδειξη

Παράταση του διαστήματος QTc.

ΣύστασηΑντενδείκνυται.
Τορεμιφαίνη
αντένδειξη

Παράταση του διαστήματος QTc.

ΣύστασηΑντενδείκνυται.
Μιζολαστίνη
αντένδειξη

Παράταση του διαστήματος QTc.

ΣύστασηΑντενδείκνυται.
Μοξιφλοξασίνη
αντένδειξη

Παράταση του διαστήματος QTc.

ΣύστασηΑντενδείκνυται.
Αρσενικό
αντένδειξη

Παράταση του διαστήματος QTc.

ΣύστασηΑντενδείκνυται.
Αντιαρρυθμικά Κατηγορίας ΙΑ και ΙΙΙ
αντένδειξη

Παράταση του διαστήματος QTc.

ΣύστασηΑντενδείκνυται.
Μεθαδόνη
προσοχή

Παράταση του διαστήματος QTc.

ΣύστασηΔεν συνιστάται. Εάν δεν υπάρχει εναλλακτική, με επιπλέον παρακολούθηση QTc, εκτίμηση ηλεκτρολυτών και έλεγχο διάρροιας.
Αλοπεριδόλη
προσοχή

Παράταση του διαστήματος QTc.

ΣύστασηΔεν συνιστάται. Εάν δεν υπάρχει εναλλακτική, με επιπλέον παρακολούθηση QTc, εκτίμηση ηλεκτρολυτών και έλεγχο διάρροιας.
Αμισουλπρίδη
προσοχή

Παράταση του διαστήματος QTc.

ΣύστασηΔεν συνιστάται. Εάν δεν υπάρχει εναλλακτική, με επιπλέον παρακολούθηση QTc, εκτίμηση ηλεκτρολυτών και έλεγχο διάρροιας.
Χλωροπρομαζίνη
προσοχή

Παράταση του διαστήματος QTc.

ΣύστασηΔεν συνιστάται. Εάν δεν υπάρχει εναλλακτική, με επιπλέον παρακολούθηση QTc, εκτίμηση ηλεκτρολυτών και έλεγχο διάρροιας.
Σουλπιρίδη
προσοχή

Παράταση του διαστήματος QTc.

ΣύστασηΔεν συνιστάται. Εάν δεν υπάρχει εναλλακτική, με επιπλέον παρακολούθηση QTc, εκτίμηση ηλεκτρολυτών και έλεγχο διάρροιας.
Ζουκλοπενθιξόλη
προσοχή

Παράταση του διαστήματος QTc.

ΣύστασηΔεν συνιστάται. Εάν δεν υπάρχει εναλλακτική, με επιπλέον παρακολούθηση QTc, εκτίμηση ηλεκτρολυτών και έλεγχο διάρροιας.
Αλοφαντρίνη
προσοχή

Παράταση του διαστήματος QTc.

ΣύστασηΔεν συνιστάται. Εάν δεν υπάρχει εναλλακτική, με επιπλέον παρακολούθηση QTc, εκτίμηση ηλεκτρολυτών και έλεγχο διάρροιας.
Πενταμιδίνη
προσοχή

Παράταση του διαστήματος QTc.

ΣύστασηΔεν συνιστάται. Εάν δεν υπάρχει εναλλακτική, με επιπλέον παρακολούθηση QTc, εκτίμηση ηλεκτρολυτών και έλεγχο διάρροιας.
Λουμεφαντρίνη
προσοχή

Παράταση του διαστήματος QTc.

ΣύστασηΔεν συνιστάται. Εάν δεν υπάρχει εναλλακτική, με επιπλέον παρακολούθηση QTc, εκτίμηση ηλεκτρολυτών και έλεγχο διάρροιας.
Ονδανσετρόνη
προσοχή

Μικρή αθροιστική επίδραση στην παράταση του διαστήματος QTc (10 ms).

ΣύστασηΔεν συνιστάται η ταυτόχρονη χρήση. Εάν συγχορηγηθεί, απαιτείται προσεκτικότερη παρακολούθηση ηλεκτρολυτών ορού και ΗΚΓ, και επιθετική αντιμετώπιση τυχόν μη φυσιολογικών εξετάσεων.
Ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ
παρακολούθηση

Πιθανότητα αλληλεπίδρασης και αυξημένος κίνδυνος θρόμβωσης.

ΣύστασηΣυνιστάται αυξημένη συχνότητα παρακολούθησης του INR.

sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Λοιμώξεις

Ρινοφαρυγγίτιδα
Βρογχίτιδα
Λοιμώξεις ανώτερου αναπνευστικού συστήματος
Ουρολοίμωξη
Πνευμονία
Σηψαιμία
Γρίπη
Κυστίτιδα
Παραρρινοκολπίτιδα
Λαρυγγίτιδα
Θυλακίτιδα
Δοθιήνας
Μυκητιασική λοίμωξη
Πυελονεφρίτιδα
Σταφυλοκοκκική λοίμωξη
Εκκολπωματίτιδα
Κυτταρίτιδα
Απόστημα κοιλιακού τοιχώματος

Γαστρεντερικό

Σκωληκοειδίτιδα
Κοιλιακό άλγος
Διάρροια
Ναυτία
Έμετος
Δυσπεψία
Κολίτιδα
Ξηροστομία
Στοματίτιδα
Δυσφαγία
Δυσκοιλιότητα
Γαστρίτιδα
Αιμορραγία γαστρεντερικού σωλήνα
Παγκρεατίτιδα
Περιτονίτιδα
Ειλεός
Διάτρηση γαστρεντερικού σωλήνα
Ακράτεια κοπράνων

Ενδοκρινικό

Υποθυρεοειδισμός

Μεταβολισμός

Μειωμένη όρεξη
Υποκαλιαιμία
Υπερασβεστιαιμία
Υπεργλυκαιμία
Αφυδάτωση
Υπονατριαιμία
Πλημμελής θρέψη
Υπασβεστιαιμία
Μειωμένο σωματικό βάρος

Ψυχιατρικές

Αϋπνία
Άγχος
Κατάθλιψη

Νευρικό

Κεφαλαλγία
Παραισθησία
Δυσαισθησία
Ζάλη
Τρόμος
Λήθαργος
Απώλεια συνείδησης
Διαταραχές ισορροπίας
Δυσγευσία
Σπασμός
Κλόνος
Εγκεφαλικό οίδημα
Σύνδρομο οπίσθιας αναστρέψιμης εγκεφαλοπάθειας

Οφθαλμικές

Θαμπή όραση
Δομική μεταβολή κερατοειδούς
Διαταραχή όρασης
Όραση δίκην φωτοστεφάνου
Φωτοψία
Γλαύκωμα
Επιπεφυκίτιδα
Ξηροφθαλμία
Κερατινοπάθεια
Καταρράκτης
Διαταραχές προσαρμογής

Εργαστηριακές

Παράταση του διαστήματος QTc στο ΗΚΓ
Αυξημένη αιμοσφαιρίνη
Αυξημένη αμυλάση ορού

Καρδιά

Καρδιακή ανεπάρκεια
Οξεία καρδιακή ανεπάρκεια
Διαταραχές καρδιακής συχνότητας
Διαταραχές καρδιακού ρυθμού
Κοιλιακή αρρυθμία
Καρδιακή ανακοπή
Κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου
Torsades de pointes

Αγγειακές

Υπέρταση
Υπερτασική κρίση
Ισχαιμικό αγγειοεγκεφαλικό επεισόδιο
Ανευρύσματα και αρτηριακοί διαχωρισμοί

Αναπνευστικό

Επίσταξη
Αιμόπτυση
Πνευμονίτιδα
Αναπνευστική ανεπάρκεια
Πνευμονία από εισρόφηση
Διάμεση πνευμονοπάθεια

Ήπαρ

Χολολιθίαση

Δέρμα

Αντίδραση φωτοευαισθησίας
Εξάνθημα
Ακμή
Ξηροδερμία
Δερματίτιδα
Κνησμός
Διαταραχή ονύχων
Σύνδρομο παλαμοπελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας
Αλωπεκία
Πομφολυγώδης δερματίτιδα
Σύνδρομο Stevens-Johnson
Τοξική επιδερμική νεκρόλυση
Πολύμορφο ερύθημα

Μυοσκελετικό

Οστεονέκρωση
Οστεονέκρωση γνάθου

Νεφρά/Ουροποιητικό

Πρωτεϊνουρία
Νεφρολιθίαση
Δυσουρία
Αιματουρία
Νεφρική ανεπάρκεια
Πολλακιουρία
Επιτακτική ούρηση
Χρωματουρία
Ανουρία
Αυξημένη κρεατινίνη αίματος

Γενικές

Πυρεξία
Εξασθένιση
Κόπωση
Πόνος
Οίδημα
Καθυστερημένη επούλωση

Παρακλινικές εξετάσεις

Αυξημένα επίπεδα αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης (ALT) και ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης (AST) ορού

Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more

Έμετος

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Ακμή

Δέρμα

Πολύ συχνές
Αντίδραση φωτοευαισθησίας

Δέρμα

Πολύ συχνές
Αϋπνία

Ψυχιατρικές

Πολύ συχνές
Δερματίτιδα

Δέρμα

Πολύ συχνές
Διάρροια

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Εξάνθημα

Δέρμα

Πολύ συχνές
Επίσταξη

Αναπνευστικό

Πολύ συχνές
Θαμπή όραση

Οφθαλμικές

Πολύ συχνές
Κεφαλαλγία

Νευρικό

Πολύ συχνές
Κνησμός

Δέρμα

Πολύ συχνές
Κοιλιακό άλγος

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Μειωμένη όρεξη

Μεταβολισμός

Πολύ συχνές
Ναυτία

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Ξηροδερμία

Δέρμα

Πολύ συχνές
Παράταση του διαστήματος QTc στο ΗΚΓ

Εργαστηριακές

Πολύ συχνές
Πρωτεϊνουρία

Νεφρά/Ουροποιητικό

Πολύ συχνές
Πυρεξία

Γενικές

Πολύ συχνές
Ρινοφαρυγγίτιδα

Λοιμώξεις

Πολύ συχνές
Υπέρταση

Αγγειακές

Πολύ συχνές
Άγχος

Ψυχιατρικές

Συχνές
Όραση δίκην φωτοστεφάνου

Οφθαλμικές

Συχνές
Αιματουρία

Νεφρά/Ουροποιητικό

Συχνές
Αιμορραγία γαστρεντερικού σωλήνα

Γαστρεντερικό

Συχνές
Αιμόπτυση

Αναπνευστικό

Συχνές
Αλωπεκία

Δέρμα

Συχνές
Απώλεια συνείδησης

Νευρικό

Συχνές
Αυξημένα επίπεδα αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης (ALT) και ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης (AST) ορού

Παρακλινικές εξετάσεις

Συχνές
Αυξημένη κρεατινίνη αίματος

Νεφρά/Ουροποιητικό

Συχνές
Αφυδάτωση

Μεταβολισμός

Συχνές
Βρογχίτιδα

Λοιμώξεις

Συχνές
Γαστρίτιδα

Γαστρεντερικό

Συχνές
Γλαύκωμα

Οφθαλμικές

Συχνές
Γρίπη

Λοιμώξεις

Συχνές
Διαταραχές ισορροπίας

Νευρικό

Συχνές
Διαταραχή ονύχων

Δέρμα

Συχνές
Διαταραχή όρασης

Οφθαλμικές

Συχνές
Δοθιήνας

Λοιμώξεις

Συχνές
Δομική μεταβολή κερατοειδούς

Οφθαλμικές

Συχνές
Δυσαισθησία

Νευρικό

Συχνές
Δυσγευσία

Νευρικό

Συχνές
Δυσκοιλιότητα

Γαστρεντερικό

Συχνές
Δυσουρία

Νεφρά/Ουροποιητικό

Συχνές
Δυσπεψία

Γαστρεντερικό

Συχνές
Δυσφαγία

Γαστρεντερικό

Συχνές
Εξασθένιση

Γενικές

Συχνές
Επιπεφυκίτιδα

Οφθαλμικές

Συχνές
Επιτακτική ούρηση

Νεφρά/Ουροποιητικό

Συχνές
Ζάλη

Νευρικό

Συχνές
Θυλακίτιδα

Λοιμώξεις

Συχνές
Ισχαιμικό αγγειοεγκεφαλικό επεισόδιο

Αγγειακές

Συχνές
Κατάθλιψη

Ψυχιατρικές

Συχνές
Κερατινοπάθεια

Οφθαλμικές

Συχνές
Κολίτιδα

Γαστρεντερικό

Συχνές
Κυστίτιδα

Λοιμώξεις

Συχνές
Κόπωση

Γενικές

Συχνές
Λήθαργος

Νευρικό

Συχνές
Λαρυγγίτιδα

Λοιμώξεις

Συχνές
Λοιμώξεις ανώτερου αναπνευστικού συστήματος

Λοιμώξεις

Συχνές
Μειωμένο σωματικό βάρος

Μεταβολισμός

Συχνές
Μυκητιασική λοίμωξη

Λοιμώξεις

Συχνές
Νεφρική ανεπάρκεια

Νεφρά/Ουροποιητικό

Συχνές
Νεφρολιθίαση

Νεφρά/Ουροποιητικό

Συχνές
Ξηροστομία

Γαστρεντερικό

Συχνές
Ξηροφθαλμία

Οφθαλμικές

Συχνές
Οίδημα

Γενικές

Συχνές
Ουρολοίμωξη

Λοιμώξεις

Συχνές
Παραισθησία

Νευρικό

Συχνές
Παραρρινοκολπίτιδα

Λοιμώξεις

Συχνές
Πνευμονία

Λοιμώξεις

Συχνές
Πνευμονίτιδα

Αναπνευστικό

Συχνές
Πολλακιουρία

Νεφρά/Ουροποιητικό

Συχνές
Πυελονεφρίτιδα

Λοιμώξεις

Συχνές
Πόνος

Γενικές

Συχνές
Σηψαιμία

Λοιμώξεις

Συχνές
Στοματίτιδα

Γαστρεντερικό

Συχνές
Σύνδρομο παλαμοπελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας

Δέρμα

Συχνές
Τρόμος

Νευρικό

Συχνές
Υπερασβεστιαιμία

Μεταβολισμός

Συχνές
Υπεργλυκαιμία

Μεταβολισμός

Συχνές
Υπερτασική κρίση

Αγγειακές

Συχνές
Υποθυρεοειδισμός

Ενδοκρινικό

Συχνές
Υποκαλιαιμία

Μεταβολισμός

Συχνές
Υπονατριαιμία

Μεταβολισμός

Συχνές
Φωτοψία

Οφθαλμικές

Συχνές
Ακράτεια κοπράνων

Γαστρεντερικό

Όχι συχνές
Αναπνευστική ανεπάρκεια

Αναπνευστικό

Όχι συχνές
Ανευρύσματα και αρτηριακοί διαχωρισμοί

Αγγειακές

Όχι συχνές
Ανουρία

Νεφρά/Ουροποιητικό

Όχι συχνές
Απόστημα κοιλιακού τοιχώματος

Λοιμώξεις

Όχι συχνές
Αυξημένα επίπεδα αιμοσφαιρίνης

Παρακλινικές εξετάσεις

Όχι συχνές
Αυξημένη αιμοσφαιρίνη

Εργαστηριακές

Όχι συχνές
Αυξημένη αμυλάση ορού

Εργαστηριακές

Όχι συχνές
Διάτρηση γαστρεντερικού σωλήνα

Γαστρεντερικό

Όχι συχνές
Διαταραχές καρδιακής συχνότητας

Καρδιά

Όχι συχνές
Διαταραχές καρδιακού ρυθμού

Καρδιά

Όχι συχνές
Διαταραχές προσαρμογής

Οφθαλμικές

Όχι συχνές
Εγκεφαλικό οίδημα

Νευρικό

Όχι συχνές
Ειλεός

Γαστρεντερικό

Όχι συχνές
Εκκολπωματίτιδα

Λοιμώξεις

Όχι συχνές
Καθυστερημένη επούλωση

Γενικές

Όχι συχνές
Καρδιακή ανακοπή

Καρδιά

Όχι συχνές
Καρδιακή ανεπάρκεια

Καρδιά

Όχι συχνές
Καταρράκτης

Οφθαλμικές

Όχι συχνές
Κλόνος

Νευρικό

Όχι συχνές
Κοιλιακή αρρυθμία

Καρδιά

Όχι συχνές
Κυτταρίτιδα

Λοιμώξεις

Όχι συχνές
Οξεία καρδιακή ανεπάρκεια

Καρδιά

Όχι συχνές
Παγκρεατίτιδα

Γαστρεντερικό

Όχι συχνές
Περιτονίτιδα

Γαστρεντερικό

Όχι συχνές
Πλημμελής θρέψη

Μεταβολισμός

Όχι συχνές
Πνευμονία από εισρόφηση

Αναπνευστικό

Όχι συχνές
Πομφολυγώδης δερματίτιδα

Δέρμα

Όχι συχνές
Σκωληκοειδίτιδα

Γαστρεντερικό

Όχι συχνές
Σπασμός

Νευρικό

Όχι συχνές
Σταφυλοκοκκική λοίμωξη

Λοιμώξεις

Όχι συχνές
Υπασβεστιαιμία

Μεταβολισμός

Όχι συχνές
Χολολιθίαση

Ήπαρ

Όχι συχνές
Χρωματουρία

Νεφρά/Ουροποιητικό

Όχι συχνές
Torsades de pointes

Καρδιά

Μη γνωστές
Διάμεση πνευμονοπάθεια

Αναπνευστικό

Μη γνωστές
Κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου

Καρδιά

Μη γνωστές
Οστεονέκρωση

Μυοσκελετικό

Μη γνωστές
Οστεονέκρωση γνάθου

Μυοσκελετικό

Μη γνωστές
Πολύμορφο ερύθημα

Δέρμα

Μη γνωστές
Σύνδρομο Stevens-Johnson

Δέρμα

Μη γνωστές
Σύνδρομο οπίσθιας αναστρέψιμης εγκεφαλοπάθειας

Νευρικό

Μη γνωστές
Τοξική επιδερμική νεκρόλυση

Δέρμα

Μη γνωστές

pregnant_woman

Κύηση / Γαλουχία

ΠΧΠ (SPC)

Επίπεδο κινδύνου: Με προσοχή expand_more

Κύηση
Εάν η βανδετανίμπη χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης ή εάν η ασθενής μείνει έγκυος ενώ λαμβάνει βανδετανίμπη, θα πρέπει να ενημερωθεί σχετικά με το δυνητικό κίνδυνο εμβρυικών ανωμαλιών, ή αποβολής. Η θεραπεία θα πρέπει να συνεχιστεί σε έγκυες γυναίκες μόνον εφόσον το πιθανό όφελος για τη μητέρα αντισταθμίζει τον κίνδυνο για το έμβρυο.

Τα δεδομένα σχετικά με τη χρήση της βανδετανίμπης κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης είναι περιορισμένα. Όπως αναμένεται από τις φαρμακολογικές της δράσεις, η βανδετανίμπη έχει δείξει σημαντικές επιδράσεις σε όλα τα στάδια της αναπαραγωγής θηλυκών επίμυων (βλ. Προκλινικά δεδομένα).
Γαλουχία
Ο θηλασμός αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με βανδετανίμπη.

Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τη χρήση της βανδετανίμπης σε γυναίκες που θηλάζουν. Η βανδετανίμπη και/ή οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο γάλα επίμυων και ανιχνεύονται στο πλάσμα κουταβιών μετά από χορήγηση σε επίμυες που θηλάζουν (βλ. Προκλινικά δεδομένα).
Γονιμότητα
Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία και οι γόνινοι άνδρες πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματικά μέτρα αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για διάστημα τουλάχιστον τεσσάρων μηνών μετά από την τελευταία δόση.

Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με την επίδραση της βανδετανίμπης στη γονιμότητα στον άνθρωπο. Τα αποτελέσματα από μελέτες σε ζώα υποδεικνύουν ότι η βανδετανίμπη μπορεί να επηρεάσει τη γονιμότητα των αρρένων και θηλέων (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Οι επιδράσεις στην αναπαραγωγή σε παιδιατρικούς ασθενείς που αντιμετωπίστηκαν με βανδετανίμπη δεν είναι γνωστές.

e911_emergency

Υπερδοσολογία

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Συμπτώματα

εξάνθημα
διάρροια
υπέρταση
παράταση του QTc
κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου (torsades de pointes)

Αντιμετώπιση

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με την υπερδοσολογία πρέπει να αντιμετωπίζονται συμπτωματικά. Ιδίως η σοβαρού βαθμού διάρροια πρέπει να αντιμετωπίζεται κατάλληλα. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, οι επόμενες δόσεις πρέπει να διακόπτονται και να λαμβάνονται τα κατάλληλα μέτρα προκειμένου να διασφαλιστεί η μη εμφάνιση ανεπιθύμητης ενέργειας, δηλ. διενέργεια ΗΚΓ εντός 24ώρου για να εκτιμηθεί η παράταση του QTc.

directions_car

Επίδραση στην οδήγηση

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Επηρεάζει την οδήγησηΠιθανώς

έχουν αναφερθεί κόπωση και θαμπή όραση και οι ασθενείς που εκδηλώνουν τα συγκεκριμένα συμπτώματα θα πρέπει να είναι προσεκτικοί όταν οδηγούν ή χειρίζονται μηχανήματα.

science

Έκδοχα

ΠΧΠ (SPC) §2 & §6.1

expand_more

Πυρήνας δισκίου

Ασβέστιο φωσφορικό όξινο, διϋδρικό

Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη

Κροσποβιδόνη (τύπου Α)

Ποβιδόνη (K 29-32)

Στεατικό μαγνήσιο

Επικάλυψη λεπτού υμενίου

Υπρομελλόζη

Πολυαιθυλενογλυκόλη (300)

Διοξείδιο τιτανίου (Ε171)

biotech

Φαρμακολογία

Φαρμακοδυναμική & Φαρμακοκινητική

expand_more

Φαρμακοδυναμική

Φαρμακοδυναμικές

Φαρμακοθεραπευτική Kατηγορία: αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς πρωτεϊνικών κινασών, Κωδικός ATC: L01ΕX04

Μηχανισμός δράσης και φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Η βανδετανίμπη αποτελεί ισχυρό αναστολέα της τυροσινικής κινάσης του υποδοχέα-2 του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (vascular endothelial growth factor receptor [VEGFR-2], επίσης γνωστού ως kinase insert domain containing receptor [KDR]), του υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (epidermal growth factor receptor [EGFR]) και του ογκογονιδίου RET. Η βανδετανίμπη είναι επίσης υπο-μικρομοριακός αναστολέας της τυροσινικής κινάσης του αγγειακού ενδοθηλιακού υποδοχέα-3.

Η βανδετανίμπη αναστέλλει τη μετανάστευση, τον πολλαπλασιασμό και την επιβίωση των ενδοθηλιακών κυττάρων καθώς και το σχηματισμό νέων αιμοφόρων αγγείων, που διεγείρονται από το VEGF, σε in vitro μοντέλα αγγειογένεσης. Επιπλέον, η βανδετανίμπη αναστέλλει την επαγόμενη από τον επιδερμικό αυξητικό παράγοντα (EGF) τυροσινικής κινάσης του υποδοχέα EGF σε καρκινικά κύτταρα και ενδοθηλιακά κύτταρα. Η βανδετανίμπη αναστέλλει τον εξαρτώμενο από τον υποδοχέα EGF πολλαπλασιασμό των κυττάρων και την επιβίωση των κυττάρων in vitro. Η βανδετανίμπη αναστέλλει επίσης τόσο το φυσικό τύπο (wild type) όσο και την πλειοψηφία των μεταλλαγμένων, ενεργοποιημένων μορφών του RET και αναστέλλει in vitro σε σημαντικό βαθμό τον πολλαπλασιασμό των κυτταρικών σειρών ΜΚΘ.

Η in vivo χορήγηση βανδετανίμπης μείωσε την επαγόμενη από τον όγκο αγγειογένεση, τη διαπερατότητα των αγγείων του όγκου και την πυκνότητα των μικροαγγείων του όγκου, ενώ ανέστειλε την ανάπτυξη του όγκου σε αριθμό ανθρώπινων μοντέλων αλλομοσχευμάτων καρκίνου του πνεύμονα σε ποντικούς χωρίς θύμο αδένα. Η βανδετανίμπη επίσης ανέστειλε in vivo την ανάπτυξη αλλομοσχευμάτων όγκων ΜΚΘ.

Ο ακριβής μηχανισμός δράσης της βανδετανίμπης στον τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό ΜΚΘ είναι άγνωστος.

Κλινική αποτελεσματικότητα σε ενήλικες

Κλινικά δεδομένα για το ΜΚΘ Πραγματοποιήθηκε μια τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη (Μελέτη 58) προκειμένου να καταδειχθεί η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα των 300 mg βανδετανίμπης έναντι του εικονικού φαρμάκου. Η μελέτη αυτή συμπεριέλαβε 331 ασθενείς με ανεγχείρητο τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό ΜΚΘ. Εντάχθηκαν μόνο ασθενείς με CTN ≥ 500 pg/mL (συμβατικές μονάδες) ή ≥ 146.3 pmol/L (διεθνείς πρότυπες μονάδες). Από τους ασθενείς που εντάχθηκαν στη μελέτη, 10 ασθενείς υπό βανδετανίμπη και 4 υπό εικονικό φάρμακο (4% του συνόλου των ασθενών) είχαν κατάσταση λειτουργικής ικανότητας σύμφωνα με τoν Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας (WHO PS) ≥ 2, ενώ 28 (12,1%) των ασθενών υπό βανδετανίμπη και 10 (10,1%) υπό εικονικό φάρμακο είχαν καρδιακή δυσλειτουργία. Η καρδιακή δυσλειτουργία ορίστηκε ως ασθενείς με προηγούμενη καρδιαγγειακή ανωμαλία.

Ο κύριος στόχος της μελέτης αυτής ήταν να καταδειχθεί βελτίωση στην επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (progression-free survival, PFS) με τη βανδετανίμπη έναντι του εικονικού φαρμάκου. Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν η αξιολόγηση του συνολικού ποσοστού αντικειμενικής ανταπόκρισης (objective response rate, ORR), του ποσοστού ελέγχου της νόσου (disease control rate, DCR) οριζόμενου ως μερική ανταπόκριση (partial response, PR) ή πλήρης ανταπόκριση (complete response, CR) ή σταθερή νόσος (stable disease, SD) που διαρκεί για τουλάχιστον 24 εβδομάδες, της διάρκειας της ανταπόκρισης (duration of response, DOR), του χρόνου έως την επιδείνωση του πόνου με βάση τη βαθμολογία του χειρότερου πόνου της συνοπτικής κλίμακας εκτίμησης πόνου (brief pain inventory, BPI), και της συνολικής επιβίωσης (overall survival, OS). Το κύριο καταληκτικό σημείο που αφορούσε στην PFS, καθώς και τα ORR και DCR βασίστηκαν σε κεντρική, ανεξάρτητη τυφλοποιημένη ανασκόπηση των απεικονιστικών δεδομένων. Επίσης, ως δευτερεύον καταληκτικό σημείο εκτιμήθηκε η βιοχημική ανταπόκριση με τη βανδετανίμπη έναντι του εικονικού φαρμάκου, μέσω μέτρησης της CTN και του CEA.

Οι ασθενείς έλαβαν βανδετανίμπη ή εικονικό φάρμακο μέχρι την εμφάνιση αντικειμενικής εξέλιξης της νόσου. Με την εμφάνιση αντικειμενικής εξέλιξης της νόσου βάσει της εκτίμησης του ερευνητή, οι ασθενείς αποσύρθηκαν από την τυφλοποιημένη θεραπεία της μελέτης και τους δόθηκε η επιλογή λήψης βανδετανίμπης ανοιχτής επισήμανσης. Εικοσιοκτώ από τους 231 ασθενείς (12,1%) υπό βανδετανίμπη και 3 από τους 99 (3,0%) υπό εικονικό φάρμακο διέκοψαν τη θεραπεία λόγω εμφάνισης ανεπιθύμητου συμβάντος. Σε δεκατέσσερις από τους 28 ασθενείς (50%) που διέκοψαν τη λήψη βανδετανίμπης λόγω εμφάνισης ανεπιθύμητου συμβάντος δεν προηγήθηκε μείωση της δόσης. Σε πέντε από τους 6 ασθενείς (83%) με μέτρια νεφρική ανεπάρκεια που έλαβαν βανδετανίμπη η δόση μειώθηκε σε 200 mg λόγω ανεπιθύμητης ενέργειας. Σε 1 ασθενή απαιτήθηκε περαιτέρω μείωση της δόσης στα 100 mg.

Το αποτέλεσμα της κύριας ανάλυσης της PFS έδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση της PFS για τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στη βανδετανίμπη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (Λόγος Κινδύνου (HR) =0,46, 95% Διάστημα Εμπιστοσύνης (CI) = 0,31-0,69, p=0,0001).

Η διάμεση PFS για τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε βανδετανίμπη δεν επιτεύχθηκε. Ωστόσο, με βάση το στατιστικό μοντέλο των δεδομένων που παρατηρήθηκαν έως και το 43ο εκατοστημόριο, η διάμεση PFS προβλέπεται ότι είναι 30,5 μήνες με 95% διάστημα εμπιστοσύνης 25,5 έως 36,5 μηνών. Η διάμεση PFS για τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε εικονικό φάρμακο ήταν 19,3 μήνες. Στους 12 μήνες, η αναλογία των εν ζωή ασθενών χωρίς εξέλιξη της νόσου ήταν 192 (83%) για τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε βανδετανίμπη και 63 (63%) για τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε εικονικό φάρμακο. Στην ομάδα της βανδετανίμπης, συνολικά 73 (32%) ασθενείς επιδεινώθηκαν, εκ των οποίων οι 64 (28%) εμφάνισαν εξέλιξη της νόσου βάσει των κριτηρίων εκτίμησης της ανταπόκρισης επί συμπαγών όγκων (response evaluation criteria in solid tumours, RECIST) και οι 9 (4%) απεβίωσαν απουσία επιδείνωσης. Οι εναπομείναντες 158 ασθενείς (68%) «περικόπηκαν» στην ανάλυση της PFS. Στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, συνολικά 51 (51%) ασθενείς παρουσίασαν εξέλιξη της νόσου, εκ των οποίων οι 46 (46%) εμφάνισαν εξέλιξη της νόσου βάσει των κριτηρίων RECIST και οι 5 (5%) απεβίωσαν χωρίς να προηγηθεί εξέλιξη της νόσου. Οι εναπομείναντες 49 ασθενείς (49%) «περικόπηκαν» στην ανάλυση της PFS.

Σχήμα 1: Καμπύλη Kaplan Meier της PFS

  PFS
  ^
  |
  |                         ____
  |                      /
  |                     /
  |                    /
  |                   /
  |                  /
  |                 /
  |                /
  |               /
  |              /
  |             /
  |            /
  |           /
  |          /
  |         /
  |        /
  |-------/---------
  |      /
  |     /
  |    /
  |   /
  |  /
  | /
  |/ ------------------
  +----------------------> μήνες
  0  6  12  18  24  30  36

n-βανδετανίμπη
231  196 169 140 40  1   0
n-εικονικό
φάρμακο
100  71  57  45  13  0   0

____ βανδετανίμπη 300 mg, —— εικονικό φάρμακο, άξονας ψ=PFS, άξονας χ=διάρκεια σε μήνες, n-βανδετανίμπη=αριθμός ασθενών σε κίνδυνο-βανδετανίμπη, n-εικονικό φάρμακο=αριθμός ασθενών σε κίνδυνο-εικονικό φάρμακο

	N	Διάμεση PFS	HR	95% CI	τιμή p
Βανδετανίμπη 300 mg	73/231 (32%)	Δεν επιτεύχθηκε (προβλεπόμενη 30,5 μήνες)	0,46	0,31, 0,69	0,0001
Εικονικό φάρμακο	51/100 (51%)	19,3 μήνες

Η κατάσταση επιβίωσης και η διάμεση τελική ολική επιβίωση (81,6 μήνες στο σκέλος της βανδετανίμπης και 80,4 μήνες στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου) ήταν παρόμοια και στα δύο σκέλη της θεραπείας. Δεν υπήρξε στατιστικά σημαντική διαφορά στην τελική ολική επιβίωση (OS) (HR 0,99, 95,002% CI 0,72, 1,38, ρ=0,9750). Τα αποτελέσματα θα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή λόγω του υψηλού ποσοστού των ασθενών του σκέλους του εικονικού φαρμάκου που μετέβησαν στο ανοιχτής-επισήμανσης σκέλος της βανδετανίμπης (79,0% [79/100] των ασθενών).

Οι περισσότεροι (95% των ασθενών) είχαν μεταστατική νόσο. Δεκατέσσερις ασθενείς που έλαβαν βανδετανίμπη και 3 που έλαβαν εικονικό φάρμακο είχαν μόνο ανεγχείρητη τοπικά προχωρημένη νόσο. Η κλινική εμπειρία με τη βανδετανίμπη σε ασθενείς με ανεγχείρητη τοπικά προχωρημένη νόσο χωρίς μετάσταση είναι περιορισμένη.

Παρατηρήθηκαν στατιστικά σημαντικά πλεονεκτήματα για τη βανδετανίμπη στα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία που αφορούσαν στο ποσοστό ανταπόκρισης, το ποσοστό ελέγχου της νόσου και τη βιοχημική ανταπόκριση.

Πίνακας 3: Σύνοψη των άλλων ευρημάτων αποτελεσματικότητας της μελέτης 58

	N	Ποσοστό ανταπόκρισης	ORβ	95% CI	τιμή p
ORRα
Βανδετανίμπη 300 mg	104/231	45%	5,48	2,99, 10,79	< 0,0001
Εικονικό φάρμακο	13/100	13%
DCRα
Βανδετανίμπη 300 mg	200/231	87%	2,64	1,48, 4,69	0,001
Εικονικό φάρμακο	71/100	71%
Ανταπόκριση βάσει CTN
Βανδετανίμπη 300 mg	160/231	69%	72,9	26,2, 303,2	< 0,0001
Εικονικό φάρμακο	3/100	3%
Ανταπόκριση βάσει CEA
Βανδετανίμπη 300 mg	119/231	52%	52,0	16,0, 320,3	< 0,0001
Εικονικό φάρμακο	2/100	2%
ΟΛΙΚΗ ΕΠΙΒΙΩΣΗ
Βανδετανίμπη 300 mg	116/231	81,6 μήνες	0,99	0,72, 1,38	0,9750
Εικονικό φάρμακο	52/100	80,4 μήνες

α Συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης = πλήρεις + μερικές ανταποκρίσεις. Ποσοστό ελέγχου της νόσου =ποσοστό ανταπόκρισης + σταθερή νόσος στις 24 εβδομάδες. Η ανάλυση πρόθεσης θεραπείας (ITT) περιλαμβάνει ασθενείς που έλαβαν βανδετανίμπη ανοιχτής επισήμανσης πριν την εξέλιξη της νόσου σύμφωνα με την κεντρική επιτροπή. β OR=Λόγος Πιθανοτήτων. Τιμή > 1 είναι υπέρ της βανδετανίμπης. Η ανάλυση πραγματοποιήθηκε εφαρμόζοντας μοντέλο λογιστικής παλινδρόμησης με τη θεραπεία ως μόνο παράγοντα. γ HR= Λόγος Κινδύνου (Hazard Ratio). Τιμή <1 είναι υπέρ της βανδετανίμπης. Η ανάλυση πραγματοποιήθηκε εφαρμόζοντας δοκιμασία log rank με τη θεραπεία ως μόνο παράγοντα. N=Αριθμός συμβάντων/αριθμός τυχαιοποιημένων ασθενών,

Στατιστικά σημαντικό πλεονέκτημα παρατηρήθηκε για τη βανδετανίμπη για το δευτερεύον καταληκτικό σημείο του χρόνου έως την επιδείνωση του πόνου (που προκύπτει ως σύνθετο καταληκτικό σημείο χρησιμοποιώντας τη βαθμολογία χειρότερου πόνου κατά BPI και την αναφερόμενη από τον ασθενή χρήση αναλγητικών οπιοειδών) (βανδετανίμπη 49%, εικονικό φάρμακο 57% HR 0,61, CI 0,43-0,87, p <0,006: 8 έναντι 3 μηνών). Δεν υπήρξαν στατιστικά σημαντικές διαφορές που παρατηρήθηκαν για το διερευνητικό καταληκτικό σημείο της διάρροιας (καταγραφόμενης ως συχνότητα κενώσεων).

Κατάσταση μετάλλαξης του ογκογονιδίου RET

Κατάσταση μετάλλαξης του ογκογονιδίου RET στη Μελέτη 58 Στη Μελέτη 58, ο έλεγχος της μετάλλαξης RET πραγματοποιήθηκε αρχικά χρησιμοποιώντας τον προσδιορισμό Συστήματος Ανίχνευσης Μεταλλάξεων Ανθεκτικών στην Ενίσχυση (Amplification Refractory Mutation System, ARMS), που βασίζεται στην αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης (PCR) για τη μετάλλαξη M918T και άμεση αλληλούχηση DNA για μεταλλάξεις στα εξώνια 10, 11, 13, 14, 15 και 16 (θέση της μετάλλαξης M918T) για όλους τους σποραδικούς ασθενείς, των οποίων το DNA ήταν διαθέσιμο (297/298). Για την εκ νέου ανάλυση δειγμάτων που στερούνται της μετάλλαξης M918T, οι αλληλουχίες RET εμπλουτίστηκαν χρησιμοποιώντας ένα προσαρμοσμένο αντιδραστήριο Agilent SureSelect και αναλύθηκε η αλληλουχία τους σε έναν προσδιοριστή αλληλουχίας Illumina. Η επεξεργασία δεδομένων και η αυτοματοποιημένη κλήση παραλλαγών RET διεξήχθησαν με τη χρήση του αγωγού Broad Genome Analysis ToolKit (GATK) με μη αυτόματη επιμέλεια οποιωνδήποτε δύσκολων περιπτώσεων χρησιμοποιώντας το Broad Integrative Genomics Viewer (IGV).

Αρχικά, σε 79 ασθενείς δεν είχε ταυτοποιηθεί η μετάλλαξη M918T. Από αυτούς τους 79 ασθενείς, οι 69 είχαν αρκετό δείγμα ιστού για να επιτραπεί μια νέα εκ των υστέρων ανάλυση της κατάστασης μετάλλαξης RET με βάση νέες διαθέσιμες δοκιμασίες. Οι περισσότεροι ασθενείς επαναταξινομήθηκαν ως ασθενείς με μετάλλαξη RET (52/69) και σε 17/69 ασθενείς δεν ανιχνεύθηκε μετάλλαξη RET (M918T ή άλλη) (11 με βανδετανίμπη και 6 με εικονικό φάρμακο). Οι ασθενείς που επαναταξινομήθηκαν ως ασθενείς με μετάλλαξη RET (N = 52) συγκεντρώθηκαν με τους 187 ασθενείς που αρχικά αναγνωρίστηκαν ως ασθενείς με μετάλλαξη RET, οδηγώντας σε συνολικό αριθμό 239 ασθενών με μετάλλαξη RET (172 έλαβαν θεραπεία με βανδετανίμπη και 67 έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο). Τα αποτελέσματα βασίστηκαν σε μια τυφλή κεντρική ανασκόπηση της απεικόνισης.

Πίνακας 4: Καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας σε ασθενείς με μετάλλαξη RET

Καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας (βανδετανίμπη έναντι εικονικού φαρμάκου)	Ασθενείς με μετάλλαξη του ογκογονιδίου RET (n=239)	Καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας, διάστημα εμπιστοσύνης
Ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης	51,7% έναντι 14,9%	PFS HR (95%) 0,46 (0,29, 0,74)
Ποσοστό PFS 2 ετών	55,7% έναντι 40,1%

Κλινική αποτελεσματικότητα σε παιδιατρικούς ασθενείς: Σε μία Φάσης I/II μονοκεντρική, ανοικτή, μονού σκέλους μελέτη (Μελέτη IRUSZACT0098) αξιολογήθηκε η δράση της βανδετανίμπης σε 16 ασθενείς με μη εξαιρέσιμο, τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό κληρονομικό ΜΚΘ. Τα χαρακτηριστικά των ασθενών κατά την έναρξη της μελέτης ήταν τα εξής: μέση ηλικία 14,2 έτη (εύρος 9-17 έτη), 50% θήλεις, 50% άρρενες, 93,8% λευκοί, 26,7% ισπανικής καταγωγής και 6,3% μαύροι. Οι περισσότεροι ασθενείς (81,3%) είχαν υποβληθεί σε μερική ή ολική θυρεοειδεκτομή πριν από την ένταξη στη μελέτη. Η αρχική δόση βανδετανίμπης ήταν 100 mg/m2/ημέρα για όλους τους ασθενείς εκτός από έναν που ξεκίνησε θεραπεία με 150 mg/m2/ημέρα. Αφότου διαπιστώθηκε καλή ανοχή στους πρώτους 1 ή 2 κύκλους θεραπείας (1 κύκλος = 28 ημέρες), οι υπόλοιποι ασθενείς συνέχισαν τη θεραπεία με 100 mg/m2. Η κύρια έκβαση ως προς την αποτελεσματικότητα ήταν το ORR σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST v 1.0. Το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης που παρατηρήθηκε ήταν 43,8%, το σύνολο του οποίου συνίστατο σε μερικές ανταποκρίσεις. Το 31,3% των ασθενών είχαν σταθερή νόσο για τουλάχιστον 8 εβδομάδες. Το Ποσοστό Ελέγχου της Νόσου, συμπεριλαμβανομένης της βέλτιστης ανταπόκρισης ή της Σταθερής Νόσου για διάστημα >24 εβδομάδων ήταν 75,0%. Σε αυτή τη μελέτη δεν υπάρχει εμπειρία με το Βανδετανίμπη σε ασθενείς ηλικίας 5-8 ετών.

Φαρμακοκινητική

Φαρμακοκινητικές

Απορρόφηση Μετά από του στόματος χορήγηση βανδετανίμπης, η απορρόφηση είναι βραδεία με τις μέγιστες συγκεντρώσεις πλάσματος να επιτυγχάνονται συνήθως σε διάμεσο χρόνο 6 ωρών, με εύρος 4-10 ώρες, μετά τη χορήγηση. Η βανδετανίμπη συσσωρεύεται περίπου κατά το οκταπλάσιο μετά από πολλαπλή χορήγηση, ενώ η σταθεροποιημένη κατάσταση (steady state) επιτυγχάνεται μετά από περίπου 2 μήνες.

Κατανομή Η βανδετανίμπη συνδέεται με την ανθρώπινη λευκωματίνη ορού και την άλφα-1-όξινη γλυκοπρωτεΐνη με την πρωτεϊνική σύνδεση in vitro να είναι περίπου 90%. Σε ex vivo δείγματα πλάσματος από ασθενείς με ορθοκολικό καρκίνο σε έκθεση σταθεροποιημένης κατάστασης μετά από 300 mg μια φορά ημερησίως, η μέση πρωτεϊνική σύνδεση ήταν 93,7% (εύρος 92,2 έως 95,7%). Η φαρμακοκινητική της βανδετανίμπης στη δόση των 300 mg σε ασθενείς με ΜΚΘ χαρακτηρίζεται από όγκο κατανομής περίπου 7450 l.

Βιομετασχηματισμός Μετά από του στόματος χορήγηση 14C-βανδετανίμπης, η αναλλοίωτη βανδετανίμπη και οι μεταβολίτες Ν-οξείδιο βανδετανίμπης και Ν-απομεθυλιωμένη βανδετανίμπη ανιχνεύτηκαν στο πλάσμα, τα ούρα και τα κόπρανα. Ένα συζευγμένο γλυκουρονίδιο ανιχνεύθηκε ως ήσσονος σημασίας μεταβολίτης μόνο στα απεκκρίματα. Η Ν-απομεθυλιωμένη βανδετανίμπη σχηματίζεται κυρίως από το CYP3A4 και το Ν-οξείδιο της βανδετανίμπης από τα ένζυμα της μονο-οξυγενάσης (FMO1 και FMO3), που περιέχουν φλαβίνη. Η Ν-απομεθυλιωμένη βανδετανίμπη και το Ν-οξείδιο βανδετανίμπης ανιχνεύονται στην κυκλοφορία σε συγκεντρώσεις περίπου 11% και 1,4% εκείνων της βανδετανίμπης.

Αποβολή Η φαρμακοκινητική της βανδετανίμπης στη δόση των 300 mg σε ασθενείς με ΜΚΘ χαρακτηρίζεται από κάθαρση περίπου 13,2 L/h και χρόνο ημίσειας ζωής πλάσματος περίπου 19 ημερών. Εντός περιόδου 21 ημερών μετά από εφάπαξ δόση 14C- βανδετανίμπης, ανακτήθηκε περίπου 69% από την οποία 44% στα κόπρανα και 25% στα ούρα. Η απέκκριση της δόσης ήταν βραδεία και περαιτέρω έκκριση μετά τις 21 ημέρες θα αναμενόταν με βάση το χρόνο ημίσειας ζωής πλάσματος.

Ειδικοί πληθυσμοί

Νεφρική δυσλειτουργία Μια φαρμακοκινητική μελέτη εφάπαξ δόσης σε εθελοντές υπέδειξε ότι η έκθεση στη βανδετανίμπη είναι ενισχυμένη (έως 1,5, 1,6 και 2 φορές) σε ασθενείς με ήπια, μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, αντίστοιχα, συγκριτικά με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (βλ. Δοσολογία, Ειδικές προειδοποιήσεις και Αλληλεπιδράσεις).

Ηπατική δυσλειτουργία Μια φαρμακοκινητική μελέτη εφάπαξ δόσης σε εθελοντές υπέδειξε ότι η ηπατική δυσλειτουργία δεν επηρέασε την έκθεση στη βανδετανίμπη. Τα δεδομένα σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (χολερυθρίνη ορού υψηλότερη κατά 1,5 φορές από το ανώτατο φυσιολογικό όριο) είναι περιορισμένα (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις).

Επίδραση της τροφής Η έκθεση στη βανδετανίμπη δεν επηρεάζεται από την τροφή.

Φαρμακοκινητική στον παιδιατρικό πληθυσμό Οι παράμετροι φαρμακοκινητικής της βανδετανίμπης σε παιδιατρικούς ασθενείς με ΜΚΘ ηλικίας 9-17 ετών ήταν παρόμοιες με τις παραμέτρους σε ενήλικες. Η έκθεση στη βανδετανίμπη σε παιδιά ηλικίας 5-8 ετών με σχετιζόμενες με γλοίωμα ενδείξεις ήταν συγκρίσιμη με την έκθεση σε ασθενείς με ΜΚΘ ηλικίας 9-18 ετών. Η χορήγηση 100 mg/m2/ημέρα στο πλαίσιο της υποδεικνυόμενης δοσολογίας (συνάρτηση της BSA) σε παιδιατρικούς ασθενείς οδηγεί σε παρόμοια έκθεση με εκείνην που επιτυγχάνεται σε ενήλικες με 300 mg ημερησίως.

Μηχανισμός δράσης

Το ZD-6474 είναι ένας ισχυρός και εκλεκτικός αναστολέας των τυροσινικών κινασών VEGFR (υποδοχέας του αυξητικού παράγοντα αγγειακής ενδοθηλίου), EGFR (υποδοχέας του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα) και RET (αναδιατεταγμένος κατά τη μεταφάνεια). Η σηματοδότηση…

Φαρμακοδυναμική

Φαρμακοδυναμικές Φαρμακοθεραπευτική Kατηγορία: αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς πρωτεϊνικών κινασών, Κωδικός ATC: L01ΕX04 Μηχανισμός δράσης και φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Η βανδετανίμπη αποτελεί ισχυρό αναστολέα της τυροσινικής κινάσης…

Φαρμακοκινητική

Φαρμακοκινητικές Απορρόφηση Μετά από του στόματος χορήγηση βανδετανίμπης, η απορρόφηση είναι βραδεία με τις μέγιστες συγκεντρώσεις πλάσματος να επιτυγχάνονται συνήθως σε διάμεσο χρόνο 6 ωρών, με εύρος 4-10 ώρες, μετά τη χορήγηση. Η βανδετανίμπη…

Μεταβολισμός

Ανέπαφη βαντετανίμπη και οι μεταβολίτες βαντετανίμπη N-οξείδιο και N-δεσμεθυλ-βαντετανίμπη ανιχνεύθηκαν στο πλάσμα, τα ούρα και τα κόπρανα. Η N-δεσμεθυλ-βαντετανίμπη παράγεται κυρίως από CYP3A4, και το βαντετανίμπη-N-οξείδιο παράγεται κυρίως από ένζυμα…

Απέκκριση

Αργή - οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα επιτυγχάνονται μετά από μέσο όρο 6 ωρών. Σε πολλαπλές δόσεις, η βαντετανίμπη συσσωρεύεται περίπου 8 φορές, με την κατάσταση ισορροπίας να επιτυγχάνεται μετά από περίπου 3 μήνες. Περίπου το 69% ανακτήθηκε 21 ημέρες…

Παρακολούθηση Αγωγής

Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα

event_available

flag

Αρχικός έλεγχος — πριν την έναρξη

Ηλεκτροκαρδιογράφημα (ΗΚΓ) · πριν την έναρξη, 1, 3, 6, 12 εβδομάδες μετά την έναρξη, μετά κάθε 3 μήνες για τουλάχιστον ένα έτος. Επίσης, κατά την περίοδο μετά τη μείωση της δόσης λόγω παράτασης QTc και διακοπής της δόσης για διάστημα μεγαλύτερο των δύο εβδομάδων. Συχνή παρακολούθηση πρέπει να συνεχιστεί.
Διάστημα QTc · πριν την έναρξη, 1, 3, 6, 12 εβδομάδες μετά την έναρξη, μετά κάθε 3 μήνες για τουλάχιστον ένα έτος. Επίσης, κατά την περίοδο μετά τη μείωση της δόσης λόγω παράτασης QTc και διακοπής της δόσης για διάστημα μεγαλύτερο των δύο εβδομάδων. Συχνή παρακολούθηση πρέπει να συνεχιστεί.
Κάλιο ορού (K⁺) · πριν την έναρξη, 1, 3, 6, 12 εβδομάδες μετά την έναρξη, μετά κάθε 3 μήνες για τουλάχιστον ένα έτος. Επίσης, κατά την περίοδο μετά τη μείωση της δόσης λόγω παράτασης QTc και διακοπής της δόσης για διάστημα μεγαλύτερο των δύο εβδομάδων.
Ασβέστιο ορού (Ca) · πριν την έναρξη, 1, 3, 6, 12 εβδομάδες μετά την έναρξη, μετά κάθε 3 μήνες για τουλάχιστον ένα έτος. Επίσης, κατά την περίοδο μετά τη μείωση της δόσης λόγω παράτασης QTc και διακοπής της δόσης για διάστημα μεγαλύτερο των δύο εβδομάδων.
Μαγνήσιο ορού (Mg) · πριν την έναρξη, 1, 3, 6, 12 εβδομάδες μετά την έναρξη, μετά κάθε 3 μήνες για τουλάχιστον ένα έτος. Επίσης, κατά την περίοδο μετά τη μείωση της δόσης λόγω παράτασης QTc και διακοπής της δόσης για διάστημα μεγαλύτερο των δύο εβδομάδων.
Θυρεοειδοτρόπος ορμόνη (TSH) · πριν την έναρξη, 1, 3, 6, 12 εβδομάδες μετά την έναρξη, μετά κάθε 3 μήνες για τουλάχιστον ένα έτος
Οδοντιατρικός έλεγχος · Πριν την έναρξη της θεραπείας και περιοδικά κατά τη διάρκειά της

science

Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Νεφρική λειτουργία	water_dropΝεφρική λειτουργία	επιπλέον παρακολούθηση	Διάρροια, αφυδάτωση, ηλεκτρολυτική διαταραχή, νεφρική δυσλειτουργία
Αμινοτρανσφεράση αλανίνης (ALT)	gastroenterologyΗπατική λειτουργία	περιοδικά	—
Ηλεκτρολύτες ορού	scienceΗλεκτρολύτες & μεταβολικά	επιπλέον παρακολούθηση	Διάρροια, αφυδάτωση, ηλεκτρολυτική διαταραχή, νεφρική δυσλειτουργία
Ηλεκτρολύτες ορού	scienceΗλεκτρολύτες & μεταβολικά	συχνότερα	Διάρροια

stethoscope

Κλινική εξέταση & ζωτικά

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Αρτηριακή πίεση	monitor_heartΑρτηριακή πίεση & ζωτικά σημεία	παρακολούθηση	—

cardiology

ΗΚΓ / Καρδιολογικός έλεγχος

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Διάστημα QT	cardiologyΚαρδιακή λειτουργία (ΗΚΓ/καρδιά)	στενή παρακολούθηση	Μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης ≥30 έως <50 ml/min)
Διάστημα QTc	cardiologyΚαρδιακή λειτουργία (ΗΚΓ/καρδιά)	συχνότερα	Διάρροια
Διορθωμένο διάστημα QT (QTc)	cardiologyΚαρδιακή λειτουργία (ΗΚΓ/καρδιά)	επιπλέον παρακολούθηση	Διάρροια, αφυδάτωση, ηλεκτρολυτική διαταραχή, νεφρική δυσλειτουργία

checklist Συνδυάζετε πολλά φάρμακα; Δείτε το συγκεντρωτικό πρόγραμμα παρακολούθησης arrow_forward

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)

Φόρτωση...

Μονογραφίες Πηγών

Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο

science

PubChem

Φαρμακοδυναμική

expand_more

Ο μέσος όρος της IC50 είναι περίπου 2.1 μg/mL.

neurology

PubChem

Μηχανισμός δράσης

expand_more

Η σηματοδότηση που εξαρτάται από VEGFR και EGFR είναι κλινικά επικυρωμένες οδοί στον καρκίνο, συμπεριλαμβανομένου του μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα (NSCLC).

Η δραστηριότητα RET είναι σημαντική σε ορισμένους τύπους καρκίνου του θυρεοειδούς, και τα πρώιμα δεδομένα με βαντετανίμπη σε μυελοειδή καρκίνο του θυρεοειδούς οδήγησαν σε ορφανική ονομασία φαρμάκου από τις ρυθμιστικές αρχές στις ΗΠΑ και την ΕΕ.

In vitro, η βαντετανίμπη ανέστειλε την κίνηση της φωσφορυλίωσης της τυροσινικής κινάσης του υποδοχέα που διεγείρεται από τον επιδερμικό αυξητικό παράγοντα (EGF) σε καρκινικά κύτταρα και ενδοθηλιακά κύτταρα, καθώς και την κίνηση της φωσφορυλίωσης της τυροσινικής κινάσης που διεγείρεται από τον VEGF σε ενδοθηλιακά κύτταρα.
Μελέτες in vitro έδειξαν ότι η βαντετανίμπη αναστέλλει τη δραστηριότητα της τυροσινικής κινάσης των οικογενειών EGFR και VEGFR, RET, BRK, TIE2, και μελών των οικογενειών υποδοχέων EPH και Src. Αυτές οι τυροσινικές κινάσες υποδοχέων εμπλέκονται τόσο στη φυσιολογική κυτταρική λειτουργία όσο και σε παθολογικές διεργασίες όπως η ογκογένεση, η μετάσταση, η αγγειογένεση του όγκου και η διατήρηση του μικροπεριβάλλοντος του όγκου.
Επιπλέον, ο N-δεσμεθυλιωμένος μεταβολίτης του φαρμάκου, που αντιπροσωπεύει 7 έως 17.1% της έκθεσης στη βαντετανίμπη, έχει παρόμοια ανασταλτική δράση με την μητρική ένωση για τους υποδοχείς VEGF (KDR και Flt-1) και EGFR.

Η ογκογονική μετατροπή της τυροσινικής κινάσης RET /αναδιατεταγμένη κατά τη μεταφάνεια/ είναι ένα συχνό χαρακτηριστικό του μυελοειδούς καρκίνου του θυρεοειδούς (MTC). Η βαντετανίμπη είναι ένας αναστολέας δέσμευσης ATP των κινασών RET, του υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR) και των υποδοχέων του αυξητικού παράγοντα ενδοθηλίου. Σε αυτή τη μελέτη, μελετήθηκε ο μηχανισμός δράσης της βαντετανίμπης σε ανθρώπινες κυτταρικές σειρές MTC TT και MZ-CRC-1, που φέρουν την μετάλλαξη RET κυστεΐνη 634 σε τρυπτοφάνη (C634W) και μεθειονίνη 918 σε θρεονίνη (M918T) αντίστοιχα.

Η βαντετανίμπη παρήγαγε αμβλύνον ανασταλτικό αποτέλεσμα στην κυτταρική διαίρεση MTC και στη φωσφορυλίωση RET, Shc και p44/p42 μιτογόνου-ενεργοποιούμενης πρωτεΐνης κινάσης (MAPK). Η μονομερής μείωση του υποδοχέα μέσω RNA παρεμβολής έδειξε ότι τα κύτταρα MTC εξαρτώνταν από την RET για τη διαίρεσή τους. Η υιοθετημένη έκφραση του ανθεκτικού στη βαντετανίμπη μεταλλαγμένου RET V804M ανέκτησε τη διαίρεση των κυττάρων TT υπό αγωγή με βαντετανίμπη, δείχνοντας ότι η RET είναι ένας βασικός στόχος της βαντετανίμπης σε αυτά τα κύτταρα MTC. Μετά την αναστολή της RET, η υιοθετημένη διέγερση του EGFR ανέκτησε μερικώς τη διαίρεση των κυττάρων TT, τη σηματοδότηση MAPK και την έκφραση γονιδίων σχετικών με τον κυτταρικό κύκλο. Αυτό υποδηλώνει ότι η ταυτόχρονη αναστολή της RET και του EGFR από τη βαντετανίμπη μπορεί να υπερνικήσει τον κίνδυνο τα κύτταρα MTC να ξεφύγουν από τον αποκλεισμό της RET μέσω αντισταθμιστικής υπερενεργοποίησης του EGFR.

Η αναδιατεταγμένη κατά τη μεταφάνεια (RET) εκφράζεται ευρέως στα νευροβλαστώματα (NB) και συμβάλλει εν μέρει στην υψηλή μεταστατική ικανότητα και επιβίωση των NB. Ο σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν να διερευνηθεί εάν η βαντετανίμπη (αναστολέας RET) αναστέλλει τη διαίρεση, τη μετανάστευση και την εισβολή των κυττάρων NB in vitro. Αξιολογήθηκαν in vitro οι επιδράσεις της βαντετανίμπης στην κυτταρική διαίρεση, την απόπτωση και τον κυτταρικό κύκλο, καθώς και στη φωσφορυλίωση RET των κυττάρων SK-N-SH και SH-SY5Y. Η ικανότητα μετανάστευσης και εισβολής των κυττάρων NB που έλαβαν αγωγή με βαντετανίμπη αναλύθηκε χρησιμοποιώντας δοκιμασίες μετανάστευσης και εισβολής κυττάρων Transwell, αντίστοιχα. Χρησιμοποιήθηκαν qPCR, Western blotting και ανοσοφθορισμός για την ανίχνευση επιπέδων mRNA και πρωτεΐνης σε κυτταρικές σειρές NB που έλαβαν αγωγή με βαντετανίμπη.

Τα δεδομένα μας έδειξαν ότι η βαντετανίμπη αναστέλλει τη διαίρεση των κυττάρων SK-N-SH και SH-SY5Y και ότι αυτή η αναστολή μεσολαβείται από την επαγωγή διακοπής του κυτταρικού κύκλου στη φάση G1 σε χαμηλότερες συγκεντρώσεις και από απόπτωση σε υψηλότερες συγκεντρώσεις. Παρουσία βαντετανίμπης, η μετανάστευση και η εισβολή των δύο κυτταρικών σειρών NB μειώθηκαν σημαντικά σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου (p<0.01).

Επιπλέον, τα δεδομένα μας έδειξαν ότι τα επίπεδα έκφρασης mRNA του υποδοχέα χημειοκίνης C-X-C τύπου 4 (CXCR4) και της μεταλλοπρωτεΐνάσης 14 (MMP14) στις κυτταρικές σειρές NB που έλαβαν αγωγή με βαντετανίμπη ήταν σημαντικά χαμηλότερα από αυτά στα κύτταρα που έλαβαν αγωγή με φορέα (p<0.01) και παρόμοια αποτελέσματα λήφθηκαν για τα επίπεδα πρωτεΐνης, όπως προσδιορίστηκε με Western blotting και ανοσοφθορισμό.

Η βαντετανίμπη μπορεί να αναστέλλει τη διαίρεση, τη μετανάστευση και την εισβολή των κυτταρικών σειρών NB in vitro. Οι πιθανοί μηχανισμοί για την αναστολή της μετανάστευσης και εισβολής NB από τη βαντετανίμπη μπορεί να αποδοθούν εν μέρει στην ικανότητα της βαντετανίμπης να καταστέλλει την έκφραση των CXCR4 και MMP14 σε ανθρώπινες κυτταρικές σειρές NB.

biotech

PubChem

Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση

expand_more

Περίπου το 69% ανακτήθηκε 21 ημέρες μετά από εφάπαξ δόση βαντετανίμπης. Το 44% βρέθηκε στα κόπρανα και το 25% στα ούρα.

Vd περίπου 7450 L.

Η βαντετανίμπη συνδέεται με ανθρώπινη λευκωματίνη ορού και α1-όξινη γλυκοπρωτεΐνη με in vitro πρωτεϊνική πρόσδεση περίπου 90%. Σε ex vivo δείγματα πλάσματος από ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου σε κατάσταση ισορροπίας μετά από 300 mg μία φορά την ημέρα, το μέσο ποσοστό πρωτεϊνικής πρόσδεσης ήταν 94%.

Εντός 21 ημερών μετά από εφάπαξ δόση 14C-βαντετανίμπης, ανακτήθηκε περίπου 69% με 44% στα κόπρανα και 25% στα ούρα. Η απέκκριση της δόσης ήταν αργή και αναμένεται περαιτέρω απέκκριση πέραν των 21 ημερών με βάση τον χρόνο ημίσειας ζωής στο πλάσμα.

Η βαντετανίμπη δεν ήταν υπόστρωμα της hOCT2 που εκφράζεται σε κύτταρα HEK293. Η βαντετανίμπη αναστέλλει την πρόσληψη του εκλεκτικού δείγματος υπόστρωματος OCT2 14C-κρεατινίνη από κύτταρα HEK-OCT2, με μέση IC50 2.1 μg/mL. Αυτή είναι υψηλότερη από τις συγκεντρώσεις βαντετανίμπης στο πλάσμα (0.81 μg/mL) που παρατηρήθηκαν μετά από πολλαπλές δόσεις 300 mg. Η αναστολή της νεφρικής απέκκρισης της κρεατινίνης από τη βαντετανίμπη εξηγεί τις αυξήσεις στην κρεατινίνη του πλάσματος που παρατηρούνται σε ανθρώπους που λαμβάνουν βαντετανίμπη.

Μετά από από του στόματος χορήγηση του Caprelsa, η απορρόφηση είναι αργή με τις μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα να επιτυγχάνονται τυπικά σε μέσο όρο 6 ωρών, εύρος 4-10 ωρών, μετά τη χορήγηση. Η βαντετανίμπη συσσωρεύεται περίπου 8 φορές σε πολλαπλές δόσεις με την κατάσταση ισορροπίας να επιτυγχάνεται σε περίπου 3 μήνες. Η έκθεση στη βαντετανίμπη δεν επηρεάζεται από την τροφή.

Η πρωτεϊνική πρόσδεση της 14C-βαντετανίμπης στο πλάσμα ποντικών, αρουραίων, κουνελιών, σκύλων και ανθρώπων ήταν μέτρια, από 83 έως 90%. Η κατανομή στους ιστούς της βαντετανίμπης ή/και των μεταβολιτών σε χρωματιστούς και μη χρωματιστούς αρσενικούς αρουραίους μετά από εφάπαξ από του στόματος χορήγηση ήταν αργή αλλά εκτεταμένη, και συμβατή με το πρότυπο κατανομής μιας λιπόφιλης ένωσης. Οι υψηλότερες συγκεντρώσεις της βαντετανίμπης ή/και των μεταβολιτών της παρατηρήθηκαν στην πλειονότητα των ιστών στις 6-8 ώρες μετά τη χορήγηση. Η κατανομή της ραδιενέργειας στον εγκέφαλο ήταν εμφανής. Παρατηρήθηκε κατακράτηση ραδιενέργειας σε χρωματιστούς ιστούς, υποδηλώνοντας συγγένεια με τη μελανίνη. Παρατηρήθηκε σημαντική κατανομή ραδιενέργειας στο γάλα θηλαζουσών αρουραίων και στη συνέχεια στο πλάσμα των θηλαζόντων νεογνών.

water_drop

PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

expand_more

Πρωτεϊνική πρόσδεση περίπου 90%.

hub

PubChem

Μεταβολισμός

expand_more

Ο μεταβολισμός της βαντετανίμπης φάνηκε να είναι παρόμοιος στα τοξικολογικά είδη, αρουραίο και σκύλο, καθώς και σε ποντικό και άνθρωπο. Οι 2 κύριοι μεταβολίτες που ταυτοποιήθηκαν στα εκκρίματα ήταν η N-δεσμεθυλ-βαντετανίμπη και το βαντετανίμπη-N-οξείδιο. Σε ποντικό, αναγνωρίστηκε επίσης ένας μικρός μεταβολίτης ως O-δεσαλκυλ-βαντετανίμπη γλυκουρονίδιο. Ένα συζυγές γλυκουρονιδίου ανιχνεύθηκε επίσης στα ανθρώπινα ούρα. Ο μεταβολισμός, καθώς και η χολική απέκκριση, φαίνεται να είναι οι πιο σημαντικοί για την εξάλειψη της βαντετανίμπης σε προκλινικά είδη.

Μελέτες αναγνώρισης CYP in vitro υποδηλώνουν ότι η CYP3A4 εμπλέκεται στον σχηματισμό της N-δεσμεθυλ-βαντετανίμπης. Το βαντετανίμπη-N-οξείδιο σχηματίζεται μέσω των FMO1 και FMO3 (FMO=φλαβίνη μονοοξυγενάση). Και τα δύο αυτά ένζυμα βρίσκονται επίσης στα νεφρά, υποδεικνύοντας ότι η νεφρική απέκκριση μπορεί να συμβάλλει στην κάθαρση της βαντετανίμπης.

Μετά από από του στόματος χορήγηση 14C-βαντετανίμπης, ανέπαφη βαντετανίμπη και οι μεταβολίτες βαντετανίμπη N-οξείδιο και N-δεσμεθυλ-βαντετανίμπη ανιχνεύθηκαν στο πλάσμα, τα ούρα και τα κόπρανα. Ένα συζυγές γλυκουρονιδίου παρατηρήθηκε ως μικρός μεταβολίτης μόνο στα εκκρίματα. Η N-δεσμεθυλ-βαντετανίμπη παράγεται κυρίως από CYP3A4 και το βαντετανίμπη-N-οξείδιο από ένζυμα φλαβίνης-περιεχόμενης μονοοξυγενάσης FMO1 και FMO3. Η N-δεσμεθυλ-βαντετανίμπη και το βαντετανίμπη-N-οξείδιο κυκλοφορούν σε συγκεντρώσεις περίπου 7-17% και 1.4-2.2%, αντίστοιχα, σε σύγκριση με τη βαντετανίμπη.

… Στο πλάσμα, οι συγκεντρώσεις της συνολικής ραδιενέργειας ήταν υψηλότερες από τις συγκεντρώσεις της βαντετανίμπης σε όλες τις χρονικές στιγμές, υποδεικνύοντας την παρουσία κυκλοφορούντων μεταβολιτών. Ανέπαφη βαντετανίμπη και 2 αναμενόμενοι μεταβολίτες (N-δεσμεθυλ-βαντετανίμπη και βαντετανίμπη N-οξείδιο) ανιχνεύθηκαν στο πλάσμα, τα ούρα και τα κόπρανα. Ένας περαιτέρω ιχνηλάτης μικρού μεταβολίτη (συζυγές γλυκουρονιδίου) βρέθηκε στα ούρα και τα κόπρανα. … Ανέπαφη βαντετανίμπη και οι μεταβολίτες N-δεσμεθυλ και N-οξείδιο ανιχνεύθηκαν στο πλάσμα, τα ούρα και τα κόπρανα.

hourglass

PubChem

Ημίσεια ζωή

expand_more

Μέση τιμή ημίσειας ζωής 19 ημέρες.

… Το Caprelsa στη δόση 300 mg σε ασθενείς με μυελοειδή καρκίνο του θυρεοειδούς (MTC) χαρακτηρίζεται από … μέση τιμή πλασματικής ημίσειας ζωής 19 ημερών.

… Η βαντετανίμπη απορροφήθηκε και απεκκρίθηκε αργά με ημίσεια ζωή περίπου 10 ημερών μετά από εφάπαξ από του στόματος δόσεις.

fact_check

PubChem

FDA classification

expand_more

YO460OQ37K

VANDETANIB

Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Αναστολέας Κινάσης

Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Πρωτεϊνικών Κινασών

Η Βαντετανίμπη είναι Αναστολέας Κινάσης. Ο μηχανισμός δράσης της βαντετανίμπης είναι ως Αναστολέας Πρωτεϊνικών Κινασών.

YO460OQ37K

VANDETANIB

Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Αναστολέας Κινάσης

Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Πρωτεϊνικών Κινασών

Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς P-Γλυκοπρωτεΐνης

Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Μεταφορέα Οργανικών Κατιόντων 2

Η Βαντετανίμπη είναι Αναστολέας Κινάσης. Ο μηχανισμός δράσης της βαντετανίμπης είναι ως Αναστολέας Πρωτεϊνικών Κινασών, και Αναστολέας P-Γλυκοπρωτεΐνης, και Αναστολέας Μεταφορέα Οργανικών Κατιόντων 2.

VANDETANIB

Αναστολείς Μεταφορέα Οργανικών Κατιόντων 2 [MoA]; Αναστολείς Πρωτεϊνικών Κινασών [MoA]; Αναστολέας Κινάσης [EPC]; Αναστολείς P-Γλυκοπρωτεΐνης [MoA]

query_stats Κρίσιμα Στοιχεία

Ημίσεια ζωή

10-19 ημέρες

PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

90%

PubChem

Απέκκριση

Νεφρά/Ήπαρ

PubChem

Καθαρίζει (~5×t½)

≈ 95 ημέρες

Εργαλείο washout arrow_forward

science

Επιστημονικό Προφίλ

expand_more

CID

3081361

Μοριακός τύπος

C22H24BrFN4O2

Μοριακό βάρος

475.4

IUPAC

N-(4-bromo-2-fluorophenyl)-6-methoxy-7-[(1-methylpiperidin-4-yl)methoxy]quinazolin-4-amine

InChIKey

UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N