VANDETANIB
Βανδετανίμπη
Ο μέσος όρος της IC50 είναι περίπου 2.1 μg/mL.
Εμπορικά Ονόματα
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Το ZD-6474 είναι ένας ισχυρός και εκλεκτικός αναστολέας των τυροσινικών κινασών VEGFR (υποδοχέας του αυξητικού παράγοντα αγγειακής ενδοθηλίου), EGFR (υποδοχέας του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα) και RET (αναδιατεταγμένος κατά τη μεταφάνεια).
Η σηματοδότηση που εξαρτάται από VEGFR και EGFR είναι κλινικά επικυρωμένες οδοί στον καρκίνο, συμπεριλαμβανομένου του μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα (NSCLC).
Η δραστηριότητα RET είναι σημαντική σε ορισμένους τύπους καρκίνου του θυρεοειδούς, και τα πρώιμα δεδομένα με βαντετανίμπη σε μυελοειδή καρκίνο του θυρεοειδούς οδήγησαν σε ορφανική ονομασία φαρμάκου από τις ρυθμιστικές αρχές στις ΗΠΑ και την ΕΕ.
- In vitro, η βαντετανίμπη ανέστειλε την κίνηση της φωσφορυλίωσης της τυροσινικής κινάσης του υποδοχέα που διεγείρεται από τον επιδερμικό αυξητικό παράγοντα (EGF) σε καρκινικά κύτταρα και ενδοθηλιακά κύτταρα, καθώς και την κίνηση της φωσφορυλίωσης της τυροσινικής κινάσης που διεγείρεται από τον VEGF σε ενδοθηλιακά κύτταρα.
- Μελέτες in vitro έδειξαν ότι η βαντετανίμπη αναστέλλει τη δραστηριότητα της τυροσινικής κινάσης των οικογενειών EGFR και VEGFR, RET, BRK, TIE2, και μελών των οικογενειών υποδοχέων EPH και Src. Αυτές οι τυροσινικές κινάσες υποδοχέων εμπλέκονται τόσο στη φυσιολογική κυτταρική λειτουργία όσο και σε παθολογικές διεργασίες όπως η ογκογένεση, η μετάσταση, η αγγειογένεση του όγκου και η διατήρηση του μικροπεριβάλλοντος του όγκου.
- Επιπλέον, ο N-δεσμεθυλιωμένος μεταβολίτης του φαρμάκου, που αντιπροσωπεύει 7 έως 17.1% της έκθεσης στη βαντετανίμπη, έχει παρόμοια ανασταλτική δράση με την μητρική ένωση για τους υποδοχείς VEGF (KDR και Flt-1) και EGFR.
Η ογκογονική μετατροπή της τυροσινικής κινάσης RET /αναδιατεταγμένη κατά τη μεταφάνεια/ είναι ένα συχνό χαρακτηριστικό του μυελοειδούς καρκίνου του θυρεοειδούς (MTC). Η βαντετανίμπη είναι ένας αναστολέας δέσμευσης ATP των κινασών RET, του υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR) και των υποδοχέων του αυξητικού παράγοντα ενδοθηλίου. Σε αυτή τη μελέτη, μελετήθηκε ο μηχανισμός δράσης της βαντετανίμπης σε ανθρώπινες κυτταρικές σειρές MTC TT και MZ-CRC-1, που φέρουν την μετάλλαξη RET κυστεΐνη 634 σε τρυπτοφάνη (C634W) και μεθειονίνη 918 σε θρεονίνη (M918T) αντίστοιχα.
Η βαντετανίμπη παρήγαγε αμβλύνον ανασταλτικό αποτέλεσμα στην κυτταρική διαίρεση MTC και στη φωσφορυλίωση RET, Shc και p44/p42 μιτογόνου-ενεργοποιούμενης πρωτεΐνης κινάσης (MAPK). Η μονομερής μείωση του υποδοχέα μέσω RNA παρεμβολής έδειξε ότι τα κύτταρα MTC εξαρτώνταν από την RET για τη διαίρεσή τους. Η υιοθετημένη έκφραση του ανθεκτικού στη βαντετανίμπη μεταλλαγμένου RET V804M ανέκτησε τη διαίρεση των κυττάρων TT υπό αγωγή με βαντετανίμπη, δείχνοντας ότι η RET είναι ένας βασικός στόχος της βαντετανίμπης σε αυτά τα κύτταρα MTC. Μετά την αναστολή της RET, η υιοθετημένη διέγερση του EGFR ανέκτησε μερικώς τη διαίρεση των κυττάρων TT, τη σηματοδότηση MAPK και την έκφραση γονιδίων σχετικών με τον κυτταρικό κύκλο. Αυτό υποδηλώνει ότι η ταυτόχρονη αναστολή της RET και του EGFR από τη βαντετανίμπη μπορεί να υπερνικήσει τον κίνδυνο τα κύτταρα MTC να ξεφύγουν από τον αποκλεισμό της RET μέσω αντισταθμιστικής υπερενεργοποίησης του EGFR.
Η αναδιατεταγμένη κατά τη μεταφάνεια (RET) εκφράζεται ευρέως στα νευροβλαστώματα (NB) και συμβάλλει εν μέρει στην υψηλή μεταστατική ικανότητα και επιβίωση των NB. Ο σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν να διερευνηθεί εάν η βαντετανίμπη (αναστολέας RET) αναστέλλει τη διαίρεση, τη μετανάστευση και την εισβολή των κυττάρων NB in vitro. Αξιολογήθηκαν in vitro οι επιδράσεις της βαντετανίμπης στην κυτταρική διαίρεση, την απόπτωση και τον κυτταρικό κύκλο, καθώς και στη φωσφορυλίωση RET των κυττάρων SK-N-SH και SH-SY5Y. Η ικανότητα μετανάστευσης και εισβολής των κυττάρων NB που έλαβαν αγωγή με βαντετανίμπη αναλύθηκε χρησιμοποιώντας δοκιμασίες μετανάστευσης και εισβολής κυττάρων Transwell, αντίστοιχα. Χρησιμοποιήθηκαν qPCR, Western blotting και ανοσοφθορισμός για την ανίχνευση επιπέδων mRNA και πρωτεΐνης σε κυτταρικές σειρές NB που έλαβαν αγωγή με βαντετανίμπη.
Τα δεδομένα μας έδειξαν ότι η βαντετανίμπη αναστέλλει τη διαίρεση των κυττάρων SK-N-SH και SH-SY5Y και ότι αυτή η αναστολή μεσολαβείται από την επαγωγή διακοπής του κυτταρικού κύκλου στη φάση G1 σε χαμηλότερες συγκεντρώσεις και από απόπτωση σε υψηλότερες συγκεντρώσεις. Παρουσία βαντετανίμπης, η μετανάστευση και η εισβολή των δύο κυτταρικών σειρών NB μειώθηκαν σημαντικά σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου (p<0.01).
Επιπλέον, τα δεδομένα μας έδειξαν ότι τα επίπεδα έκφρασης mRNA του υποδοχέα χημειοκίνης C-X-C τύπου 4 (CXCR4) και της μεταλλοπρωτεΐνάσης 14 (MMP14) στις κυτταρικές σειρές NB που έλαβαν αγωγή με βαντετανίμπη ήταν σημαντικά χαμηλότερα από αυτά στα κύτταρα που έλαβαν αγωγή με φορέα (p<0.01) και παρόμοια αποτελέσματα λήφθηκαν για τα επίπεδα πρωτεΐνης, όπως προσδιορίστηκε με Western blotting και ανοσοφθορισμό.
Η βαντετανίμπη μπορεί να αναστέλλει τη διαίρεση, τη μετανάστευση και την εισβολή των κυτταρικών σειρών NB in vitro. Οι πιθανοί μηχανισμοί για την αναστολή της μετανάστευσης και εισβολής NB από τη βαντετανίμπη μπορεί να αποδοθούν εν μέρει στην ικανότητα της βαντετανίμπης να καταστέλλει την έκφραση των CXCR4 και MMP14 σε ανθρώπινες κυτταρικές σειρές NB.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Αργή - οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα επιτυγχάνονται μετά από μέσο όρο 6 ωρών. Σε πολλαπλές δόσεις, η βαντετανίμπη συσσωρεύεται περίπου 8 φορές, με την κατάσταση ισορροπίας να επιτυγχάνεται μετά από περίπου 3 μήνες.
Περίπου το 69% ανακτήθηκε 21 ημέρες μετά από εφάπαξ δόση βαντετανίμπης. Το 44% βρέθηκε στα κόπρανα και το 25% στα ούρα.
Vd περίπου 7450 L.
Η βαντετανίμπη συνδέεται με ανθρώπινη λευκωματίνη ορού και α1-όξινη γλυκοπρωτεΐνη με in vitro πρωτεϊνική πρόσδεση περίπου 90%. Σε ex vivo δείγματα πλάσματος από ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου σε κατάσταση ισορροπίας μετά από 300 mg μία φορά την ημέρα, το μέσο ποσοστό πρωτεϊνικής πρόσδεσης ήταν 94%.
Εντός 21 ημερών μετά από εφάπαξ δόση 14C-βαντετανίμπης, ανακτήθηκε περίπου 69% με 44% στα κόπρανα και 25% στα ούρα. Η απέκκριση της δόσης ήταν αργή και αναμένεται περαιτέρω απέκκριση πέραν των 21 ημερών με βάση τον χρόνο ημίσειας ζωής στο πλάσμα.
Η βαντετανίμπη δεν ήταν υπόστρωμα της hOCT2 που εκφράζεται σε κύτταρα HEK293. Η βαντετανίμπη αναστέλλει την πρόσληψη του εκλεκτικού δείγματος υπόστρωματος OCT2 14C-κρεατινίνη από κύτταρα HEK-OCT2, με μέση IC50 2.1 μg/mL. Αυτή είναι υψηλότερη από τις συγκεντρώσεις βαντετανίμπης στο πλάσμα (0.81 μg/mL) που παρατηρήθηκαν μετά από πολλαπλές δόσεις 300 mg. Η αναστολή της νεφρικής απέκκρισης της κρεατινίνης από τη βαντετανίμπη εξηγεί τις αυξήσεις στην κρεατινίνη του πλάσματος που παρατηρούνται σε ανθρώπους που λαμβάνουν βαντετανίμπη.
Μετά από από του στόματος χορήγηση του Caprelsa, η απορρόφηση είναι αργή με τις μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα να επιτυγχάνονται τυπικά σε μέσο όρο 6 ωρών, εύρος 4-10 ωρών, μετά τη χορήγηση. Η βαντετανίμπη συσσωρεύεται περίπου 8 φορές σε πολλαπλές δόσεις με την κατάσταση ισορροπίας να επιτυγχάνεται σε περίπου 3 μήνες. Η έκθεση στη βαντετανίμπη δεν επηρεάζεται από την τροφή.
Η πρωτεϊνική πρόσδεση της 14C-βαντετανίμπης στο πλάσμα ποντικών, αρουραίων, κουνελιών, σκύλων και ανθρώπων ήταν μέτρια, από 83 έως 90%. Η κατανομή στους ιστούς της βαντετανίμπης ή/και των μεταβολιτών σε χρωματιστούς και μη χρωματιστούς αρσενικούς αρουραίους μετά από εφάπαξ από του στόματος χορήγηση ήταν αργή αλλά εκτεταμένη, και συμβατή με το πρότυπο κατανομής μιας λιπόφιλης ένωσης. Οι υψηλότερες συγκεντρώσεις της βαντετανίμπης ή/και των μεταβολιτών της παρατηρήθηκαν στην πλειονότητα των ιστών στις 6-8 ώρες μετά τη χορήγηση. Η κατανομή της ραδιενέργειας στον εγκέφαλο ήταν εμφανής. Παρατηρήθηκε κατακράτηση ραδιενέργειας σε χρωματιστούς ιστούς, υποδηλώνοντας συγγένεια με τη μελανίνη. Παρατηρήθηκε σημαντική κατανομή ραδιενέργειας στο γάλα θηλαζουσών αρουραίων και στη συνέχεια στο πλάσμα των θηλαζόντων νεογνών.
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Ανέπαφη βαντετανίμπη και οι μεταβολίτες βαντετανίμπη N-οξείδιο και N-δεσμεθυλ-βαντετανίμπη ανιχνεύθηκαν στο πλάσμα, τα ούρα και τα κόπρανα. Η N-δεσμεθυλ-βαντετανίμπη παράγεται κυρίως από CYP3A4, και το βαντετανίμπη-N-οξείδιο παράγεται κυρίως από ένζυμα φλαβίνης-περιεχόμενης μονοοξυγενάσης FMO1 και FMO3.
Ο μεταβολισμός της βαντετανίμπης φάνηκε να είναι παρόμοιος στα τοξικολογικά είδη, αρουραίο και σκύλο, καθώς και σε ποντικό και άνθρωπο. Οι 2 κύριοι μεταβολίτες που ταυτοποιήθηκαν στα εκκρίματα ήταν η N-δεσμεθυλ-βαντετανίμπη και το βαντετανίμπη-N-οξείδιο. Σε ποντικό, αναγνωρίστηκε επίσης ένας μικρός μεταβολίτης ως O-δεσαλκυλ-βαντετανίμπη γλυκουρονίδιο. Ένα συζυγές γλυκουρονιδίου ανιχνεύθηκε επίσης στα ανθρώπινα ούρα. Ο μεταβολισμός, καθώς και η χολική απέκκριση, φαίνεται να είναι οι πιο σημαντικοί για την εξάλειψη της βαντετανίμπης σε προκλινικά είδη.
Μελέτες αναγνώρισης CYP in vitro υποδηλώνουν ότι η CYP3A4 εμπλέκεται στον σχηματισμό της N-δεσμεθυλ-βαντετανίμπης. Το βαντετανίμπη-N-οξείδιο σχηματίζεται μέσω των FMO1 και FMO3 (FMO=φλαβίνη μονοοξυγενάση). Και τα δύο αυτά ένζυμα βρίσκονται επίσης στα νεφρά, υποδεικνύοντας ότι η νεφρική απέκκριση μπορεί να συμβάλλει στην κάθαρση της βαντετανίμπης.
Μετά από από του στόματος χορήγηση 14C-βαντετανίμπης, ανέπαφη βαντετανίμπη και οι μεταβολίτες βαντετανίμπη N-οξείδιο και N-δεσμεθυλ-βαντετανίμπη ανιχνεύθηκαν στο πλάσμα, τα ούρα και τα κόπρανα. Ένα συζυγές γλυκουρονιδίου παρατηρήθηκε ως μικρός μεταβολίτης μόνο στα εκκρίματα. Η N-δεσμεθυλ-βαντετανίμπη παράγεται κυρίως από CYP3A4 και το βαντετανίμπη-N-οξείδιο από ένζυμα φλαβίνης-περιεχόμενης μονοοξυγενάσης FMO1 και FMO3. Η N-δεσμεθυλ-βαντετανίμπη και το βαντετανίμπη-N-οξείδιο κυκλοφορούν σε συγκεντρώσεις περίπου 7-17% και 1.4-2.2%, αντίστοιχα, σε σύγκριση με τη βαντετανίμπη.
… Στο πλάσμα, οι συγκεντρώσεις της συνολικής ραδιενέργειας ήταν υψηλότερες από τις συγκεντρώσεις της βαντετανίμπης σε όλες τις χρονικές στιγμές, υποδεικνύοντας την παρουσία κυκλοφορούντων μεταβολιτών. Ανέπαφη βαντετανίμπη και 2 αναμενόμενοι μεταβολίτες (N-δεσμεθυλ-βαντετανίμπη και βαντετανίμπη N-οξείδιο) ανιχνεύθηκαν στο πλάσμα, τα ούρα και τα κόπρανα. Ένας περαιτέρω ιχνηλάτης μικρού μεταβολίτη (συζυγές γλυκουρονιδίου) βρέθηκε στα ούρα και τα κόπρανα. … Ανέπαφη βαντετανίμπη και οι μεταβολίτες N-δεσμεθυλ και N-οξείδιο ανιχνεύθηκαν στο πλάσμα, τα ούρα και τα κόπρανα.
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Μέση τιμή ημίσειας ζωής 19 ημέρες.
… Το Caprelsa στη δόση 300 mg σε ασθενείς με μυελοειδή καρκίνο του θυρεοειδούς (MTC) χαρακτηρίζεται από … μέση τιμή πλασματικής ημίσειας ζωής 19 ημερών.
… Η βαντετανίμπη απορροφήθηκε και απεκκρίθηκε αργά με ημίσεια ζωή περίπου 10 ημερών μετά από εφάπαξ από του στόματος δόσεις.
fact_check
PubChem
FDA classification
expand_more
FDA classification
YO460OQ37K
VANDETANIB
Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Αναστολέας Κινάσης
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Πρωτεϊνικών Κινασών
Η Βαντετανίμπη είναι Αναστολέας Κινάσης. Ο μηχανισμός δράσης της βαντετανίμπης είναι ως Αναστολέας Πρωτεϊνικών Κινασών.
YO460OQ37K
VANDETANIB
Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Αναστολέας Κινάσης
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Πρωτεϊνικών Κινασών
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς P-Γλυκοπρωτεΐνης
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Μεταφορέα Οργανικών Κατιόντων 2
Η Βαντετανίμπη είναι Αναστολέας Κινάσης. Ο μηχανισμός δράσης της βαντετανίμπης είναι ως Αναστολέας Πρωτεϊνικών Κινασών, και Αναστολέας P-Γλυκοπρωτεΐνης, και Αναστολέας Μεταφορέα Οργανικών Κατιόντων 2.
VANDETANIB
Αναστολείς Μεταφορέα Οργανικών Κατιόντων 2 [MoA]; Αναστολείς Πρωτεϊνικών Κινασών [MoA]; Αναστολέας Κινάσης [EPC]; Αναστολείς P-Γλυκοπρωτεΐνης [MoA]