DOLUTEGRAVIR
Ντολουτεγκραβίρη
**Φαρμακοδυναμική** Σε οροθετικά για τον HIV-1 άτομα που λάμβαναν μονοθεραπεία με ντολουτεγκραβίρη, παρατηρήθηκε ταχεία και εξαρτώμενη από τη δόση μείωση της αντι-ιικής δραστηριότητας με πτώση των αντιγράφων του RNA του HIV-1 ανά ml. Η αντι-ιική απόκριση διατηρήθηκε για 3 έως 4 …
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοδυναμική
Σε οροθετικά για τον HIV-1 άτομα που λάμβαναν μονοθεραπεία με ντολουτεγκραβίρη, παρατηρήθηκε ταχεία και εξαρτώμενη από τη δόση μείωση της αντι-ιικής δραστηριότητας με πτώση των αντιγράφων του RNA του HIV-1 ανά ml. Η αντι-ιική απόκριση διατηρήθηκε για 3 έως 4 ημέρες μετά την τελευταία δόση. Η παρατεταμένη απόκριση που επιτεύχθηκε σε κλινικές δοκιμές υποδηλώνει ότι η ντολουτεγκραβίρη έχει ισχυρή σύνδεση και μεγαλύτερο χρόνο διάστασης ημιζωής, παρέχοντάς της υψηλό φραγμό στην αντίσταση. Η συνδυαστική θεραπεία (ριλπιβιρίνη και ντολουτεγκραβίρη) παρουσίασε την ίδια ιογενή καταστολή που βρέθηκε σε προηγούμενες θεραπείες τριών φαρμάκων χωρίς μεταλλάξεις αναστολέα μεταφοράς αλυσίδας ιντεγκράσης ή αντίσταση στη ριλπιβιρίνη.
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Μηχανισμός Δράσης
Η ντολουτεγκραβίρη είναι ένας αντι-ιικός παράγοντας για τον HIV-1. Αναστέλλει την ιντεγκράση του HIV συνδεόμενη στο ενεργό κέντρο και εμποδίζοντας το βήμα μεταφοράς αλυσίδας της ενσωμάτωσης του ρετροϊκού DNA στα κύτταρα ξενιστές. Το βήμα μεταφοράς αλυσίδας είναι απαραίτητο στον κύκλο αναπαραγωγής του HIV και οδηγεί στην αναστολή της ιογενούς δραστηριότητας.
Η ντολουτεγκραβίρη έχει μέση τιμή EC50 0.5 nM (0.21 ng/mL) έως 2.1 nM (0.85 ng/mL) σε μονοπύρηνα κύτταρα περιφερικού αίματος (PBMCs) και κύτταρα MT-4.
Η ντολουτεγκραβίρη αναστέλλει την ιντεγκράση του HIV συνδεόμενη στο ενεργό κέντρο της ιντεγκράσης και εμποδίζοντας το βήμα μεταφοράς αλυσίδας της ενσωμάτωσης του δεοξυριβονουκλεϊκού οξέος (DNA) του ρετροϊού, το οποίο είναι απαραίτητο για τον κύκλο αναπαραγωγής του HIV. Βιοχημικές δοκιμές μεταφοράς αλυσίδας χρησιμοποιώντας καθαρισμένη ιντεγκράση του HIV-1 και προεπεξεργασμένο DNA υποστρώματος έδειξαν τιμές IC50 2.7 nM και 12.6 nM.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση
Όταν 50 mg ντολουτεγκραβίρης χορηγήθηκαν από το στόμα μία φορά ημερησίως σε ενήλικες οροθετικούς για τον HIV-1, η AUC, η Cmax και η Cmin ήταν 53.6 mcg h/mL, 3.67 mcg/mL και 1.11 mcg/mL, αντίστοιχα. Η μέγιστη πλασματική συγκέντρωση παρατηρήθηκε 2 έως 3 ώρες μετά τη δόση. Ο σταθερός ρυθμός επιτυγχάνεται εντός περίπου 5 ημερών με μέσους λόγους συσσώρευσης για AUC, Cmax και C24h που κυμαίνονται από 1.2 έως 1.5.
Όταν χορηγούνται 50 mg μία φορά ημερησίως σε παιδιατρικούς ασθενείς (12 έως < 18 ετών και βάρους ≥40 kg) η Cmax, AUC και C24 είναι 3.49 mcg/mL, 46 mcg.h/mL και 0.90 mcg/mL αντίστοιχα.
Όταν χορηγείται εφάπαξ από το στόμα δόση ντολουτεγκραβίρης, σχεδόν όλη η πλήρης δόση ανακτάται με αναλογία 53% να απεκκρίνεται αμετάβλητη στα κόπρανα και 31% να απεκκρίνεται στα ούρα. Η ανακτηθείσα δόση που απεκκρίνεται νεφρικά περιλαμβάνει την αιθερο-γλυκουρονιδική μορφή της ντολουτεγκραβίρης (18.9%), έναν μεταβολίτη που σχηματίζεται από οξείδωση στον βενζυλικό άνθρακα (3.0%), ένα υδρολυτικό προϊόν N-απελκυλίωσης (3.6%) και αμετάβλητο φάρμακο (< 1%).
Η χορήγηση δόσης 50 mg ντολουτεγκραβίρης παρουσιάζει εμφανή όγκο κατανομής 17.4 L. Η διάμεση συγκέντρωση ντολουτεγκραβίρης στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό (CSF) ήταν 18 ng/mL μετά από 2 εβδομάδες θεραπείας.
Ο εμφανής ρυθμός κάθαρσης της ντολουτεγκραβίρης είναι 1.0 L/h.
… Μετά από εφάπαξ από το στόμα δόση [14C] ντολουτεγκραβίρης, το 53% της συνολικής από το στόμα δόσης απεκκρίθηκε αμετάβλητο στα κόπρανα. Το τριάντα ένα τοις εκατό της συνολικής δόσης που χορηγήθηκε από το στόμα απεκκρίθηκε στα ούρα, που αντιπροσωπεύεται από μια αιθερο-γλυκουρονιδική μορφή της ντολουτεγκραβίρης (18.9% της συνολικής δόσης), έναν μεταβολίτη που σχηματίζεται από οξείδωση στον βενζυλικό άνθρακα (3.0% της συνολικής δόσης) και το υδρολυτικό N-απελκυλιωμένο προϊόν του (3.6% της συνολικής δόσης). Η νεφρική απέκκριση του αμετάβλητου φαρμάκου ήταν χαμηλή (<1% της δόσης).
Η ντολουτεγκραβίρη δεσμεύεται σε υψηλό βαθμό (=98.9%) με τις ανθρώπινες πρωτεΐνες του πλάσματος βάσει δεδομένων in vivo και η δέσμευση είναι ανεξάρτητη από τη συγκέντρωση της ντολουτεγκραβίρης στο πλάσμα. Ο εμφανής όγκος κατανομής (Vd/F) μετά από χορήγηση 50 mg μία φορά ημερησίως εκτιμάται στα 17.4 L βάσει ανάλυσης φαρμακοκινητικής του πληθυσμού.
Το φαγητό αύξησε την έκταση της απορρόφησης και επιβράδυνε τον ρυθμό απορρόφησης της ντολουτεγκραβίρης. Γεύματα χαμηλών, μέτριων και υψηλών λιπαρών αύξησαν την AUC(0-8) της ντολουτεγκραβίρης κατά 33%, 41% και 66%, αντίστοιχα· αύξησαν την Cmax κατά 46%, 52% και 67%· και παρέτειναν την Tmax σε 3, 4 και 5 ώρες από 2 ώρες σε νηστική κατάσταση, αντίστοιχα.
Μετά από από το στόμα χορήγηση, οι μέγιστες πλασματικές συγκεντρώσεις παρατηρήθηκαν 2 έως 3 ώρες μετά τη δόση. Με χορήγηση μία φορά ημερησίως, ο σταθερός ρυθμός επιτυγχάνεται εντός περίπου 5 ημερών με μέσους λόγους συσσώρευσης για AUC, Cmax και C24 h που κυμαίνονται από 1.2 έως 1.5. Οι πλασματικές συγκεντρώσεις της ντολουτεγκραβίρης αυξήθηκαν λιγότερο από την αναλογία της δόσης πάνω από 50 mg. Η ντολουτεγκραβίρη είναι υπόστρωμα P-glycoprotein in vitro. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της ντολουτεγκραβίρης δεν έχει προσδιοριστεί.
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
Δέσμευση Πρωτεϊνών
Η ντολουτεγκραβίρη έχει υψηλή δέσμευση με τις ανθρώπινες πρωτεΐνες του πλάσματος, φτάνοντας ένα ποσοστό 98.9% της χορηγούμενης δόσης.
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Μεταβολισμός
Η ντολουτεγκραβίρη μεταβολίζεται εκτενώς μέσω τριών κύριων οδών και δεν σχηματίζει μακροχρόνιους μεταβολίτες. Η πρώτη οδός ορίζεται από τη γλυκουρονιδίωση από την UGT1A1, η δεύτερη οδός από οξείδωση άνθρακα από την CYP3A4 και η τρίτη οδός είναι αυτό που φαίνεται να είναι μια διαδοχική οξειδωτική αποφθορίωση και σύζευξη με γλουταθειόνη. Ο κύριος μεταβολίτης που ανιχνεύεται στο πλάσμα του αίματος είναι η αιθερο-γλυκουρονιδική μορφή (M2) και οι χημικές της ιδιότητες διαταράσσουν την ικανότητά της να δεσμεύει ιόντα μετάλλων, επομένως, είναι ανενεργή.
Η ντολουτεγκραβίρη μεταβολίζεται κυρίως μέσω της UGT1A1 με κάποια συμβολή από την CYP3A. … αιθερο-γλυκουρονιδική μορφή της ντολουτεγκραβίρης (18.9% της συνολικής δόσης), ένας μεταβολίτης που σχηματίζεται από οξείδωση στον βενζυλικό άνθρακα (3.0% της συνολικής δόσης) και το υδρολυτικό N-απελκυλιωμένο προϊόν του (3.6% της συνολικής δόσης). …
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Βιολογικός Χρόνος Ημιζωής
Ο χρόνος ημιζωής της ντολουτεγκραβίρης είναι 14 ώρες.
Η ντολουτεγκραβίρη έχει τελικό χρόνο ημιζωής περίπου 14 ωρών και εμφανή κάθαρση (CL/F) 1.0 L/h βάσει αναλύσεων φαρμακοκινητικής του πληθυσμού.
fact_check
PubChem
FDA classification
expand_more
FDA classification
FDA Φαρμακολογική Ταξινόμηση
DKO1W9H7M1
DOLUTEGRAVIR
- Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Ιντεγκράσης HIV
- Καθιερωμένη Φαρμακολογική Τάξη [EPC] - Αναστολέας Μεταφοράς Αλυσίδας Ιντεγκράσης του Ιού Ανθρώπινης Ανοσοανεπάρκειας
- Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Μεταφορέα Πολυφαρμάκων και Τοξινών 1
- Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Οργανικού Κατιόντος Μεταφορέα 2
Η ντολουτεγκραβίρη είναι Αναστολέας Μεταφοράς Αλυσίδας Ιντεγκράσης του Ιού Ανθρώπινης Ανοσοανεπάρκειας. Ο μηχανισμός δράσης της ντολουτεγκραβίρης είναι ως Αναστολέας Ιντεγκράσης HIV, και Αναστολέας Μεταφορέα Πολυφαρμάκων και Τοξινών 1, και Αναστολέας Οργανικού Κατιόντος Μεταφορέα 2.