GRANOCYTE

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Κυτταροκίνες, Κωδικός ATC: L03AA10

Μηχανισμός δράσης

Η λενογραστίμη (rHuG-CSF) ανήκει στην ομάδα των κυτταροκινών, των βιολογικώς δραστικών πρωτεϊνών που ρυθμίζουν τη διαφοροποίηση και την ανάπτυξη των κυττάρων. Ο rHuG-CSF είναι ένας παράγοντας που διεγείρει τα πρόδρομα κύτταρα ουδετεροφίλων όπως δεικνύεται από την αύξηση του αριθμού των CFU-S και CFU-GM στο περιφερικό αίμα.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Το Λενογραστίμη προκαλεί σημαντική αύξηση του αριθμού των ουδετεροφίλων του περιφερικού αίματος εντός 24 ωρών από τη χορήγηση. Η αύξηση του αριθμού των ουδετεροφίλων είναι δοσοεξαρτώμενη στην κλίμακα από 1-10 μg/kg/ημερησίως. Στη συνιστώμενη δοσολογία, η χορήγηση επαναλαμβανόμενων δόσεων προκαλεί ενίσχυση της απόκρισης των ουδετεροφίλων. Τα ουδετερόφιλα που παράγονται λόγω χορήγησης του Λενογραστίμη δείχνουν κανονική χημειοτακτική και φαγοκυτταρική λειτουργία.

Όπως συμβαίνει με τους άλλους αιμοποιητικούς αυξητικούς παράγοντες, ο G-CSF έχει παρουσιάσει την ιδιότητα να διεγείρει in vitro τα ανθρώπινα ενδοθηλιακά κύτταρα.

Η χρήση του Λενογραστίμη σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε μεταμόσχευση μυελού των οστών ή λαμβάνουν κυτταροτοξική χημειοθεραπεία οδηγεί σε σημαντική ελάττωση της διάρκειας της ουδετεροπενίας και των σχετιζόμενων επιπλοκών της. Η χρήση του Λενογραστίμη, είτε αυτό χορηγείται μόνο είτε μετά από χημειοθεραπεία, κινητοποιεί τα αρχέγονα αιμοποιητικά κύτταρα στο περιφερικό αίμα. Αυτά τα αυτόλογα αρχέγονα κύτταρα του περιφερικού αίματος (PBPCs), μπορούν να συλλεγούν και να εγχυθούν μετά από τη χορήγηση υψηλής δόσης χημειοθεραπείας, είτε σε αντικατάσταση είτε επιπρόσθετα της μεταμόσχευσης μυελού των οστών. Τα PBPCs που έχουν επανεγχυθεί, όπως ελήφθησαν μετά από κινητοποίηση με Λενογραστίμη, δείχθηκε ότι αποκατέστησαν την αιμοποίηση και μείωσαν το χρόνο αποδοχής του μοσχεύματος, οδηγώντας σε σημαντική ελάττωση των ημερών έως την απεξάρτηση από μεταγγίσεις αιμοπεταλίων συγκριτικά με την αυτόλογη μεταμόσχευση μυελού των οστών.

Η συνολική ανάλυση των δεδομένων από 3 διπλές-τυφλές συγκριτικές έναντι placebo κλινικές μελέτες που διεξήχθησαν σε 861 ασθενείς (n= 411, ≥ 55 ετών) έδειξε ευνοϊκή αναλογία οφέλους/κινδύνου για τη χορήγηση της λενογραστίμης σε ασθενείς ηλικίας άνω των 55 ετών οι οποίοι υποβλήθηκαν σε συμβατική χημειοθεραπεία για de novo οξεία μυελοειδή λευχαιμία, εξαιρουμένης της AML με καλό κυτταρογενετικό προφίλ, δηλαδή t(8;21), t(15;17) και inv (16).

Το όφελος στην υποομάδα των ασθενών άνω των 55 ετών παρουσιάσθηκε όσον αφορά στην επιτάχυνση της επανόδου των ουδετεροφίλων που προκάλεσε η λενογραστίμη, στην αύξηση του ποσοστού των ασθενών χωρίς επεισόδιο λοίμωξης, στην ελάττωση της διάρκειας της λοίμωξης, στη μείωση του χρόνου νοσηλείας και στην ελάττωση της διάρκειας της I.V. χορήγησης αντιβιοτικών. Εν τούτοις, αυτά τα ευεργετικά αποτελέσματα δεν συνδέθηκαν με ελάττωση στη συχνότητα εμφάνισης των σοβαρών ή απειλητικών για τη ζωή λοιμώξεων, ούτε με μείωση της θνητότητας που συνδέεται με τις λοιμώξεις.

Τα δεδομένα, από μια διπλή-τυφλή συγκριτική έναντι placebo μελέτη που διεξήχθη σε 446 ασθενείς με de novo AML, έδειξαν ότι στην υποομάδα των 99 ασθενών με καλό κυτταρογενετικό προφίλ, η ελεύθερη συμβαμάτων επιβίωση ήταν σημαντικά μικρότερη στο σκέλος της λενογραστίμης από ότι σε εκείνο του placebo και υπήρξε τάση προς χαμηλότερη συνολική επιβίωση στο σκέλος της λενογραστίμης σε σύγκριση με τα δεδομένα σε υποομάδες ασθενών χωρίς καλό κυτταρογενετικό προφίλ.

Η φαρμακοκινητική του Λενογραστίμη είναι δοσο- και χρονο-εξαρτώμενη. Κατά την επαναλαμβανόμενη χορήγηση (ενδοφλεβίως και υποδορίως) η μέγιστη συγκέντρωση στον ορό (αμέσως μετά την ενδοφλέβια έγχυση ή την υποδόρια ένεση) είναι ανάλογη με τη χορηγούμενη δόση. Η επαναλαμβανόμενη χορήγηση Λενογραστίμη, και από τις δύο οδούς, δεν έδωσε ενδείξεις αθροίσεως του φαρμάκου.

Στη συνιστώμενη δόση, η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα του Λενογραστίμη είναι 30%. Ο φαινόμενος όγκος κατανομής (Vd) είναι περίπου 1 L/kg σωματικού βάρους και ο μέσος χρόνος παραμονής (mean residence time) είναι περίπου 7 ώρες μετά την υποδόρια χορήγηση.

Ο φαινόμενος χρόνος ημίσειας απομάκρυνσης από ορό του Λενογραστίμη (sc οδός είναι περίπου 3-4 ώρες, στη σταθεροποιημένη κατάσταση (επαναλαμβανόμενη χορήγηση) και είναι βραχύτερος (1-1,5 ώρες) μετά από επαναλαμβανόμενη i.v. έγχυση.

Η κάθαρση του rHuG-CSF από το πλάσμα τριπλασιάζεται (από 50 σε 150 ml/min) κατά τη διάρκεια επαναλαμβανόμενων υποδόριων χορηγήσεων. Λιγότερο από το 1% της λενογραστίμης απεκκρίνεται αναλλοίωτο με τα ούρα και θεωρείται ότι κυρίως αυτό μεταβολίζεται σε πεπτίδια. Κατά τη διάρκεια πολλαπλής υποδόριας χορήγησης, οι μέγιστες συγκεντρώσεις της λενογραστίμης στον ορό είναι περίπου 100 pg/ml/kg σωματικού βάρους για τη συνιστώμενη δοσολογία. Υπάρχει θετική συσχέτιση μεταξύ χορηγούμενης δόσης και συγκέντρωσης του Λενογραστίμη στον ορό, καθώς και μεταξύ της ανταπόκρισης των ουδετεροφίλων και της συνολικής ποσότητας της λενογραστίμης που ανευρίσκεται στο πλάσμα.