JIVI

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία

αντιαιμορραγικά: παράγοντας πήξης αίματος VIIΙ, κωδικός ATC: B02BD02.

Μηχανισμός δράσης

Το σύμπλεγμα παράγοντα VIII/παράγοντα von Willebrand αποτελείται από δύο μόρια (παράγοντας VIII και παράγοντας von Willebrand) με διαφορετικές φυσιολογικές λειτουργίες. Όταν ο παράγοντας VIII εγχέεται σε έναν ασθενή με αιμορροφιλία, δεσμεύεται στον παράγοντα von Willebrand του ασθενή. Ο ενεργοποιημένος παράγοντας VIII δρα ως συν-παράγοντας για τον ενεργοποιημένο παράγοντα IX, επιταχύνοντας τη μετατροπή του παράγοντα X σε ενεργοποιημένο παράγοντα X. Ο ενεργοποιημένος παράγοντας X μετατρέπει την προθρομβίνη σε θρομβίνη. Η θρομβίνη μετατρέπει έπειτα το ινωδογόνο σε ινώδες και ένας θρόμβος μπορεί να δημιουργηθεί. Η αιμορροφιλία Α είναι φυλοσύνδετη, κληρονομική δυσλειτουργία της πήξης του αίματος λόγω μειωμένων επιπέδων ή απουσίας του παράγοντα VIII:C η οποία έχει ως αποτέλεσμα την αιμορραγία στις αρθρώσεις, στους μύες ή στα εσωτερικά όργανα, είτε αυθόρμητα είτε ως αποτέλεσμα τραύματος από ατύχημα ή από χειρουργικούς χειρισμούς. Με τη θεραπεία αντικατάστασης τα επίπεδα πλάσματος του παράγοντα VIII αυξάνουν επιτρέποντας ως εκ τούτου μια προσωρινή διόρθωση της έλλειψης του παράγοντα και διόρθωση των αιμορραγικών τάσεων. Το damoctocog alfa pegol είναι μια πεγκυλιωμένη μορφή του rFVIII. Η πεγκυλίωση σε ειδική θέση μειώνει την κάθαρση του παράγοντα VIII με αποτέλεσμα παρατεταμένη ημίσεια ζωή διατηρώντας συγχρόνως τις φυσιολογικές λειτουργίες του μορίου rFVIII με διαγεγραμμένη τη B-περιοχή (βλ. Φαρμακοκινητικές). Το damoctocog alfa pegol δεν περιέχει παράγοντα von Willebrand.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Κλινικές μελέτες

Ένα σύνολο 267 ασθενών που είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία με σοβαρή αιμορροφιλία A εκτέθηκαν στο πρόγραμμα κλινικών μελετών, το οποίο περιλάμβανε 1 μελέτη φάσης I και 3 μελέτες φάσης II/III. 219 ασθενείς ήταν ηλικίας ≥ 7 ετών.

Φάση II/III

PROTECT VIII: Η φαρμακοκινητική, η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Παράγοντας πήξεως VIII για θεραπεία κατ’ επίκληση, προφύλαξη με τρία σχήματα (δύο φορές την εβδομάδα 30 - 40 IU/kg, κάθε 5 ημέρες 45 - 60 IU/kg και κάθε 7 ημέρες 60 IU/kg) και η αιμόσταση κατά τη διάρκεια μείζονος σημασίας χειρουργικών επεμβάσεων αξιολογήθηκαν σε μια πολυεθνική, ανοικτής επισήμανσης, μη ελεγχόμενη, μερικώς τυχαιοποιημένη μελέτη η οποία διεξήχθη σύμφωνα με το συμφωνημένο πρόγραμμα παιδιατρικής έρευνας. Μια μελέτη επέκτασης συμπεριέλαβε ασθενείς που ολοκλήρωσαν την κύρια μελέτη. Η κύρια μεταβλητή αποτελεσματικότητας ήταν το ετησιοποιημένο ποσοστό αιμορραγίας (ABR). Εκατόν τριάντα τέσσερις άρρενες PTPs έλαβαν τουλάχιστον μία ένεση του Παράγοντας πήξεως VIII (συμπεριλαμβανομένων 13 ασθενών ηλικίας 12 έως 17 ετών) για προφύλαξη (n=114) ή θεραπεία κατ’ επίκληση (n=20) για μια περίοδο 36 εβδομάδων. Ένα σύνολο 121 ασθενών έλαβαν θεραπεία κατά τη διάρκεια της μελέτης επέκτασης, 107 ασθενείς έλαβαν προφύλαξη και 14 ασθενείς κατ’ επίκληση θεραπεία. Τριάντα έξι ασθενείς έλαβαν θεραπεία προφύλαξης για > 5 χρόνια έως 7,0 χρόνια. Η συνολική διάμεση (εύρος) διάρκεια στην μελέτη ήταν 3,9 χρόνια (0,8 - 7,0 χρόνια) σε όλους τους 121 ασθενείς. Η αιμόσταση κατά τη διάρκεια 20 μείζονος σημασίας χειρουργικών επεμβάσεων σε 17 ασθενείς αξιολογήθηκε στο μέρος χειρουργικής επέμβασης.

Φάση III

PROTECT Kids: Η φαρμακοκινητική, η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Παράγοντας πήξεως VIII για τρία σχήματα προφύλαξης (δύο φορές την εβδομάδα, κάθε 5 και κάθε 7 ημέρες) και η αντιμετώπιση αιμορραγιών αξιολογήθηκαν σε μια πολυεθνική, μη ελεγχόμενη, ανοικτής επισήμανσης μελέτη σε 73 παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας < 12 ετών) κατά τη διάρκεια μιας περιόδου 50 ημέρες έκθεσης (ED) και τουλάχιστον 6 μηνών. Αυτή η μελέτη διεξήχθη σύμφωνα με το συμφωνημένο πρόγραμμα παιδιατρικής έρευνας. Εξήντα ένα ασθενείς (83,6%) ολοκλήρωσαν την κύρια μελέτη, και 59 ασθενείς συνέχισαν στην προαιρετική μελέτη επέκτασης, με συνολικό μέσο όρο παραμονής στην μελέτη 5,8 χρόνια (εύρος 1,0 - 6,6 χρόνια). Alfa PROTECT: Μια μελέτη ανοικτής επισήμανσης με μία μόνο ομάδα θεραπείας για την αξιολόγηση της ασφάλειας των εγχύσεων Παράγοντας πήξεως VIII για προφύλαξη και θεραπεία της αιμορραγίας σε παιδιά που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία ηλικίας 7 έως < 12 ετών με σοβαρή αιμορροφιλία A αξιολόγησε τον πιθανό κίνδυνο υπερευαισθησίας και απώλειας της επίδρασης του φαρμάκου σχετιζόμενης με ανοσολογική απάντηση στην πολυαιθυλενογλυκόλη (PEG) εντός των πρώτων 4 εκθέσεων στο Παράγοντας πήξεως VIII. Οι ασθενείς έλαβαν προφυλακτική αγωγή για 6 μήνες και τους προσφέρθηκε συνέχιση σε μια μελέτη επέκτασης διάρκειας 18 μηνών.

Προφυλακτική αγωγή σε ασθενείς ηλικίας ≥ 12 ετών

Κατά τη διάρκεια της περιόδου της κύριας μελέτης, οι ασθενείς εκχωρήθηκαν σε προφύλαξη 2 φορές/εβδομάδα (n=24), ή τυχαιοποιήθηκαν σε κάθε 5 ημέρες (n=43) ή κάθε 7 ημέρες (n=43) ή έλαβαν θεραπεία κατ’ επίκληση (n=20) με το Παράγοντας πήξεως VIII. Ενενήντα εννέα από τους 110 ασθενείς (90%) παρέμειναν στο σχήμα στο οποίο εκχωρήθηκαν. Έντεκα ασθενείς στο σκέλος της αγωγής κάθε 7 ημέρες αύξησαν τη συχνότητα. Η διάμεση δόση για όλα τα σχήματα προφύλαξης ήταν 46,9 IU/kg/ένεση. Το διάμεσο (Q1, Q3) ABR κατά τη διάρκεια της προφύλαξης ήταν 2,09 (0,0 - 6,1) για όλες τις αιμορραγίες και 0,0 (0,0 - 4,2) για αυθόρμητες αιμορραγίες σε σύγκριση με 23,4 (18 - 37) συνολικές αιμορραγίες στην ομάδα κατ’ επίκλησης. Σαράντα δύο από 110 στα σκέλη προφύλαξης (38,2%) δεν παρουσίασαν αιμορραγικό επεισόδιο. Κατά τη διάρκεια της μελέτης επέκτασης (διάμεση διάρκεια 3,2 χρόνια, εύρος 0,1 - 6,3 χρόνια) 23 ασθενείς έλαβαν θεραπεία 2 φορές/εβδομάδα, 33 ασθενείς κάθε 5 ημέρες, 23 ασθενείς κάθε 7 ημέρες καθ’ όλη την διάρκεια της μελέτης επέκτασης και 28 ασθενείς άλλαξαν θεραπευτικό σχήμα. Η διάμεση δόση για την προφύλαξη ήταν 47,8 IU/kg. Το γενικό διάμεσο (Q1, Q3) συνολικό ABR ήταν 1,49 (0,4 - 4,8) και 0,75 (0,0 - 2,9) για αυθόρμητες αιμορραγίες στις συνδυασμένες ομάδες προφύλαξης και το συνολικό ABR ήταν 34,1 στην ομάδα κατ’ επίκληση. Πρέπει να σημειωθεί ότι το ABR δεν είναι συγκρίσιμο μεταξύ διαφορετικών συμπυκνωμάτων παραγόντων και μεταξύ διαφορετικών κλινικών μελετών.

Θεραπεία αιμορραγιών

Από τα 702 αιμορραγικά επεισόδια που αντιμετωπίστηκαν με το Παράγοντας πήξεως VIII κατά τη διάρκεια της κύριας μελέτης, 636 (90,6%) αντιμετωπίστηκαν με 1 ή 2 ενέσεις, από τα οποία το 81,1% με 1 ένεση. Η διάμεση (εύρος) δόση ανά ένεση ήταν 31,7 (14 - 62) IU/kg. Κατά τη διάρκεια της επέκτασης, 1.902 αιμορραγίες αντιμετωπίστηκαν με το Παράγοντας πήξεως VIII και 94,0% ελέγχθηκαν με 1 ή 2 ενέσεις, από τις οποίες το 84,9% με 1 ένεση. Η διάμεση (εύρος) δόση ανά ένεση ήταν 37,9 (15 - 64) IU/kg/ένεση.

Περιεγχειρητική διαχείριση

Ένα σύνολο 20 μειζόνων χειρουργικών διαδικασιών διενεργήθηκαν και αξιολογήθηκαν σε 17 ασθενείς. Η διάμεση συνολική δόση για μείζονες χειρουργικές επεμβάσεις ήταν 219 IU/kg (εύρος: 50 - 1.500 IU/kg, συμπεριλαμβανομένης μετεγχειρητικής περιόδου έως 3 εβδομάδων). Η περιεγχειρητική αιμοστατική αποτελεσματικότητα αξιολογήθηκε ως καλή ή εξαιρετική κατά τη διάρκεια όλων των μειζόνων χειρουργικών επεμβάσεων. Διενεργήθηκαν 34 επιπρόσθετες ελάσσονες χειρουργικές επεμβάσεις σε 19 ασθενείς. Η αιμόσταση αξιολογήθηκε ως καλή ή εξαιρετική σε όλα τα διαθέσιμα περιστατικά.

Παιδιατρικός πληθυσμός ηλικίας < 12 ετών

Η χρήση του Παράγοντας πήξεως VIII σε παιδιά ηλικίας κάτω των 7 ετών δεν ενδείκνυται (βλ. Δοσολογία, για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση). PROTECT Kids: Ένα σύνολο 73 παιδιατρικών ασθενών που είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία (44 ασθενείς, < 6 ετών και 29 ασθενείς, 6 έως < 12 ετών) έλαβαν θεραπεία προφύλαξης δύο φορές την εβδομάδα, κάθε 5 ημέρες ή κάθε 7 ημέρες στη μελέτη φάσης III. Για 53 ασθενείς που ολοκλήρωσαν την κύρια μελέτη, το διάμεσο (Q1, Q3) ετησιοποιημένο ποσοστό αιμορραγιών ήταν 2,87 (1,1 - 6,1) και το ποσοστό αυθόρμητης αιμορραγίας ήταν 0,0 (0,0 - 2,6). Αναφορικά με την αντιμετώπιση των αιμορραγιών, 84,4% των αιμορραγιών υποχώρησαν με 1 ένεση και 91,9% των αιμορραγιών υποχώρησαν με 1 ή 2 ενέσεις. 11 ασθενείς στην ηλικιακή ομάδα < 6 ετών εγκατέλειψαν λόγω ανοσολογικής απάντησης στην PEG σχετιζόμενης με απώλεια αποτελεσματικότητας ή/και αντίδραση υπερευαισθησίας κατά τη διάρκεια των πρώτων τεσσάρων ημερών έκθεσης. Για 59 ασθενείς που συνέχισαν στη μελέτη επέκτασης το συνολικό διάμεσο ποσοστό αυθόρμητης αιμορραγίας (Q1, Q3) κατά την περίοδο επέκτασης ήταν 1,64 (0,5, 3,1). Για 30 ασθενείς ≥ 12 ετών στο τέλος της μελέτης επέκτασης, το διάμεσο (Q1, Q3) ποσοστό αυθόρμητης αιμορραγίας ήταν 1,76 (0,5, 3,3). Alfa PROTECT: Συνολικά 35 PTP (7 έως < 12 ετών) έλαβαν προφυλακτική αγωγή δύο φορές την εβδομάδα (40-60 IU/kg) με διάμεση δόση 55 IU/kg. Το διάμεσο (Q1, Q3) ετησιοποιημένο ποσοτικό αιμορραγιών στον πληθυσμό αποτελεσματικότητας (32 ασθενείς) ήταν 0,0 (0,0, 1,9). Οι αιμορραγίες υποχώρησαν με 1 ή 2 ενέσεις στο 95,2%. Ένας ασθενής παρουσίασε ανοσολογική απάντηση στην PEG σχετιζόμενη με απώλεια της επίδρασης του φαρμάκου εντός των πρώτων 4 ημερών έκθεσης. Ο ασθενής διέκοψε τη θεραπεία για 2 μήνες, τα αντισώματα εξαφανίστηκαν και ο ασθενής μπόρεσε να ξεκινήσει εκ νέου τη θεραπεία.

Η φαρμακοκινητική (ΦΚ) του Παράγοντας πήξεως VIII συγκρίθηκε με εκείνη του παράγοντα VIII σε μια διασταυρούμενη μελέτη Φάσης I. Η ΦΚ αξιολογήθηκε επίσης σε 12 ασθενείς ηλικίας 7 έως < 12 ετών [PROTECT Kids] και 22 ασθενείς ηλικίας ≥ 12 ετών [PROTECT VIII], και σε 16 από αυτούς τους ασθενείς μετά από 6 μήνες θεραπείας προφύλαξης στη μελέτη Φάσης II/III. Τα ΦΚ δεδομένα (με βάση τον χρωμογονικό έλεγχο) υπέδειξαν ότι το Παράγοντας πήξεως VIII έχει μειωμένη κάθαρση (CL), με αποτέλεσμα τελική ημίσεια ζωή που είναι 1,4 φορές μεγαλύτερη και AUC κανονικοποιημένης ως προς τη δόση που είναι 1,4 φορές υψηλότερη σε σύγκριση με το συγκριτικό προϊόν παράγοντα VIII. Αυξήσεις ανάλογες με τη δόση παρατηρήθηκαν μεταξύ των δόσεων των 25 και 60 IU/kg υποδεικνύοντας γραμμικότητα των δόσεων μεταξύ 25 IU/kg και 60 IU/kg. Ο Πίνακας 3 συνοψίζει τις ΦΚ παραμέτρους μετά από μία εφάπαξ δόση 60 IU/kg σε 12 ασθενείς ηλικίας 7 έως < 12 ετών και σε 22 ασθενείς ≥ 12 ετών. Επαναλαμβανόμενες ΦΚ μετρήσεις σε ασθενείς ≥ 12 ετών δεν υπέδειξαν οποιεσδήποτε σχετικές αλλαγές στα ΦΚ χαρακτηριστικά μετά από μακροχρόνια θεραπεία.

Πίνακας 3: Φαρμακοκινητικές παράμετροι (γεωμετρικός μέσος (% CV) και αριθμητικός μέσος (SD)) για το Παράγοντας πήξεως VIII μετά από μία εφάπαξ δόση 60 IU/kg με βάση χρωμογονικό έλεγχο

AUC: περιοχή κάτω από την καμπύλη· AUC, norm: AUC κανονικοποιημένης ως προς τη δόση Cmax: μέγιστη συγκέντρωση του φαρμάκου· t½: τελική ημίσεια ζωή MRT IV: μέσος χρόνος παραμονής μετά από IV χορήγηση VSS: φαινόµενος όγκος κατανοµής στη σταθεροποιηµένη κατάσταση CL: κάθαρση Η προσαυξητική ανάκτηση προσδιορίστηκε σε 131 ασθενείς ≥ 12 ετών σε διάφορα χρονικά σημεία. Η διάμεση (Q1, Q3) ανάκτηση ήταν 2,6 (2,3 - 3,0) σύμφωνα με τον χρωμογονικό έλεγχο. Η διάμεση (εύρος) προσαυξητική ανάκτηση σε 57 ασθενείς 7 έως < 12 ετών ήταν 1,9 (1,1 έως 3,8) σύμφωνα με τον χρωμογονικό έλεγχο. Ένα μοντέλο ΦΚ πληθυσμού αναπτύχθηκε με βάση όλες τις διαθέσιμες μετρήσεις παράγοντα VIII (από πυκνή ΦΚ δειγματοληψία και όλα τα δείγματα ανάκτησης) και στις 3 κλινικές μελέτες, επιτρέποντας τον υπολογισμό των ΦΚ παραμέτρων για τους ασθενείς στις διάφορες μελέτες. Ο πίνακας 4 παρακάτω παρέχει τις ΦΚ παραμέτρους με βάση το μοντέλο ΦΚ πληθυσμού.

Πίνακας 4: ΦΚ παράμετροι (γεωμετρικός μέσος [% CV]) με βάση το μοντέλο ΦΚ πληθυσμού, με χρήση χρωμογονικού ελέγχου

*Η AUC υπολογίστηκε για μια δόση 60 IU/kg

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία αντιαιμορραγικά: παράγοντας πήξης αίματος VIIΙ, κωδικός ATC: B02BD02. ### Μηχανισμός δράσης Το σύμπλεγμα παράγοντα VIII/παράγοντα von Willebrand αποτελείται από δύο μόρια (παράγοντας VIII και παράγοντας von Willebrand) με…

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία αντιαιμορραγικά: παράγοντας πήξης αίματος VIIΙ, κωδικός ATC: B02BD02. ### Μηχανισμός δράσης Το σύμπλεγμα παράγοντα VIII/παράγοντα von Willebrand αποτελείται από δύο μόρια (παράγοντας VIII και παράγοντας von Willebrand) με…