KANCIN-GAP

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία

Άλλες αμινογλυκοσίδες, κωδικός ATC: J01GB06

Η αμικασίνη είναι ένα ημισυνθετικό αντιβιοτικό αμινογλυκοσίδης που προέρχεται από την καναμυκίνη. Προκύπτει από την ακυλίωση με ένα αμινο-υδροξυβουτυρικό οξύ στην αμινομάδα C-1 στο τμήμα της 2-δεοξυστρεπταμίνης.

Μηχανισμός δράσης

Η αμικασίνη δρα μέσω καταστολής της πρωτεϊνοσύνθεσης στα βακτηριακά ριβοσωμάτια δια μέσου αλληλεπίδρασης με το ριβοσωμιακό RNA και διαδοχική καταστολή της μετάφρασης σε ευαίσθητα μικρόβια. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα μία βακτηριοκτόνο δράση.

Σχέση PK / PD

Οι σημαντικότερες παράμετροι PK/PD για την πρόβλεψη της βακτηριοκτόνου δράσης της αμικασίνης είναι η αναλογία της μέγιστης συγκέντρωσης στον ορρό (Cmax) και η ελάχιστη συγκέντρωση αναστολής (MIC) του αντίστοιχου παθογόνου. Η αναλογία Cmax/MIC των 8:1 ή 10:1 θεωρείται ότι δίνει αποτελεσματικό βακτηριακό θάνατο και πρόληψη της βακτηριακής επανανάπτυξης.

Η αμικασίνη παρουσιάζει μετα-αντιβιοτική δράση in vitro και in vivo. Η μετα-αντιβιοτική δράση επιτρέπει την παράταση του δοσολογικού μεσοδιαστήματος χωρίς την απώλεια της αποτελεσματικότητας έναντι των περισσότερων Gram-αρνητικών βακίλων.

Μηχανισμός αντοχής

Η αντοχή στην αμικασίνη μπορεί να οφείλεται στους ακόλουθους μηχανισμούς:

• Ενζυματική απενεργοποίηση: Μία ενζυματική τροποποίηση των μορίων της αμινογλυκοσίδης είναι ο πιο επικρατής μηχανισμός αντοχής. Σε αυτό μεσολαβούν ακετυλοτρανσφεράσες, φωσφοτρανσφεράσες ή νουκλεοτιδυλοτρανσφεράσες, οι οποίες κωδικοποιούνται συνήθως από πλασμίδια. Η αμικασίνη έχει καταδειχτεί ότι είναι αποτελεσματική έναντι σε πολλά ανθεκτικά στις αμινογλυκοσίδες στελέχη λόγω της ικανότητάς της να ανθίσταται στην αποδόμηση από ένζυμα απενεργοποίησης των αμινογλυκοσιδών.
• Μειωμένη διείσδυση και ενεργή εκροή: Αυτός ο μηχανισμός ανθεκτικότητας παρατηρείται στην ψευδομονάδα (Pseudomonas aeruginosa). Πρόσφατα δεδομένα καταδεικνύουν την εμφάνιση όμοιων μηχανισμών ανθεκτικότητας σε στελέχη Acinetobacter.
• Μετατροπή της δομής-στόχου: Τροποποιήσεις εντός των ριβοσωμάτων παρατηρούνται μόνο περιστασιακά ως λόγος της ανθεκτικότητας.

Υπάρχει μερική διασταυρούμενη ανθεκτικότητα μεταξύ της αμικασίνης και άλλων αμινογλυκοσιδικών αντιβιοτικών.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Σημεία διακοπής Σύμφωνα με την EUCAST, ισχύουν οι ακόλουθες οριακές τιμές για την αμικασίνη:

*Αυτό βασίζεται κυρίως στις φαρμακοκινητικές ιδιότητες του ορού.

1. Τα σημεία διακοπής σχετίζονται με τη χορήγηση ενδοφλέβιας δόσης αμικασίνης 15 mg/kg την ημέρα.

Φάσμα δραστηριότητας της αμικασίνης

Η εμφάνιση επίκτητης αντοχής μπορεί να διαφοροποιείται γεωγραφικά και χρονικά για επιλεγμένα είδη και είναι επιθυμητή η τοπική πληροφόρηση για την αντοχή, ιδιαίτερα όταν θεραπεύονται σοβαρές λοιμώξεις. Εάν απαιτείται, θα πρέπει να λαμβάνεται καθοδήγηση από ειδικούς όταν η τοπική επίπτωση αντοχής είναι τέτοια ώστε να καθίσταται η χρησιμότητα του παράγοντα αμφισβητήσιμη σε τουλάχιστον κάποιους τύπους λοιμώξεων.

Ευαίσθητα συνήθως είδη

• Αερόβιοι Gram-θετικοί μικροοργανισμοί: Staphylococcus aureus, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis
• Αερόβιοι Gram-αρνητικοί μικροοργανισμοί: Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella enterica, Serratia liquefaciens, Serratia marcescens, Shigella spp.

Είδη για τα οποία η επίκτητη αντοχή είναι δυνατό να αποτελέσει πρόβλημα

• Αερόβιοι Gram-θετικοί μικροοργανισμοί: Staphylococcus epidermidis
• Αερόβιοι Gram-αρνητικοί μικροοργανισμοί: Acinetobacter baumannii

Εγγενώς ανθεκτικοί οργανισμοί

• Αερόβιοι Gram-θετικοί μικροοργανισμοί: Enterococcus spp., Streptococcus spp.
• Αερόβιοι Gram-αρνητικοί μικροοργανισμοί: Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas maltophila
• Αναερόβια: Bacteroides spp., Prevotella spp.
• Άλλοι μικροοργανισμοί: Chlamydia spp., Chlamydophila spp., Mycoplasma spp., Ureaplasma urealyticum

Η αναλογία ανθεκτικότητας των απομονωμένων στελεχών από ειδικές ομάδες ασθενών π.χ. ασθενείς με κυστική ίνωση, είναι ≥10%. Κατά τη στιγμή της δημοσίευσης αυτών των πινάκων, δεν υπήρχαν διαθέσιμα επικαιροποιηµένα δεδομένα. Στην πρωτογενή βιβλιογραφία, σε πρότυπα βιβλία αναφοράς και συστάσεις θεραπείας η ευαισθησία θεωρείται δεδομένη.

Άλλες πληροφορίες: Οι αμινογλυκοσίδες είναι κατάλληλες για συνδυασμό με άλλα αντιβιοτικά ενάντια σε gram θετικούς κόκκους.

Απορρόφηση

Συγκεντρώσεις πλάσματος: Κατά την από του στόματος χορήγηση, δεν απορροφάται πρακτικά καθόλου η αμικασίνη. Μπορεί να χορηγηθεί μόνο παρεντερικά. Τα μέγιστα επίπεδα στις συγκεντρώσεις ορρού επιτυγχάνονται 1 - 2 ώρες μετά από την έγχυση. Ο χρόνος ημιζωής ορρού είναι 2,2 - 2,4 ώρες. Ένας μεγαλύτερος χρόνος ημιζωής είναι αναμενόμενος για ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια και σε πρόωρα ή σε νεογνά.

Η χορήγηση μίας δόσης 7,5 mg/kg με συνεχή 30λεπτη ενδοφλέβια έγχυση έχει ως αποτέλεσμα μία συγκέντρωση ορρού 38 µg/ml στο τέλος της έγχυσης. Σε υγιείς εθελοντές, η χορήγηση μίας δόσης των 15 mg/kg με συνεχή 30λεπτη ενδοφλέβια έγχυση έχει ως αποτέλεσμα μία συγκέντρωση ορρού περίπου 77 µg/ml στο τέλος της έγχυσης και 47 µg/ml και 1 µg/ml, 1 και 12 ώρες μετά το τέλος της έγχυσης, αντίστοιχα.

Στους ηλικιωμένους με μέση κάθαρση κρεατινίνης 64 ml/min, η χορήγηση μίας δόσης των 15 mg/kg με 30λεπτη ενδοφλέβια έγχυση έχει ως αποτέλεσμα μία συγκέντρωση ορρού 55 µg/ml στο τέλος της έγχυσης και 5,4 µg/ml και 1,3 µg/ml, 12 και 24 ώρες μετά το τέλος της έγχυσης, αντίστοιχα.

Σε μελέτες πολλαπλών δόσεων, δεν έχουν καταδειχτεί δράσεις συσσώρευσης σε άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία οι οποίοι λάμβαναν μεμονωμένες ημερήσιες δόσεις των 15 έως 20 mg/kg.

Κατανομή

Ο φαινομενικός όγκος κατανομής της αμικασίνης είναι περίπου 24 l (28% του βάρους σώματος). Το ποσοστό πρωτεϊνικής σύνδεσης έχει ανιχνευτεί στα 4% - 10%.

Μετά από τη χορήγηση της συνιστώμενης δόσης, θεραπευτικά επίπεδα αμικασίνης βρίσκονται στα οστά, την καρδιά, τη χοληδόχο κύστη, τον πνευμονικό ιστό, τα ούρα, τη χολή, τα βρογχικά εκκρίματα, τα πτύελα, το ενδιάμεσο υγρό, το υπεζωκοτικό υγρό και το αρθρικό υγρό.

Διαχέεται επαρκώς στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό σε φλεγμένουσες μήνιγγες. Περίπου 10% έως 20% της συγκέντρωσης ορού διαπερνά τις υγιείς μήνιγγες, το οποίο μπορεί να αυξηθεί σε 50% όταν φλεγμαίνουν οι μήνιγγες.

Η ουσία συσσωρεύεται στο νεφρικό φλοιό και στο εσωτερικό υγρό του ωτός, και αποβάλλεται μόνο αργά από αυτά τα εν τω βάθη διαμερίσματα.

Η αμικασίνη διαπερνά το φραγμό του πλακούντα και εκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Οι συγκεντρώσεις στο εμβρυικό αίμα και το αμνιακό υγρό φτάνουν το 20% αυτών που έχουν βρεθεί στη μητέρα.

Βιομετατροπή

Η αμικασίνη δε μεταβολίζεται στο ανθρώπινο σώμα.

Αποβολή

Σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία η μέση κάθαρση ορρού της αμικασίνης είναι 100 ml/min και η νεφρική κάθαρση είναι 94 ml/min. Η αμικασίνη αποβάλλεται μέσω σπειραματικής διήθησης ως επικρατούσα οδός αποβολής. Το μεγαλύτερο μέρος του όγκου (60% - 82%) απεκκρίνεται αμετάβλητο στα ούρα εντός των 6 πρώτων ωρών. Μόνο πολύ μικρές ποσότητες απεκκρίνονται στη χολή. Σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία 91% και 95% της δόσης αμικασίνης (ενδομυϊκά) απεκκρίνεται αμετάβλητη στα ούρα εντός 8 και 24 ωρών, αντίστοιχα.

90% της αμικασίνης μπορεί να αποβληθεί μέσω αιμοκάθαρσης εντός τεσσάρων ωρών.

Παιδιατρικοί ασθενείς

Τα δεδομένα από μελέτες πολλαπλών ημερήσιων δόσεων κατέδειξαν ότι τα επίπεδα στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό σε φυσιολογικά βρέφη είναι περίπου 10 έως 20% της συγκέντρωσης ορρού και μπορεί να φτάσει στο 50% στη μηνιγγίτιδα.

Ενδοφλέβια χορήγηση

Σε νεογνά και ιδιαίτερα σε πρόωρα μωρά, η νεφρική αποβολή της αμικασίνης είναι μειωμένη.

Σε μία μεμονωμένη μελέτη σε νεογνά (ηλικίας 1-6 ημέρες μετά από τη γέννηση) ομαδοποιημένα σύμφωνα με το βάρος γέννησης ((<2000, 2000-3000 και >3000 g). Η αμικασίνη χορηγήθηκε ενδομυϊκά ή/και ενδοφλέβια με δόση 7,5 mg/kg. Η κάθαρση σε νεογνά >3000 g ήταν 0,84 ml/min/kg και ο τελικός χρόνος ημιζωής ήταν περίπου 7 ώρες. Σε αυτήν την ομάδα, ο αρχικός όγκος της κατανομής και ο όγκος κατανομής στη σταθερή κατάσταση ήταν 0,3 ml/kg και 0,5 mg/kg, αντίστοιχα. Στις ομάδες με χαμηλότερο βάρος γέννησης η κάθαρση/kg ήταν χαμηλότερη και ο χρόνος ημιζωής μεγαλύτερος. Η επαναλαμβανόμενη δοσολογία κάθε 12 ώρες σε όλες τις παραπάνω ομάδες δεν κατέδειξε συσσώρευση μετά από 5 ημέρες.

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Άλλες αμινογλυκοσίδες, κωδικός ATC: J01GB06 Η αμικασίνη είναι ένα ημισυνθετικό αντιβιοτικό αμινογλυκοσίδης που προέρχεται από την καναμυκίνη. Προκύπτει από την ακυλίωση με ένα αμινο-υδροξυβουτυρικό οξύ στην αμινομάδα C-1 στο…

Απορρόφηση Συγκεντρώσεις πλάσματος: Κατά την από του στόματος χορήγηση, δεν απορροφάται πρακτικά καθόλου η αμικασίνη. Μπορεί να χορηγηθεί μόνο παρεντερικά. Τα μέγιστα επίπεδα στις συγκεντρώσεις ορρού επιτυγχάνονται 1 - 2 ώρες μετά από την έγχυση….