KERENDIA

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: διουρητικά, ανταγωνιστές αλδοστερόνης, κωδικός ATC: C03DA05

Μηχανισμός δράσης

Η φινερενόνη είναι ένας μη στεροειδικός, εκλεκτικός ανταγωνιστής του υποδοχέα των αλατοκορτικοειδών (MR), ο οποίος ενεργοποιείται από την αλδοστερόνη και την κορτιζόλη και ρυθμίζει τη γονιδιακή μεταγραφή. Η σύνδεσή της στον MR οδηγεί σε ένα ειδικό σύμπλεγμα υποδοχέα-συνδέτη το οποίο αποκλείει τη στράτευση μεταγραφικών συν-ενεργοποιητών που εμπλέκονται στην έκφραση προφλεγμονωδών και προϊνωτικών μεσολαβητών.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Στην FIDELIO-DKD και στην FIGARO-DKD, τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, πολυκεντρικές μελέτες φάσης III σε ενήλικες ασθενείς με ΧΝΝ και T2D, η διορθωμένη ως προς το εικονικό φάρμακο σχετική μείωση του λόγου λευκωματίνης προς κρεατινίνη ούρων (UACR) σε ασθενείς τυχαιοποιημένους στη φινερενόνη ήταν 31% και 32%, αντίστοιχα τον 4o μήνα και ο UACR παρέμεινε μειωμένος καθ’ όλη τη διάρκεια και των δύο μελετών. Στην ARTS-DN, μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, πολυκεντρική μελέτη φάσης IIb σε ενήλικες ασθενείς με ΧΝΝ και T2D, η διορθωμένη ως προς το εικονικό φάρμακο σχετική μείωση του UACR την Ημέρα 90 ήταν 25% και 38% σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με φινερενόνη 10 mg και 20 mg μία φορά την ημέρα, αντίστοιχα.

Καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία

Μια μελέτη ειδικά για το QT σε 57 υγιείς συμμετέχοντες έδειξε ότι η φινερενόνη δεν έχει καμία επίδραση στην καρδιακή επαναπόλωση. Δεν υπήρξε ένδειξη δράσης παράτασης του QT/QTc της φινερενόνης μετά από εφάπαξ δόσεις 20 mg (θεραπευτικές) ή 80 mg (υπερθεραπευτικές).

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Οι μελέτες FIDELIO‑DKD και FIGARO-DKD διερεύνησαν την επίδραση της φινερενόνης σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο στις νεφρικές και καρδιαγγειακές (CV) εκβάσεις σε ενήλικες ασθενείς με ΧΝΝ και T2D. Οι ασθενείς απαιτείτο να λαμβάνουν την καθιερωμένη φροντίδα, συμπεριλαμβανομένης της μέγιστης ανεκτής εγκεκριμένης δόσης ενός αναστολέα του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (αναστολέα ΜΕΑ) ή αποκλειστή των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης (ARB). Οι ασθενείς με διαγνωσμένη καρδιακή ανεπάρκεια με μειωμένο κλάσμα εξώθησης και ταξινόμηση κατά New York Heart Association (Καρδιολογική Εταιρεία Νέας Υόρκης) II-IV αποκλείστηκαν λόγω σύστασης 1A για θεραπεία με MRA. Στη μελέτη FIDELIO-DKD, οι ασθενείς ήταν επιλέξιμοι βάσει ενδείξεων εμμένουσας λευκωματινουρίας (> 30 mg/g έως 5.000 mg/g), eGFR 25 έως 75 mL/min/1,73 m2 και καλίου ορού ≤ 4,8 mmol/L κατά τον προκαταρκτικό έλεγχο. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν ένα σύνθετο του χρόνου μέχρι το πρώτο συμβάν νεφρικής ανεπάρκειας (που ορίζεται ως χρόνια αιμοκάθαρση ή μεταμόσχευση νεφρού ή εμμένουσα μείωση του eGFR σε < 15 mL/min/1,73 m2 για διάστημα τουλάχιστον 4 εβδομάδων), εμμένουσας μείωσης του eGFR 40% ή περισσότερο σε σύγκριση με την έναρξη για διάστημα τουλάχιστον 4 εβδομάδων, ή θανάτου νεφρικής αιτιολογίας. Το βασικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο ήταν ένα σύνθετο του χρόνου μέχρι το πρώτο συμβάν θανάτου CV αιτιολογίας, μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου (MI), μη θανατηφόρου εγκεφαλικού επεισοδίου ή νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια. Ένα σύνολο από 5.674 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν είτε φινερενόνη (N = 2.833) είτε εικονικό φάρμακο (N = 2.841), και συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυση. Η διάμεση διάρκεια παρακολούθησης ήταν 2,6 έτη. Η δόση της φινερενόνης ή του εικονικού φαρμάκου μπορούσε να προσαρμοστεί μεταξύ 10 mg και 20 mg μία φορά την ημέρα κατά τη διάρκεια της διεξαγωγής της μελέτης, με βάση κυρίως τη συγκέντρωση καλίου στον ορό. Κατά τον μήνα 24, από τους συμμετέχοντες που έλαβαν θεραπεία με φινερενόνη, 67% λάμβαναν θεραπεία με 20 mg μία φορά την ημέρα, 30% με 10 mg μία φορά την ημέρα και 3% ήταν σε διακοπή θεραπείας. Μια στατιστικά σημαντική διαφορά υπέρ της φινερενόνης καταδείχθηκε για το πρωτεύον σύνθετο καταληκτικό σημείο και το βασικό δευτερεύον σύνθετο καταληκτικό σημείο (βλ. πίνακα 4 παρακάτω).

Στη μελέτη FIGARO-DKD, οι ασθενείς ήταν επιλέξιμοι βάσει ενδείξεων εμμένουσας λευκωματινουρίας έχοντας UACR ≥ 30 mg/g έως < 300 mg/g και eGFR 25 έως 90 mL/min/1,73 m2, ή UACR ≥ 300 mg/g και eGFR ≥ 60 mL/min/1,73 m2 κατά τον προκαταρκτικό έλεγχο. Οι ασθενείς έπρεπε να έχουν κάλιο ορού ≤ 4,8 mmol/L κατά τον προκαταρκτικό έλεγχο. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν ένα σύνθετο του χρόνου μέχρι το πρώτο συμβάν θανάτου CV αιτιολογίας, μη θανατηφόρου MI, μη θανατηφόρου εγκεφαλικού επεισοδίου ή νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια. Το δευτερεύον καταληκτικό σημείο περιλάμβανε ένα σύνθετο του χρόνου μέχρι τη νεφρική ανεπάρκεια, εμμένουσας μείωσης του eGFR 40% ή περισσότερο σε σύγκριση με την έναρξη για διάστημα τουλάχιστον 4 εβδομάδων, ή θανάτου νεφρικής αιτιολογίας. Ένα σύνολο από 7.352 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν είτε φινερενόνη (Ν = 3.686) είτε εικονικό φάρμακο (Ν = 3.666) και συμπεριλήφθηκαν στις αναλύσεις. Η διάμεση διάρκεια παρακολούθησης ήταν 3,4 έτη. Μια στατιστικά σημαντική διαφορά υπέρ της φινερενόνης καταδείχθηκε για το πρωτεύον CV σύνθετο καταληκτικό σημείο (βλ. πίνακα 5 παρακάτω).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Φινερενόνη σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία της χρόνιας νεφρικής νόσου (βλέπε Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Απορρόφηση

Η φινερενόνη απορροφάται σχεδόν πλήρως μετά την από του στόματος χορήγηση. Η απορρόφηση είναι ταχεία με τις μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (Cmax) να εμφανίζονται μεταξύ 0,5 και 1,25 ωρών μετά την πρόσληψη του δισκίου στην κατάσταση νηστείας. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της φινερενόνης είναι 43,5% λόγω του μεταβολισμού πρώτης διόδου στο τοίχωμα του εντέρου και στο ήπαρ. Η φινερενόνη είναι υπόστρωμα του μεταφορέα εκροής P-γλυκοπρωτεΐνη in vitro, το οποίο ωστόσο δεν θεωρείται σχετικό για την απορρόφησή της in vivo λόγω της υψηλής διαπερατότητας της φινερενόνης.

Επίδραση της τροφής

Η πρόσληψη με τροφή με υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά και θερμίδες αύξησε την AUC της φινερενόνης κατά 21%, μείωσε την Cmax κατά 19% και παράτεινε τον χρόνο μέχρι την επίτευξη της Cmax σε 2,5 ώρες. Δεδομένου ότι αυτό δεν θεωρείται κλινικά σχετικό, η φινερενόνη μπορεί να λαμβάνεται με ή χωρίς τροφή.

Κατανομή

Ο όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση (Vss) της φινερενόνης είναι 52,6 L. Η σύνδεση της φινερενόνης με πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος in vitro είναι 91,7%, με τη λευκωματίνη ορού να αποτελεί την κύρια πρωτεΐνη σύνδεσης.

Βιομετασχηματισμός

Περίπου 90% του μεταβολισμού της φινερενόνης μεσολαβείται από το CYP3A4 και 10% από το CYP2C8. Τέσσερις μείζονες μεταβολίτες εντοπίστηκαν στο πλάσμα. Όλοι οι μεταβολίτες είναι φαρμακολογικά ανενεργοί.

Αποβολή

Η αποβολή της φινερενόνης από το πλάσμα είναι ταχεία με ημίσεια ζωή αποβολής (t½) περίπου 2 έως 3 ώρες. Η συστηματική κάθαρση της φινερενόνης από το αίμα είναι περίπου 25 L/h. Περίπου 80% της χορηγούμενης δόσης απεκκρίθηκε μέσω των ούρων και περίπου 20% της δόσης απεκκρίθηκε μέσω των κοπράνων. Η απέκκριση ήταν σχεδόν αποκλειστικά με τη μορφή μεταβολιτών, ενώ η απέκκριση της αμετάβλητης φινερενόνης αποτελεί ελάσσονα οδό (< 1% της δόσης στα ούρα λόγω σπειραματικής διήθησης, < 0,2% στα κόπρανα).

Γραμμικότητα

Η φαρμακοκινητική της φινερενόνης είναι γραμμική σε όλο το εξεταζόμενο δοσολογικό εύρος από 1,25 έως 80 mg χορηγούμενα ως δισκία εφάπαξ δόσης.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Οι ηλικιωμένοι υγιείς συμμετέχοντες (ηλικίας ≥ 65 ετών) έδειξαν υψηλότερες συγκεντρώσεις της φινερενόνης στο πλάσμα από τους νεότερους υγιείς συμμετέχοντες (ηλικίας ≤ 45 ετών), με τις μέσες τιμές AUC και Cmax να είναι κατά 34% και 51% υψηλότερες στους ηλικιωμένους (βλ. Δοσολογία). Ωστόσο, οι φαρμακοκινητικές αναλύσεις πληθυσμού δεν αναγνώρισαν την ηλικία ως συμμεταβλητή για την AUC ή τη Cmax της φινερενόνης.

Νεφρική δυσλειτουργία

Η ήπια νεφρική δυσλειτουργία [κάθαρση κρεατινίνης (CLCR) 60 έως < 90 mL/min] δεν επηρέασε την AUC και τη Cmax της φινερενόνης. Σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (CLCR ≥ 90 mL/min), η επίδραση της μέτριας (CLCR 30 έως < 60 mL/min) ή της σοβαρής (CLCR < 30 mL/min) νεφρικής δυσλειτουργίας στην AUC της φινερενόνης ήταν παρόμοια με αυξήσεις κατά 34-36%. Η μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία δεν είχε καμία επίδραση στην Cmax (βλ. Δοσολογία). Λόγω της υψηλής σύνδεσης με πρωτεΐνες του πλάσματος, η φινερενόνη δεν αναμένεται ότι μπορεί να απομακρυνθεί με αιμοκάθαρση.

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν υπήρξε καμία μεταβολή στην έκθεση της φινερενόνης σε κιρρωτικούς ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Δοσολογία). Σε κιρρωτικούς ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, η AUC ολικής και αδέσμευτης φινερενόνης ήταν αυξημένη κατά 38% και 55%, αντίστοιχα, ενώ δεν παρατηρήθηκε καμία μεταβολή στην Cmax σε σύγκριση με υγιείς συμμετέχοντες-μάρτυρες (βλ. Δοσολογία). Δεν υπάρχουν δεδομένα σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Δοσολογία και Αλληλεπιδράσεις).

Σωματικό βάρος

Οι φαρμακοκινητικές αναλύσεις πληθυσμού αναγνώρισαν το σωματικό βάρος ως συμμεταβλητή για τη Cmax της φινερενόνης. Η Cmax ενός συμμετέχοντα με σωματικό βάρος 50 kg εκτιμήθηκε ότι είναι κατά 38% έως 51% υψηλότερη σε σύγκριση με έναν συμμετέχοντα 100 kg. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης με βάση το σωματικό βάρος (βλ. Δοσολογία).

Φαρμακοκινητικές/φαρμακοδυναμικές σχέσεις

Η σχέση συγκέντρωσης-επίδρασης διαχρονικά για τον UACR χαρακτηρίστηκε από ένα μοντέλο μέγιστης επίδρασης υποδεικνύοντας κορεσμό σε υψηλές εκθέσεις. Ο προβλεπόμενος από το μοντέλο χρόνος μέχρι την επίτευξη της πλήρους (99%) επίδρασης του φαρμάκου σταθερής κατάστασης στον UACR ήταν 138 ημέρες. Η φαρμακοκινητική (ΦΚ) ημίσεια ζωή ήταν 2 - 3 ώρες και η ΦΚ σταθερή κατάσταση επετεύχθη μετά από 2 ημέρες, υποδεικνύοντας έμμεση και καθυστερημένη επίδραση στις φαρμακοδυναμικές αποκρίσεις.

Κλινικές μελέτες χωρίς σχετικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ φαρμάκων

• Η ταυτόχρονη χρήση γεμφιβροζίλης (600 mg δύο φορές την ημέρα), ένας ισχυρός αναστολέας του CYP2C8, αύξησε τη μέση AUC και Cmax της φινερενόνης κατά 1,1 φορές και 1,2 φορές, αντίστοιχα. Αυτό δεν θεωρείται ως κλινικά σχετικό.
• Η προηγούμενη και η ταυτόχρονη θεραπεία με τον αναστολέα της αντλίας πρωτονίων ομεπραζόλη (40 mg μία φορά την ημέρα) δεν είχε καμία επίδραση στη μέση AUC και στη μέση Cmax της φινερενόνης.
• Η ταυτόχρονη χρήση αντιόξινου υδροξειδίου του αργιλίου και υδροξειδίου του μαγνησίου (70 mVal) δεν είχε καμία επίδραση στη μέση AUC της φινερενόνης και μείωσε τη μέση Cmax αυτής κατά 19%. Αυτό δεν θεωρείται ως κλινικά σχετικό.
• In vivo, ένα σχήμα πολλαπλών δόσεων 20 mg φινερενόνης χορηγούμενης μία φορά την ημέρα για 10 ημέρες δεν είχε σχετική επίδραση στην AUC του υποστρώματος ανιχνευτή του CYP3A4 μιδαζολάμη. Συνεπώς, μια κλινικά σχετική αναστολή ή επαγωγή του CYP3A4 από τη φινερενόνη μπορεί να αποκλειστεί.
• Μια εφάπαξ δόση 20 mg φινερενόνης επίσης δεν είχε κλινικά σχετική επίδραση στην AUC και Cmax του υποστρώματος ανιχνευτή του CYP2C8 ρεπαγλινίδη. Συνεπώς, η φινερενόνη δεν αναστέλλει το CYP2C8.
• Απουσία αμοιβαίας φαρμακοκινητικής αλληλεπίδρασης καταδείχθηκε μεταξύ της φινερενόνης και του υποστρώματος του CYP2C9 βαρφαρίνη και μεταξύ της φινερενόνης και του υποστρώματος της P-gp διγοξίνη.
• Πολλαπλές δόσεις 40 mg φινερενόνης μία φορά την ημέρα δεν είχαν κλινικά σχετική επίδραση στην AUC και Cmax της ροσουβαστατίνης, η οποία αποτελεί υπόστρωμα της πρωτεΐνης αντοχής στον καρκίνο του μαστού (BCRP) και των πολυπεπτιδίων μεταφοράς οργανικών ανιόντων (OATP).

Απορρόφηση Η φινερενόνη απορροφάται σχεδόν πλήρως μετά την από του στόματος χορήγηση. Η απορρόφηση είναι ταχεία με τις μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (Cmax) να εμφανίζονται μεταξύ 0,5 και 1,25 ωρών μετά την πρόσληψη του δισκίου στην κατάσταση…