FINERENONE
Φινερενόνη
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: διουρητικά, ανταγωνιστές αλδοστερόνης, κωδικός ATC: C03DA05 ### Μηχανισμός δράσης Η φινερενόνη είναι ένας μη στεροειδικός, εκλεκτικός ανταγωνιστής του υποδοχέα των αλατοκορτικοειδών (MR), ο οποίος ενεργοποιείται από την αλδοστερόνη και την κορτιζόλη …
Εμπορικά Ονόματα
Ενδείξεις
Εγκεκριμένες ενδείξεις από το SPC, ομαδοποιημένες κατά ICD-10
-
E11 Σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2
Περιλαμβάνει (όροι από SPC): Διαβήτης τύπου 2
-
N18 Χρόνια νεφρική νόσος
Περιλαμβάνει (όροι από SPC): Χρόνια νεφρική νόσος με λευκωματινουρία
Πληροφορίες Συνταγογράφησης
Επιμελημένα δεδομένα από το SPC
medication
Δοσολογία
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Δοσολογία
- Οδός: Από του στόματος
- Χορήγηση: μία φορά την ημέρα
- Δόση έναρξης: 20 mg
- Τιτλοποίηση: Η συνέχιση της θεραπείας και η προσαρμογή της δόσης βασίζονται στην τρέχουσα δόση φινερενόνης και στα επίπεδα καλίου ορού, με επανέλεγχο 4 εβδομάδες μετά την έναρξη ή αύξηση της δόσης. Εάν το κάλιο ορού είναι ≤ 4,8 mmol/L, αύξηση σε 20 mg (από 10 mg) ή διατήρηση 20 mg. Εάν το κάλιο ορού είναι > 4,8 έως 5,5 mmol/L, διατήρηση της τρέχουσας δόσης. Εάν το κάλιο ορού είναι > 5,5 mmol/L, διακοπή της φινερενόνης και επανέναρξη στα 10 mg όταν το κάλιο ορού είναι ≤ 5,0 mmol/L.
-
ΗλικιωμένοιΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
-
Νεφρική δυσλειτουργίαΈναρξη της θεραπείας: Σε ασθενείς με eGFR < 25 mL/min/1,73 m2, η θεραπεία με φινερενόνη δεν πρέπει να ξεκινήσει. Συνέχιση της θεραπείας: Σε ασθενείς με eGFR ≥ 15 mL/min/1,73 m2, η θεραπεία με φινερενόνη μπορεί να συνεχιστεί με προσαρμογή της δόσης με βάση το κάλιο ορού. Η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά σε ασθενείς οι οποίοι έχουν παρουσιάσει εξέλιξη σε νεφρική νόσο τελικού σταδίου (eGFR < 15 mL/min/1,73 m2).
-
Ηπατική δυσλειτουργίαΣοβαρή ηπατική δυσλειτουργία: Η φινερενόνη δεν πρέπει να ξεκινήσει. Μέτρια ηπατική δυσλειτουργία: Δεν απαιτείται αρχική προσαρμογή της δόσης. Εξετάστε το ενδεχόμενο πρόσθετης παρακολούθησης του καλίου ορού. Ήπια ηπατική δυσλειτουργία: Δεν απαιτείται αρχική προσαρμογή της δόσης.
-
Ασθενείς που λαμβάνουν συγχορηγούμενη φαρμακευτική αγωγήΜε μέτριους ή ασθενείς αναστολείς του CYP3A4, συμπληρώματα καλίου, τριμεθοπρίμη ή τριμεθοπρίμη/σουλφαμεθοξαζόλη, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο πρόσθετης παρακολούθησης του καλίου ορού. Προσωρινή διακοπή της φινερενόνης ενδέχεται να είναι απαραίτητη όταν οι ασθενείς πρέπει να πάρουν τριμεθοπρίμη ή τριμεθοπρίμη/σουλφαμεθοξαζόλη.
-
Σωματικό βάροςΔεν είναι απαραίτητη η προσαρμογή της δόσης με βάση το σωματικό βάρος.
-
Παιδιατρικός πληθυσμόςΗ ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της φινερενόνης σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί.
block
Αντενδείξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αντενδείξεις
-
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1
-
Συγχορηγούμενη θεραπεία με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4, π.χ., ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, ριτοναβίρη, νελφιναβίρη, κομπισιστάτη, κλαριθρομυκίνη, τελιθρομυκίνη, νεφαζοδόνη
-
Νόσος του Addison
warning
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
-
ΥπερκαλιαιμίαΠληθυσμόςασθενείς που έλαβαν θεραπεία με φινερενόνηΟρισμένοι ασθενείς διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο να αναπτύξουν υπερκαλιαιμία. Οι παράγοντες κινδύνου περιλαμβάνουν χαμηλό eGFR, υψηλότερο κάλιο ορού και προηγούμενα επεισόδια υπερκαλιαιμίας. Σε αυτούς τους ασθενείς, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο πιο συχνής παρακολούθησης.
-
Έναρξη θεραπείαςαντένδειξηΠληθυσμόςασθενείς με κάλιο ορού > 5,0 mmol/LΗ θεραπεία με φινερενόνη δεν πρέπει να ξεκινήσει.
-
Έναρξη θεραπείαςπροσοχήΠληθυσμόςασθενείς με κάλιο ορού > 4,8 έως 5,0 mmol/LΗ έναρξη της θεραπείας με φινερενόνη μπορεί να εξεταστεί με πρόσθετη παρακολούθηση του καλίου ορού εντός των πρώτων 4 εβδομάδων με βάση τα χαρακτηριστικά του ασθενούς και τα επίπεδα του καλίου ορού.
-
Διακοπή θεραπείαςαντένδειξηΠληθυσμόςασθενείς με κάλιο ορού > 5,5 mmol/LΠρέπει να ανασταλεί η θεραπεία με φινερενόνη. Πρέπει να τηρηθούν οι τοπικές κατευθυντήριες γραμμές για τη διαχείριση της υπερκαλιαιμίας.
-
Επανέναρξη θεραπείαςπροσοχήΠληθυσμόςασθενείς των οποίων το κάλιο ορού είναι ≤ 5,0 mmol/l μετά από αναστολήΗ θεραπεία με φινερενόνη μπορεί να ξεκινήσει εκ νέου στα 10 mg μία φορά την ημέρα.
-
Συγχορηγούμενη θεραπεία με καλιοσυντηρητικά διουρητικά ή άλλους ανταγωνιστές του υποδοχέα των αλατοκορτικοειδώναντένδειξηΗ φινερενόνη δεν πρέπει να χορηγηθεί ταυτόχρονα.
-
Συγχορηγούμενη θεραπεία με συμπληρώματα καλίου, τριμεθοπρίμη ή τριμεθοπρίμη/σουλφαμεθοξαζόληπροσοχήΗ φινερενόνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή και να παρακολουθείται το κάλιο ορού. Η προσωρινή διακοπή της φινερενόνης μπορεί να είναι απαραίτητη.
-
Νεφρική δυσλειτουργίαπροσοχήΟ κίνδυνος υπερκαλιαιμίας αυξάνεται με τη μείωση της νεφρικής λειτουργίας. Η συνεχιζόμενη παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας πρέπει να πραγματοποιείται ανάλογα με τις ανάγκες.
-
Έναρξη θεραπείας σε νεφρική δυσλειτουργίααντένδειξηΠληθυσμόςασθενείς με eGFR < 25 mL/min/1,73 m2Η θεραπεία με φινερενόνη δεν πρέπει να ξεκινήσει.
-
Συνέχιση θεραπείας σε νεφρική νόσο τελικού σταδίουαντένδειξηΠληθυσμόςασθενείς οι οποίοι έχουν παρουσιάσει εξέλιξη σε νεφρική νόσο τελικού σταδίου (eGFR < 15 mL/min/1,73 m2)Η θεραπεία με φινερενόνη πρέπει να διακόπτεται οριστικά.
-
Ηπατική δυσλειτουργίααντένδειξηΠληθυσμόςασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργίαΗ θεραπεία με φινερενόνη δεν πρέπει να ξεκινήσει.
-
Ηπατική δυσλειτουργίαπροσοχήΠληθυσμόςασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργίαΜπορεί να απαιτεί πρόσθετη παρακολούθηση λόγω αύξησης της έκθεσης της φινερενόνης. Πρόσθετη παρακολούθηση του καλίου ορού και προσαρμογή της παρακολούθησης πρέπει να εξετάζονται σύμφωνα με τα χαρακτηριστικά του ασθενούς.
-
Καρδιακή ανεπάρκειαπληροφοριακόΠληθυσμόςασθενείς με διαγνωσμένη καρδιακή ανεπάρκεια με μειωμένο κλάσμα εξώθησης και New York Heart Association II-IVΑποκλείστηκαν από τις κλινικές μελέτες φάσης III.
-
Ταυτόχρονη χρήση μέτριων ή ασθενών αναστολέων του CYP3A4προσοχήΤο κάλιο ορού πρέπει να παρακολουθείται κατά τη διάρκεια της ταυτόχρονης χρήσης της φινερενόνης με μέτριους ή ασθενείς αναστολείς του CYP3A4.
-
Ταυτόχρονη χρήση ισχυρών ή μέτριων επαγωγέων του CYP3A4αντένδειξηΗ φινερενόνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται ταυτόχρονα.
-
Κατανάλωση γκρέιπφρουτ ή χυμού γκρέιπφρουταντένδειξηΓκρέιπφρουτ ή χυμός γκρέιπφρουτ δεν πρέπει να καταναλώνεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με φινερενόνη.
-
ΕγκυμοσύνηαντένδειξηΗ φινερενόνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εκτός εάν έχει πραγματοποιηθεί προσεκτική εξέταση του οφέλους για τη μητέρα και του κινδύνου για το έμβρυο. Εάν μια γυναίκα μείνει έγκυος ενώ παίρνει φινερενόνη, θα πρέπει να ενημερωθεί για τους δυνητικούς κινδύνους για το έμβρυο.
-
ΑντισύλληψηπροσοχήΠληθυσμόςγυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικίαΠρέπει να συνιστάται να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με φινερενόνη.
-
ΘηλασμόςαντένδειξηΠληθυσμόςγυναίκεςΠρέπει να συνιστάται να μην θηλάζουν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με φινερενόνη.
-
Δυσανεξία στη λακτόζηαντένδειξηΠληθυσμόςασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζηςΔεν πρέπει να πάρουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.
-
Περιεκτικότητα σε νάτριοπληροφοριακόΑυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».
swap_horiz
Αλληλεπιδράσεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αλληλεπιδράσεις
-
Ισχυροί αναστολείς του CYP3A4 (π.χ. ιτρακοναζόλη, κλαριθρομυκίνη, κετοκοναζόλη, ριτοναβίρη, νελφιναβίρη, κομπισιστάτη, τελιθρομυκίνη, νεφαζοδόνη)αντένδειξηΣημαντική αύξηση της έκθεσης της φινερενόνηςΣύστασηΗ ταυτόχρονη χρήση αντενδείκνυται.
-
Ισχυροί, μέτριοι επαγωγείς του CYP3A4 (π.χ. ριφαμπικίνη, καρβαμαζεπίνη, φαινυτοΐνη, φαινοβαρβιτάλη, υπερικό, εφαβιρένζη)αντένδειξηΣημαντική μείωση της συγκέντρωσης της φινερενόνης στο πλάσμα, μειωμένη θεραπευτική επίδρασηΣύστασηΗ ταυτόχρονη χρήση δεν συνιστάται.
-
Καλιοσυντηρητικά διουρητικά (π.χ. αμιλορίδη, τριαµτερένη), άλλοι MRAs (π.χ. επλερενόνη, εσαξερενόνη, σπειρονολακτόνη, κανρενόνη)αντένδειξηΑύξηση του κινδύνου υπερκαλιαιμίαςΣύστασηΗ ταυτόχρονη χρήση δεν συνιστάται.
-
Γκρέιπφρουτ ή χυμός γκρέιπφρουταντένδειξηΑύξηση των συγκεντρώσεων της φινερενόνης στο πλάσμα μέσω αναστολής του CYP3A4ΣύστασηΔεν πρέπει να καταναλώνεται.
-
Μέτριοι αναστολείς του CYP3A4 (π.χ. ερυθρομυκίνη, βεραπαμίλη)προσοχήΑύξηση του καλίου ορού, αυξημένη έκθεση της φινερενόνηςΣύστασηΣυνιστάται η παρακολούθηση του καλίου ορού, ιδίως κατά την έναρξη ή αλλαγές της δοσολόγησης της φινερενόνης ή του αναστολέα CYP3A4.
-
Ασθενείς αναστολείς του CYP3A4 (π.χ. φλουβοξαμίνη)προσοχήΑύξηση του καλίου ορού, αυξημένη έκθεση της φινερενόνηςΣύστασηΣυνιστάται η παρακολούθηση του καλίου ορού, ιδίως κατά την έναρξη ή σε αλλαγές της δοσολόγησης της φινερενόνης ή του αναστολέα CYP3A4.
-
Συμπληρώματα καλίου και τριμεθοπρίμη ή τριμεθοπρίμη/σουλφαμεθοξαζόληπροσοχήΑύξηση του κινδύνου υπερκαλιαιμίαςΣύστασηΑπαιτείται παρακολούθηση του καλίου ορού. Η προσωρινή διακοπή του Φινερενόνη μπορεί να είναι απαραίτητη.
-
Αντιυπερτασικά φαρμακευτικά προϊόνταπροσοχήΑυξημένος κίνδυνος για υπότασηΣύστασηΣυνιστάται παρακολούθηση της αρτηριακής πίεσης.
sick
Ανεπιθύμητες ενέργειες
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Ανεπιθύμητες ενέργειες
- Υπερκαλιαιμία
- Υπονατριαιμία
- Υπερουριχαιμία
- Υπόταση
- Κνησμός
- Μειωμένος ρυθμός σπειραματικής διήθησης
- Μειωμένη αιμοσφαιρίνη
Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more
-
Πολύ συχνέςΥπερκαλιαιμίαΜεταβολισμός
-
ΣυχνέςΚνησμόςΔέρμα
-
ΣυχνέςΜειωμένη αιμοσφαιρίνηΕργαστηριακές
-
ΣυχνέςΜειωμένος ρυθμός σπειραματικής διήθησηςΕργαστηριακές
-
ΣυχνέςΥπερουριχαιμίαΜεταβολισμός
-
ΣυχνέςΥπονατριαιμίαΜεταβολισμός
-
ΣυχνέςΥπότασηΑγγειακές
pregnant_woman
Κύηση / Γαλουχία
ΠΧΠ (SPC)
Επίπεδο κινδύνου: Αποφεύγεται
expand_more
Κύηση / Γαλουχία
-
ΚύησηΤο Φινερενόνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εκτός εάν η κλινική κατάσταση της γυναίκας απαιτεί θεραπεία με φινερενόνη.Εάν η γυναίκα μείνει έγκυος ενώ παίρνει φινερενόνη, θα πρέπει να ενημερωθεί για τους δυνητικούς κινδύνους για το έμβρυο (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Δεν διατίθενται κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση φινερενόνης σε έγκυο γυναίκα. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με φινερενόνη (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).
-
ΓαλουχίαΠρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί/ θα αποφευχθεί η θεραπεία με το Φινερενόνη, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για την γυναίκα.Δεν είναι γνωστό εάν η φινερενόνη/οι μεταβολίτες απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Τα διαθέσιμα φαρμακοκινητικά/τοξικολογικά δεδομένα σε ζώα έδειξαν απέκκριση της φινερενόνης και των μεταβολιτών της στο γάλα. Τα νεογνά αρουραίων που εκτέθηκαν μέσω αυτής της οδού παρουσίασαν ανεπιθύμητες ενέργειες (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Ο κίνδυνος στα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί.
-
ΓονιμότηταΔεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με την επίδραση της φινερενόνης στην ανθρώπινη γονιμότητα. Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει μειωμένη γονιμότητα των θηλυκών σε εκθέσεις που θεωρούνται ότι υπερβαίνουν τη μέγιστη ανθρώπινη έκθεση, υποδεικνύοντας χαμηλή κλινική συνάφεια (βλ. Προκλινικά δεδομένα).
e911_emergency
Υπερδοσολογία
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Υπερδοσολογία
- υπερκαλιαιμία
directions_car
Επίδραση στην οδήγηση
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Επίδραση στην οδήγηση
science
Έκδοχα
ΠΧΠ (SPC) §2 & §6.1
expand_more
Έκδοχα
biotech
Φαρμακολογία
Φαρμακοδυναμική & Φαρμακοκινητική
expand_more
Φαρμακολογία
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: διουρητικά, ανταγωνιστές αλδοστερόνης, κωδικός ATC: C03DA05
Μηχανισμός δράσης
Η φινερενόνη είναι ένας μη στεροειδικός, εκλεκτικός ανταγωνιστής του υποδοχέα των αλατοκορτικοειδών (MR), ο οποίος ενεργοποιείται από την αλδοστερόνη και την κορτιζόλη και ρυθμίζει τη γονιδιακή μεταγραφή. Η σύνδεσή της στον MR οδηγεί σε ένα ειδικό σύμπλεγμα υποδοχέα-συνδέτη το οποίο αποκλείει τη στράτευση μεταγραφικών συν-ενεργοποιητών που εμπλέκονται στην έκφραση προφλεγμονωδών και προϊνωτικών μεσολαβητών.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Στην FIDELIO-DKD και στην FIGARO-DKD, τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, πολυκεντρικές μελέτες φάσης III σε ενήλικες ασθενείς με ΧΝΝ και T2D, η διορθωμένη ως προς το εικονικό φάρμακο σχετική μείωση του λόγου λευκωματίνης προς κρεατινίνη ούρων (UACR) σε ασθενείς τυχαιοποιημένους στη φινερενόνη ήταν 31% και 32%, αντίστοιχα τον 4o μήνα και ο UACR παρέμεινε μειωμένος καθ’ όλη τη διάρκεια και των δύο μελετών. Στην ARTS-DN, μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, πολυκεντρική μελέτη φάσης IIb σε ενήλικες ασθενείς με ΧΝΝ και T2D, η διορθωμένη ως προς το εικονικό φάρμακο σχετική μείωση του UACR την Ημέρα 90 ήταν 25% και 38% σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με φινερενόνη 10 mg και 20 mg μία φορά την ημέρα, αντίστοιχα.
Καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία
Μια μελέτη ειδικά για το QT σε 57 υγιείς συμμετέχοντες έδειξε ότι η φινερενόνη δεν έχει καμία επίδραση στην καρδιακή επαναπόλωση. Δεν υπήρξε ένδειξη δράσης παράτασης του QT/QTc της φινερενόνης μετά από εφάπαξ δόσεις 20 mg (θεραπευτικές) ή 80 mg (υπερθεραπευτικές).
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Οι μελέτες FIDELIO‑DKD και FIGARO-DKD διερεύνησαν την επίδραση της φινερενόνης σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο στις νεφρικές και καρδιαγγειακές (CV) εκβάσεις σε ενήλικες ασθενείς με ΧΝΝ και T2D. Οι ασθενείς απαιτείτο να λαμβάνουν την καθιερωμένη φροντίδα, συμπεριλαμβανομένης της μέγιστης ανεκτής εγκεκριμένης δόσης ενός αναστολέα του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (αναστολέα ΜΕΑ) ή αποκλειστή των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης (ARB). Οι ασθενείς με διαγνωσμένη καρδιακή ανεπάρκεια με μειωμένο κλάσμα εξώθησης και ταξινόμηση κατά New York Heart Association (Καρδιολογική Εταιρεία Νέας Υόρκης) II-IV αποκλείστηκαν λόγω σύστασης 1A για θεραπεία με MRA. Στη μελέτη FIDELIO-DKD, οι ασθενείς ήταν επιλέξιμοι βάσει ενδείξεων εμμένουσας λευκωματινουρίας (> 30 mg/g έως 5.000 mg/g), eGFR 25 έως 75 mL/min/1,73 m2 και καλίου ορού ≤ 4,8 mmol/L κατά τον προκαταρκτικό έλεγχο. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν ένα σύνθετο του χρόνου μέχρι το πρώτο συμβάν νεφρικής ανεπάρκειας (που ορίζεται ως χρόνια αιμοκάθαρση ή μεταμόσχευση νεφρού ή εμμένουσα μείωση του eGFR σε < 15 mL/min/1,73 m2 για διάστημα τουλάχιστον 4 εβδομάδων), εμμένουσας μείωσης του eGFR 40% ή περισσότερο σε σύγκριση με την έναρξη για διάστημα τουλάχιστον 4 εβδομάδων, ή θανάτου νεφρικής αιτιολογίας. Το βασικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο ήταν ένα σύνθετο του χρόνου μέχρι το πρώτο συμβάν θανάτου CV αιτιολογίας, μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου (MI), μη θανατηφόρου εγκεφαλικού επεισοδίου ή νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια. Ένα σύνολο από 5.674 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν είτε φινερενόνη (N = 2.833) είτε εικονικό φάρμακο (N = 2.841), και συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυση. Η διάμεση διάρκεια παρακολούθησης ήταν 2,6 έτη. Η δόση της φινερενόνης ή του εικονικού φαρμάκου μπορούσε να προσαρμοστεί μεταξύ 10 mg και 20 mg μία φορά την ημέρα κατά τη διάρκεια της διεξαγωγής της μελέτης, με βάση κυρίως τη συγκέντρωση καλίου στον ορό. Κατά τον μήνα 24, από τους συμμετέχοντες που έλαβαν θεραπεία με φινερενόνη, 67% λάμβαναν θεραπεία με 20 mg μία φορά την ημέρα, 30% με 10 mg μία φορά την ημέρα και 3% ήταν σε διακοπή θεραπείας. Μια στατιστικά σημαντική διαφορά υπέρ της φινερενόνης καταδείχθηκε για το πρωτεύον σύνθετο καταληκτικό σημείο και το βασικό δευτερεύον σύνθετο καταληκτικό σημείο (βλ. πίνακα 4 παρακάτω).
Στη μελέτη FIGARO-DKD, οι ασθενείς ήταν επιλέξιμοι βάσει ενδείξεων εμμένουσας λευκωματινουρίας έχοντας UACR ≥ 30 mg/g έως < 300 mg/g και eGFR 25 έως 90 mL/min/1,73 m2, ή UACR ≥ 300 mg/g και eGFR ≥ 60 mL/min/1,73 m2 κατά τον προκαταρκτικό έλεγχο. Οι ασθενείς έπρεπε να έχουν κάλιο ορού ≤ 4,8 mmol/L κατά τον προκαταρκτικό έλεγχο. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν ένα σύνθετο του χρόνου μέχρι το πρώτο συμβάν θανάτου CV αιτιολογίας, μη θανατηφόρου MI, μη θανατηφόρου εγκεφαλικού επεισοδίου ή νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια. Το δευτερεύον καταληκτικό σημείο περιλάμβανε ένα σύνθετο του χρόνου μέχρι τη νεφρική ανεπάρκεια, εμμένουσας μείωσης του eGFR 40% ή περισσότερο σε σύγκριση με την έναρξη για διάστημα τουλάχιστον 4 εβδομάδων, ή θανάτου νεφρικής αιτιολογίας. Ένα σύνολο από 7.352 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν είτε φινερενόνη (Ν = 3.686) είτε εικονικό φάρμακο (Ν = 3.666) και συμπεριλήφθηκαν στις αναλύσεις. Η διάμεση διάρκεια παρακολούθησης ήταν 3,4 έτη. Μια στατιστικά σημαντική διαφορά υπέρ της φινερενόνης καταδείχθηκε για το πρωτεύον CV σύνθετο καταληκτικό σημείο (βλ. πίνακα 5 παρακάτω).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Φινερενόνη σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία της χρόνιας νεφρικής νόσου (βλέπε Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Απορρόφηση
Η φινερενόνη απορροφάται σχεδόν πλήρως μετά την από του στόματος χορήγηση. Η απορρόφηση είναι ταχεία με τις μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (Cmax) να εμφανίζονται μεταξύ 0,5 και 1,25 ωρών μετά την πρόσληψη του δισκίου στην κατάσταση νηστείας. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της φινερενόνης είναι 43,5% λόγω του μεταβολισμού πρώτης διόδου στο τοίχωμα του εντέρου και στο ήπαρ. Η φινερενόνη είναι υπόστρωμα του μεταφορέα εκροής P-γλυκοπρωτεΐνη in vitro, το οποίο ωστόσο δεν θεωρείται σχετικό για την απορρόφησή της in vivo λόγω της υψηλής διαπερατότητας της φινερενόνης.
Επίδραση της τροφής
Η πρόσληψη με τροφή με υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά και θερμίδες αύξησε την AUC της φινερενόνης κατά 21%, μείωσε την Cmax κατά 19% και παράτεινε τον χρόνο μέχρι την επίτευξη της Cmax σε 2,5 ώρες. Δεδομένου ότι αυτό δεν θεωρείται κλινικά σχετικό, η φινερενόνη μπορεί να λαμβάνεται με ή χωρίς τροφή.
Κατανομή
Ο όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση (Vss) της φινερενόνης είναι 52,6 L. Η σύνδεση της φινερενόνης με πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος in vitro είναι 91,7%, με τη λευκωματίνη ορού να αποτελεί την κύρια πρωτεΐνη σύνδεσης.
Βιομετασχηματισμός
Περίπου 90% του μεταβολισμού της φινερενόνης μεσολαβείται από το CYP3A4 και 10% από το CYP2C8. Τέσσερις μείζονες μεταβολίτες εντοπίστηκαν στο πλάσμα. Όλοι οι μεταβολίτες είναι φαρμακολογικά ανενεργοί.
Αποβολή
Η αποβολή της φινερενόνης από το πλάσμα είναι ταχεία με ημίσεια ζωή αποβολής (t½) περίπου 2 έως 3 ώρες. Η συστηματική κάθαρση της φινερενόνης από το αίμα είναι περίπου 25 L/h. Περίπου 80% της χορηγούμενης δόσης απεκκρίθηκε μέσω των ούρων και περίπου 20% της δόσης απεκκρίθηκε μέσω των κοπράνων. Η απέκκριση ήταν σχεδόν αποκλειστικά με τη μορφή μεταβολιτών, ενώ η απέκκριση της αμετάβλητης φινερενόνης αποτελεί ελάσσονα οδό (< 1% της δόσης στα ούρα λόγω σπειραματικής διήθησης, < 0,2% στα κόπρανα).
Γραμμικότητα
Η φαρμακοκινητική της φινερενόνης είναι γραμμική σε όλο το εξεταζόμενο δοσολογικό εύρος από 1,25 έως 80 mg χορηγούμενα ως δισκία εφάπαξ δόσης.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
Οι ηλικιωμένοι υγιείς συμμετέχοντες (ηλικίας ≥ 65 ετών) έδειξαν υψηλότερες συγκεντρώσεις της φινερενόνης στο πλάσμα από τους νεότερους υγιείς συμμετέχοντες (ηλικίας ≤ 45 ετών), με τις μέσες τιμές AUC και Cmax να είναι κατά 34% και 51% υψηλότερες στους ηλικιωμένους (βλ. Δοσολογία). Ωστόσο, οι φαρμακοκινητικές αναλύσεις πληθυσμού δεν αναγνώρισαν την ηλικία ως συμμεταβλητή για την AUC ή τη Cmax της φινερενόνης.
Νεφρική δυσλειτουργία
Η ήπια νεφρική δυσλειτουργία [κάθαρση κρεατινίνης (CLCR) 60 έως < 90 mL/min] δεν επηρέασε την AUC και τη Cmax της φινερενόνης. Σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (CLCR ≥ 90 mL/min), η επίδραση της μέτριας (CLCR 30 έως < 60 mL/min) ή της σοβαρής (CLCR < 30 mL/min) νεφρικής δυσλειτουργίας στην AUC της φινερενόνης ήταν παρόμοια με αυξήσεις κατά 34-36%. Η μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία δεν είχε καμία επίδραση στην Cmax (βλ. Δοσολογία). Λόγω της υψηλής σύνδεσης με πρωτεΐνες του πλάσματος, η φινερενόνη δεν αναμένεται ότι μπορεί να απομακρυνθεί με αιμοκάθαρση.
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν υπήρξε καμία μεταβολή στην έκθεση της φινερενόνης σε κιρρωτικούς ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Δοσολογία). Σε κιρρωτικούς ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, η AUC ολικής και αδέσμευτης φινερενόνης ήταν αυξημένη κατά 38% και 55%, αντίστοιχα, ενώ δεν παρατηρήθηκε καμία μεταβολή στην Cmax σε σύγκριση με υγιείς συμμετέχοντες-μάρτυρες (βλ. Δοσολογία). Δεν υπάρχουν δεδομένα σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Δοσολογία και Αλληλεπιδράσεις).
Σωματικό βάρος
Οι φαρμακοκινητικές αναλύσεις πληθυσμού αναγνώρισαν το σωματικό βάρος ως συμμεταβλητή για τη Cmax της φινερενόνης. Η Cmax ενός συμμετέχοντα με σωματικό βάρος 50 kg εκτιμήθηκε ότι είναι κατά 38% έως 51% υψηλότερη σε σύγκριση με έναν συμμετέχοντα 100 kg. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης με βάση το σωματικό βάρος (βλ. Δοσολογία).
Φαρμακοκινητικές/φαρμακοδυναμικές σχέσεις
Η σχέση συγκέντρωσης-επίδρασης διαχρονικά για τον UACR χαρακτηρίστηκε από ένα μοντέλο μέγιστης επίδρασης υποδεικνύοντας κορεσμό σε υψηλές εκθέσεις. Ο προβλεπόμενος από το μοντέλο χρόνος μέχρι την επίτευξη της πλήρους (99%) επίδρασης του φαρμάκου σταθερής κατάστασης στον UACR ήταν 138 ημέρες. Η φαρμακοκινητική (ΦΚ) ημίσεια ζωή ήταν 2 - 3 ώρες και η ΦΚ σταθερή κατάσταση επετεύχθη μετά από 2 ημέρες, υποδεικνύοντας έμμεση και καθυστερημένη επίδραση στις φαρμακοδυναμικές αποκρίσεις.
Κλινικές μελέτες χωρίς σχετικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ φαρμάκων
- Η ταυτόχρονη χρήση γεμφιβροζίλης (600 mg δύο φορές την ημέρα), ένας ισχυρός αναστολέας του CYP2C8, αύξησε τη μέση AUC και Cmax της φινερενόνης κατά 1,1 φορές και 1,2 φορές, αντίστοιχα. Αυτό δεν θεωρείται ως κλινικά σχετικό.
- Η προηγούμενη και η ταυτόχρονη θεραπεία με τον αναστολέα της αντλίας πρωτονίων ομεπραζόλη (40 mg μία φορά την ημέρα) δεν είχε καμία επίδραση στη μέση AUC και στη μέση Cmax της φινερενόνης.
- Η ταυτόχρονη χρήση αντιόξινου υδροξειδίου του αργιλίου και υδροξειδίου του μαγνησίου (70 mVal) δεν είχε καμία επίδραση στη μέση AUC της φινερενόνης και μείωσε τη μέση Cmax αυτής κατά 19%. Αυτό δεν θεωρείται ως κλινικά σχετικό.
- In vivo, ένα σχήμα πολλαπλών δόσεων 20 mg φινερενόνης χορηγούμενης μία φορά την ημέρα για 10 ημέρες δεν είχε σχετική επίδραση στην AUC του υποστρώματος ανιχνευτή του CYP3A4 μιδαζολάμη. Συνεπώς, μια κλινικά σχετική αναστολή ή επαγωγή του CYP3A4 από τη φινερενόνη μπορεί να αποκλειστεί.
- Μια εφάπαξ δόση 20 mg φινερενόνης επίσης δεν είχε κλινικά σχετική επίδραση στην AUC και Cmax του υποστρώματος ανιχνευτή του CYP2C8 ρεπαγλινίδη. Συνεπώς, η φινερενόνη δεν αναστέλλει το CYP2C8.
- Απουσία αμοιβαίας φαρμακοκινητικής αλληλεπίδρασης καταδείχθηκε μεταξύ της φινερενόνης και του υποστρώματος του CYP2C9 βαρφαρίνη και μεταξύ της φινερενόνης και του υποστρώματος της P-gp διγοξίνη.
- Πολλαπλές δόσεις 40 mg φινερενόνης μία φορά την ημέρα δεν είχαν κλινικά σχετική επίδραση στην AUC και Cmax της ροσουβαστατίνης, η οποία αποτελεί υπόστρωμα της πρωτεΐνης αντοχής στον καρκίνο του μαστού (BCRP) και των πολυπεπτιδίων μεταφοράς οργανικών ανιόντων (OATP).
Απορρόφηση Η φινερενόνη απορροφάται σχεδόν πλήρως μετά την από του στόματος χορήγηση. Η απορρόφηση είναι ταχεία με τις μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (Cmax) να εμφανίζονται μεταξύ 0,5 και 1,25 ωρών μετά την πρόσληψη του δισκίου στην κατάσταση…
Παρακολούθηση Αγωγής
Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα
Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)
| Έλεγχος | Σύστημα | Συχνότητα | Προϋπόθεση |
|---|---|---|---|
| Νεφρική λειτουργία | water_dropΝεφρική λειτουργία | ανάλογα με τις ανάγκες | Νεφρική δυσλειτουργία |
| Ρυθμός σπειραματικής διήθησης (eGFR) | water_dropΝεφρική λειτουργία | 4 εβδομάδες μετά την έναρξη, την επανέναρξη ή την αύξηση της δόσης | — |
| Κάλιο ορού (K⁺) | scienceΗλεκτρολύτες & μεταβολικά | 4 εβδομάδες μετά την έναρξη, την επανέναρξη ή την αύξηση της δόσης, στη συνέχεια περιοδικά και ανάλογα με τις ανάγκες | — |
| πρόσθετη παρακολούθηση εντός των πρώτων 4 εβδομάδων | Κάλιο ορού > 4,8 έως 5,0 mmol/L στην έναρξη | ||
| πρόσθετη παρακολούθηση | Μέτρια ηπατική δυσλειτουργία | ||
| — | Συγχορήγηση φινερενόνης με μέτριους ή ασθενείς αναστολείς CYP3A4 |
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Μια από του στόματος δόση 10 mg φινενορενόνης φτάνει σε Cmax 351 µg/L, με Tmax 1,5 ώρα, και AUC 2820 µgh/L στο πλάσμα. Η ίδια δόση φινενορενόνης φτάνει σε Cmax 226 µg/L, με Tmax 1,5 ώρα, και AUC 1840 µgh/L σε ολόκληρο το αίμα. Συνήθεις δόσεις 20 mg φινενορενόνης φτάνουν σε γεωμετρικό μέσο όρο Cmax σταθερής κατάστασης 160 µg/L με AUC 686 µg*h/L.
Η πλειονότητα της δόσης που ανακτήθηκε στα ούρα ήταν με τη μορφή των μεταβολιτών M2, M3 (47,8%), και M4· <1,3% της δόσης που ανακτήθηκε στα ούρα ήταν ως η αμετάβλητη μητρική ένωση. Η πλειονότητα της δόσης που ανακτήθηκε στα κόπρανα ήταν ως ο μεταβολίτης M5, με μόνο 0,2% να απεκκρίνεται ως η αμετάβλητη μητρική ένωση. Ο μεταβολίτης M1 αποτελούσε <1,5% της ανακτηθείσας δόσης στα ούρα και τα κόπρανα. Η φινενορενόνη δεν αναμένεται να μεταβολίζεται από την εντερική μικροχλωρίδα.
Ο όγκος κατανομής της φινενορενόνης σε σταθερή κατάσταση είναι 52,6L.
Η συστημική κάθαρση της φινενορενόνης είναι περίπου 25 L/h.
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
fact_check
PubChem
FDA classification
expand_more
FDA classification
DE2O63YV8R
FINERENONE
Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Μη Στεροειδής Ανταγωνιστής Ορυκτοκορτικοειδών Υποδοχέων
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Ανταγωνιστές Ορυκτοκορτικοειδών Υποδοχέων
Η φινενορενόνη είναι ένας Μη Στεροειδής Ανταγωνιστής Ορυκτοκορτικοειδών Υποδοχέων. Ο μηχανισμός δράσης της φινενορενόνης είναι ως Ανταγωνιστής Ορυκτοκορτικοειδών Υποδοχέων.
FINERENONE
Μη Στεροειδής Ανταγωνιστής Ορυκτοκορτικοειδών Υποδοχέων [EPC]; Ανταγωνιστές Ορυκτοκορτικοειδών Υποδοχέων [MoA]
Ημίσεια ζωή
Δέσμευση πρωτεϊνών
Απέκκριση
Πρωτόκολλα Συνταγογράφησης
Συνταγογραφείται εφόσον ο ασθενής εντάσσεται σε κάποιο από τα παρακάτω βήματα:
-
ΒΗΜΑ Finerenone C03DA05Finerenone — ΧΝΝ + ΣΔ2Χρόνια νεφρική νόσος + Σακχαρώδης Διαβήτης τύπου 2 ± καρδιακή ανεπάρκειαΔοσολογία: 10 mg ×1 → στόχος 20 mg ×1 · Δια βίου