LOMIR

Μηχανισμός δράσης

Η ισραδιπίνη, η δραστική ουσία του Ισραδιπίνη είναι ένας διϋδροπυριδινικός αποκλειστής διαύλων ασβεστίου με εκλεκτική δράση στην τάση των διαύλοων του ασβεστίου (τύπος-L ή «μακράς δράσης»). Η ισραδιπίνη έχει μεγαλύτερη συγγένεια για τους διαύλους του ασβεστίου που βρίσκονται στις λείες μυϊκές ίνες των αρτηριών παρά για εκείνους που βρίσκονται στο μυοκάρδιο.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Συνεπώς διαστέλλει κυρίως τις στεφανιαίες και εγκεφαλικές αρτηρίες καθώς και αυτές των σκελετικών μυών χωρίς να καταστέλλει ιδιαιτέρως την καρδιακή λειτουργία. Λόγω της περιφερικής αγγειοδιαστολής η αρτηριακή πίεση ελαττώνεται. Πειράματα σε ζώα και σε ανθρώπους δείχνουν ότι η ισραδιπίνη ασκεί μια ελάχιστη κατασταλτική επίδραση στο φλεβόκομβο αλλά δεν παραβλάπτει την κολποκοιλιακή αγωγή ή τη συσταλτική λειτουργία του μυοκαρδίου. Για το λόγο αυτό η αντανακλαστική ταχυκαρδία είναι μέτρια και δεν παρατηρείται επιμήκυνση του διαστήματος QT ούτε και όταν έχει προηγηθεί θεραπεία με έναν β-αναστολέα. Η ισραδιπίνη, σε δόσεις που ελαττώνουν την αρτηριακή πίεση, έχει επίσης αποδειχθεί ότι διαθέτει μία μέτρια αλλά στατιστικά σημαντική νατριοδιουρητική δραστηριότητα στον άνθρωπο και στα ζώα και ότι ασκεί αντιαθηρωματογόνο δράση στα ζώα. Η θεραπεία με την ισραδιπίνη αυξάνει ελαφρά την νεφρική αιματική ροή και τον ρυθμό σπειραματικής διήθησης. Επίσης κατά τους πρώτους 3 με 6 μήνες της θεραπείας μειώνει ελαφρά την νεφρική αγγειακή αντίσταση. Αυτές οι αλλαγές δεν διατηρούνται μετά από 1 χρόνο θεραπείας και η νεφρική λειτουργία διατηρήθηκε σε καλή κατάσταση σε σχέση με τους υπερτασικούς ασθενείς που δεν ακολούθησαν κάποια θεραπεία. Η θεραπεία με την ισραδιπίνη προκαλεί επιμένουσα νατριούρηση και διούρηση, η οποία συνεισφέρει στην αντιϋπερτασική της δράση. Οι αποκλειστές των διαύλων ασβεστίου ασκούν επίσης μια προστατευτική δράση στους νεφρούς σε μεταμοσχευμένους ασθενείς που λαμβάνουν κυκλοσπορίνη. Ιδιαίτερα σημαντικό ρόλο φαίνεται εκεί να παίζει η διαστολή του προσαγωγού αρτηριδίου. Στους υπερτασικούς ασθενείς μια δοσοεξαρτώμενη μείωση της πίεσης επιτυγχάνεται μέσα σε δύο με τρείς ώρες από τη λήψη του δισκίου όταν αυτή μετριέται σε ύπτια, καθιστή και όρθια στάση. Σε θεραπευτική χρήση, η μακράς διάρκειας δράση του Ισραδιπίνη εξασφαλίζει έλεγχο για όλο το εικοσιτετράωρο της αρτηριακής πίεσης με χορήγηση του δισκίου δύο φορές την ημέρα ή με λήψη του καψακίου παρατεταμένης αποδέσμευσης Ισραδιπίνη μία φορά την ημέρα. Σημαντική μείωση της αρτηριακής πίεσης παρατηρείται μετά από μία εβδομάδα αγωγής, αλλά απαιτούνται τουλάχιστον τρεις με τέσσερις εβδομάδες για να επιτευχθεί το μέγιστο αποτέλεσμα της δράσης. Με τα δισκία η αύξηση του καρδιακού ρυθμού ηρεμίας είναι ελάχιστη (λιγότερο από 5 σφύξεις/min) και όχι δοσοεξαρτώμενη. Με τα καψάκια παρατεταμένης αποδέσμευσης δεν παρατηρήθηκαν αλλαγές στον καρδιακό ρυθμό. Το Ισραδιπίνη είναι καλώς ανεκτό όταν χορηγείται σε ασθενείς με υπέρταση ή σταθερή στηθάγχη σε δόσεις μέχρι 20 και 22.5 mg την ημέρα αντίστοιχα. Μεμονωμένες δόσεις Ισραδιπίνη από το στόμα άμβλυναν την αντίδραση ασθματικών ασθενών με βρογχόσπασμο στην άσκηση. Μη έχοντας καμία κλινικώς εμφανή επίδραση στην ομοιόσταση της γλυκόζης, η ισραδιπίνη μπορεί να χορηγηθεί σε διαβητικούς ασθενείς. Δεν έχει αναφερθεί εξασθένιση του αντιυπερτασικού αποτελέσματος του Ισραδιπίνη σε μελέτες που διήρκησαν έως δύο χρόνια.

Απορρόφηση

Μετά την απορρόφησή του κατά 90-95% από τον γαστρεντερικό σωλήνα, το Ισραδιπίνη υφίσταται εκτεταμένο μεταβολισμό πρώτης διόδου με αποτέλεσμα μια βιοδιαθεσιμότητα περίπου 16-18%.

Δισκία

Μετά από μεμονωμένες δόσεις από το στόμα 2,5 mg έως 20 mg με μορφή δισκίου, η μέγιστη συγκέντρωση της ισραδιπίνης στο πλάσμα φτάνει περίπου το 1ng/mL/mg. Η ισραδιπίνη μπορεί να ανιχνευθεί στο πλάσμα μέσα σε 20 λεπτά και η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα επιτυγχάνεται σε 2 ώρες περίπου. Τόσο η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα όσο και η περιοχή κάτω από την καμπύλη εμφανίζουν γραμμική συσχέτιση με τη δόση μετά από δόσεις μέχρι και 20 mg από το στόμα. Η λήψη του δισκίου με την τροφή μπορεί να καθυστερήσει το χρόνο της μέγιστης συγκέντρωσης στο πλάσμα κατά μία ώρα χωρίς να επηρεάσει τη βιοδιαθεσιμότητα.

Καψάκια παρατεταμένης αποδέσμευσης

Τόσο η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα όσο και η περιοχή κάτω από την καμπύλη εμφανίζουν γραμμική συσχέτιση με τη δόση μετά από δόσεις μέχρι και 20 mg από το στόμα. Το 50% περίπου της ισραδιπίνης που περιέχεται στα καψάκια παρατεταμένης αποδέσμευσης Ισραδιπίνη απορροφάται μέσα σε 10 ώρες και η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα επιτυγχάνεται σε 5 έως 7 ώρες περίπου μετά τη λήψη της δόσης. Η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα για μια δόση των 5mg καψακίου παρατεταμένης αποδέσμευσης είναι 1ng/mL και σε σταθερή κατάσταση 1.81ng/mL. Η λήψη του καψακίου παρατεταμένης αποδέσμευσης με την τροφή οδηγεί σε ελαφρά μεγαλύτερες συγκεντρώσεις πλάσματος και αυξάνει τη βιοδιαθεσιμότητα των καψακίων παρατεταμένης αποδέσμευσης Ισραδιπίνη κατά 20%.

Κατανομή

Η ισραδιπίνη είναι δεσμευμένη περίπου κατά 95% (28) με τις πρωτεΐνες του πλάσματος και ο φαινομενικός όγκος κατανομής της είναι 283 λίτρα.

Μεταβολισμός

Η ισραδιπίνη μεταβολίζεται εκτενώς στο ήπαρ μέσω αποεστεροποίησης και αρωματοποίησης της διϋδροπυριδινικής ομάδας. Οι πέντε μεταβολίτες της ισραδιπίνης υπολογίζονται στο 95% της δόσης του γονικού φαρμάκου. In vitro δεδομένα έδειξαν ότι κανένας από αυτούς τους μεταβολίτες δε συνεισφέρει στα καρδιοαγγειακά αποτελέσματα της ισραδιπίνης.

Αποβολή

Η ολική κάθαρση του Ισραδιπίνη είναι 43 λίτρα/ώρα. Η απέκκριση του είναι διφασική με τελική ημιπερίοδο ζωής 8,4 ωρών. Περίπου το 60-65% της χορηγηθείσας δόσης απεκκρίνεται στα ούρα και το 25-30% στα κόπρανα ως μεταβολίτες. Δεν έχει ανιχνευτεί αμετάβλητο φάρμακο στα ούρα.

Ειδικοί πληθυσμοί

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν έχει βρεθεί καμία σαφής συσχέτιση μεταξύ νεφρικής λειτουργίας και βιοδιαθεσιμότητας, σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία έχει παρατηρηθεί τόσο αύξηση όσο και ελάττωση της κάθαρσης της κρεατινίνης και της συστηματικής κάθαρσης της ισραδιπίνης.

Ηλικιωμένοι ασθενείς και ηπατική δυσλειτουργία

Η βιοδιαθεσιμότητα της ισραδιπίνης αυξήθηκε σε ηλικιωμένους ασθενείς και σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία με αυξήσεις έως και 27%.

• Η ισραντιπίνη ανήκει στην κατηγορία διϋδροπυριδίνης (DHP) των αποκλειστών διαύλων ασβεστίου (CCBs), την πλέον διαδεδομένη κατηγορία CCB. - Υπάρχουν τουλάχιστον πέντε διαφορετικά είδη διαύλων ασβεστίου στον άνθρωπο: L-, N-, P/Q-, R- και T-type. - Οι…

Μηχανισμός δράσης Η ισραδιπίνη, η δραστική ουσία του Ισραδιπίνη είναι ένας διϋδροπυριδινικός αποκλειστής διαύλων ασβεστίου με εκλεκτική δράση στην τάση των διαύλοων του ασβεστίου (τύπος-L ή «μακράς δράσης»). Η ισραδιπίνη έχει μεγαλύτερη συγγένεια για…

Απορρόφηση Μετά την απορρόφησή του κατά 90-95% από τον γαστρεντερικό σωλήνα, το Ισραδιπίνη υφίσταται εκτεταμένο μεταβολισμό πρώτης διόδου με αποτέλεσμα μια βιοδιαθεσιμότητα περίπου 16-18%. Δισκία Μετά από μεμονωμένες δόσεις από το στόμα 2,5 mg έως 20…