LOZATAN(λοζαταν)

Το losartan είναι ανταγωνιστής της αγγειοτασίνης ΙΙ στους υποδοχείς τύπου ΑΤ1, και χορηγείται από το στόμα. Η αγγειοτασίνη ΙΙ συνδέεται με τους ΑΤ1 υποδοχείς που βρίσκονται σε πολλούς ιστούς (π.χ. λείες μυϊκές ίνες των αγγείων, επινεφρίδια, νεφροί και καρδιά) και ενεργοποιεί πολλές σημαντικές βιολογικές δράσεις, περιλαμβανομένης της αγγειοσυστολής και της έκκρισης αλδοστερόνης. Η αγγειοτασίνη ΙΙ επίσης διεγείρει την υπερτροφία των λείων μυϊκών κυττάρων. Όπως προκύπτει από βιολογικές δοκιμασίες που βασίζονται στη δεσμευτική ικανότητα και φαρμακολογική δράση, το φάρμακο συνδέεται εκλεκτικά με τους ΑΤ1 υποδοχείς. In vitro αλλά και in vivo τόσο το losartan όσο και ο φαρμακολογικά δραστικός καρβοξυλικός μεταβολίτης του (Ε-3174) αναστέλλει όλες τις φυσιολογικές δράσεις που σχετίζονται με την αγγειοτασίνη ΙΙ, ανεξάρτητα από την πηγή ή την οδό σύνθεσής της.

Κατά τη διάρκεια της χορήγησης Losartan η απώλεια της αρνητικής ανατροφοδότησης (FEED BACK) της αγγειοτασίνης ΙΙ στην έκκριση ρενίνης, οδηγεί σε αυξημένα επίπεδα δραστικότητας ρενίνης πλάσματος. Αυξήσεις της δραστικότητας ρενίνης πλάσματος οδηγούν σε αυξήσεις της αγγειοτασίνης ΙΙ στο πλάσμα. Ακόμη και με αυτές τις αυξήσεις, η αντιυπερτασική δραστικότητα και αναστολή των συγκεντρώσεων της αλδοστερόνης πλάσματος, διατηρούνται, υποδεικνύοντας αποτελεσματικό αποκλεισμό των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ.

Το Λοσαρτάνη συνδέεται εκλεκτικά με τους ΑΤ1 υποδοχείς και δεν αναστέλλει ή δεν συνδέεται με άλλους ορμονικούς υποδοχείς ή με διαύλους ιόντων σημαντικούς στην καρδιαγγειακή ρύθμιση. Επιπλέον το Losartan δεν αναστέλλει τον αναστολέα ΜΕΑ (κινινάση ΙΙ), το ένζυμο που διασπά τη βραδυκινίνη. Επομένως, επιδράσεις που δεν συνδέονται άμεσα με τον αποκλεισμό των ΑΤ1 υποδοχέων, όπως η ενίσχυση των εκδηλώσεων που προκαλεί η βραδυκινίνη ή η δημιουργία οιδήματος (losartan 1,7%, placebo 1,9%) δεν συσχετίζονται με το losartan.

Το losartan έχει δείξει ότι αποκλείει (BLOCK) τις ενέργειες της αγγειοτασίνης Ι και αγγειοτασίνης ΙΙ χωρίς να επηρεάζει τις αντιδράσεις στη βραδυκινίνη, εύρημα που είναι συνέπεια του εξειδικευμένου μηχανισμού δράσης του LOSARTAN. Αντιθέτως, έχει αποδειχθεί ότι οι αναστολείς ΜΕΑ αποκλείουν την απάντηση στην αγγειοτασίνη Ι και επαυξάνουν την απάντηση στη βραδυκινίνη χωρίς να μεταβάλουν την ανταπόκριση στην αγγειοτασίνη ΙΙ. Ως εκ τούτου προκύπτει φαρμακοδυναμική διαφοροποίηση μεταξύ του losartan και των αναστολέων ΜΕΑ.

Σε μη διαβητικούς υπερτασικούς ασθενείς με πρωτεϊνουρία, η χορήγηση losartan potassium μείωσε σημαντικά την πρωτεϊνουρία, την κλασματική απέκκριση λευκωματίνης και τις ανοσφαιρίνες 1gG.

Το Losartan potassium χορηγούμενο σε δόσεις μέχρι 150mg μία φορά ημερησίως, δεν προκάλεσε κλινικώς σημαντικές μεταβολές στα μετά από νηστεία επίπεδα τριγλυκεριδίων, της ολικής χοληστερόλης, ή της HDL χοληστερόλης σε ασθενείς με υπέρταση. Οι ίδιες δόσεις losartan δεν είχαν επίδραση στα μετά από νηστεία επίπεδα της γλυκόζης.

Γενικά το losartan προκαλεί μείωση του ουρικού οξέος του ορού (συνήθως < 0,4mg/dL) που ήταν σταθερή σε χρόνια θεραπεία.

Το losartan δεν επηρεάζει τα αντανακλαστικά του αυτόνομου νευρικού συστήματος και δεν εμφανίζει σταθερή επίδραση στα επίπεδα της νορεπινεφρίνης τους πλάσματος.

Σε ασθενείς με αριστερή καρδιακή ανεπάρκεια δόσεις 25mg και 50mg losartan πέτυχαν θετικές αιμοδυναμικές και νευροορμονικές επιδράσεις που χαρακτηρίζονταν από αύξηση του καρδιακού δείκτη και μειώσεις της πίεσης ενσφηνώσεως των πνευμονικών τριχοειδών, της αντίστασης των αγγείων, της μέσης αρτηριακής πίεσης και της καρδιακής συχνότητος καθώς και από μείωση των κυκλοφορούντων επιπέδων της αλδοστερόνης και νορεπινεφρίνης, αντίστοιχα. Η εμφάνιση υπότασης στους ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια ήταν δοσοεξαρτώμενη.

Σε κλινικές μελέτες, η χορήγηση του Λοσαρτάνη σε ασθενείς με ήπια έως μέτριου βαθμού ιδιοπαθή υπέρταση προκάλεσε στατιστικώς σημαντικές μειώσεις στη συστολική και διαστολική αρτηριακή πίεση. Το αντιυπερτασικό αποτέλεσμα διατηρήθηκε σε κλινικές μελέτες μέχρι ένα έτος. Η μέτρηση της αρτηριακής πίεσης κατά τον χρόνο των ελαχίστων επιπέδων (24 ώρες μετά τη χορήγηση) σε σύγκριση με εκείνη κατά την διάρκεια των μέγιστων (5-6 ώρες μετά τη χορήγηση) απέδειξαν σχετικά ομαλή μείωση της αρτηριακής πίεσης καθ’ όλο το 24ωρο. Το αντιυπερτασικό αποτέλεσμα ήταν παράλληλο με τους φυσικούς ημερήσιους ρυθμούς. Η μείωση της αρτηριακής πίεσης στο τέλος του 24ώρου ήταν περίπου το 70-80% του αποτελέσματος που εμφανίστηκε 5-6 ώρες μετά τη χορήγηση. Η διακοπή του losartan σε υπερτασικούς ασθενείς δεν επιφέρει απότομη αύξηση (φαινόμενο rebound) της αρτηριακής πίεσης. Παρά τη σημαντική μείωση της αρτηριακής πίεσης, η χορήγηση του Λοσαρτάνη δεν είχε σημαντική κλινική επίδραση στην καρδιακή συχνότητα.

Το Λοσαρτάνη είναι εξίσου αποτελεσματικό τόσο σε άνδρες και γυναίκες όσο και σε νεότερους (<65 ετών) και ηλικιωμένους (≥65 ετών) υπερτασικούς. Παρόλο ότι το Λοσαρτάνη έχει αντιυπερτασική επίδραση σε όλες τις φυλές, όπως και τα άλλα φάρμακα που επιδρούν στο σύστημα ρενίνης-αγγειοτασίνης αλδοστερόνης, οι μαύροι υπερτασικοί ασθενείς παρουσιάζουν μικρότερη μέση ανταπόκριση στη μονοθεραπεία losartan από τους μη μαύρους ασθενείς. Το Λοσαρτάνη παρουσιάζει αθροιστικό αντιυπερτασικό αποτέλεσμα όταν χορηγείται μαζί με θειαζιδικά διουρητικά.

Στην μελέτη ELITE διάρκεια 48 εβδομάδων σε ασθενείς (n=722) με καρδιακή ανεπάρκεια (NYHA class II-IV) δεν παρατηρήθηκε καμία διαφορά ως προς τον πρωταρχικό στόχο στην επιμένουσα νεφρική δυσλειτουργία, μεταξύ των ασθενών που έλαβαν Λοσαρτάνη και αυτών που έλαβαν captopril. Η μη αναμενόμενη παρατήρηση του εξαιρετικού ώφελους του Λοσαρτάνη στη μείωση του κινδύνου θανάτου, έναντι του captopril, που παρατηρήθηκε στη μελέτη ELITE, δεν επιβεβαιώθηκε στην μελέτη επιβίωσης ELITE ΙΙ, που περιγράφεται παρακάτω. Σε μια μελέτη σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια, που σχεδιάστηκε αρχικά για να αξιολογηθεί η θνησιμότητα (ELITE ΙΙ), το δοσολογικό σχήμα του Λοσαρτάνη 50mg, μια φορά ημερησίως (η αρχική δόση 12.5mg τιτλοποιήθηκε σε 25mg και 50mg μία φορά ημερησίως), συγκρίθηκε με captopril 50mg τρεις φορές (η αρχική δόση 12,5 mg τιτλοποιήθηκε σε 25 mg και 50mg τρεις φορές ημερησίως). Σ’ αυτή τη μελέτη (n=3.152) ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια (NYHA class II-IV) παρακολουθήθηκαν για περίπου 2 χρόνια (μέσος όρος χρόνου παρακολούθησης 1.5 χρόνια) για να αξιολογηθεί αν το Λοσαρτάνη ήταν ανώτερο του captopril στην μείωση ολικής θνησιμότητας. Ο πρωταρχικός στόχος δεν έδειξε στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ του Λοσαρτάνη και του captopril στη μείωση της ολικής θνησιμότητας (17.7% για το Λοσαρτάνη και 15.9% για το captopril (p=0.16)). Ο δευτερεύων στόχος δεν έδειξε στατιστικά σημαντική διαφορά στη μείωση των αιφνιδίων θανάτων και/ή ανάνηψης από καρδιακή ανακοπή (9.0% για το Λοσαρτάνη και 7.3% για το captopril, p=0.08). Ο τριτογενής στόχος για την ολική θνησιμότητα και η πάσης αιτίας εισαγωγή στο νοσοκομείο, δεν έδειξε στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ του Λοσαρτάνη και του captopril (47.7% για το Λοσαρτάνη και 44.9% για το captopril, p=0.18). Γενικά, άλλοι στόχοι ως προς την νοσηρότητα και την θνησιμότητα περιλαμβάνουν βελτίωση στην κατηγορία κατά NYHA Class, δεν ήταν διαφορετικοί μεταξύ των δύο ομάδων. Και στις δύο αυτές ελεγχόμενες κλινικές μελέτες σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια, το Λοσαρτάνη ήταν γενικά καλά ανεκτό, και το προφίλ ανεκτικότητας του ήταν ανώτερο αυτού του captopril, όπως μετρήθηκε με σημαντικά μικρότερη συχνότητα διακοπής λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών και σημαντικά χαμηλότερη συχνότητα εμφάνισης βήχα.

Το Losartan υφίσταται μεταβολισμό πρώτης διόδου από τα ένζυμα του κυτοχρώματος P450. Μετατρέπεται μερικώς σε ένα ενεργό μεταβολίτη καρβοξυλικού οξέος στον οποίο οφείλεται ο ανταγωνισμός των υποδοχέων αγγειοτασίνης που ακολουθεί την χορήγηση του. Ο τελικός χρόνος ημιζωής του losartan είναι περίπου 2 ώρες και του μεταβολίτη του 6-9 ώρες.

Η φαρμακοκινιτική του Losartan και του μεταβολίτη είναι γραμμική μετά από την από του στόματος χορήγηση για δοσολογία έως 200mg και δεν μεταβάλλεται με το χρόνο. Ούτε το Losartan ούτε ο μεταβολίτης συγκεντρώνονται στο πλάσμα μετά από επαναλαμβανόμενη ημερήσια χορήγηση.

Μετά από την από του στόματος χορήγηση το Losartan απορροφάται και υφίσταται μεταβολισμό πρώτης διόδου. Η συστηματική βιοδιαθεσιμότητα είναι περίπου 33%. Περίπου το 14% της από του στόματος χορηγούμενης δόσης μετατρέπεται στον ενεργό μεταβολίτη. Η μέση μέγιστη συγκέντρωση Losartan και του ενεργού μεταβολίτη επιτυγχάνεται σε 1 ώρα και σε 3-4 ώρες αντιστοίχως, ενώ η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα του Losartan και του μεταβολίτη είναι περίπου ίδιες. Η AUC του μεταβολίτη είναι περίπου 4 φορές μεγαλύτερη από αυτή του Losartan. Ένα γεύμα επιβραδύνει την απορρόφηση του Losartan και μειώνει το Cmax, αλλά έχει μόνο μικρή επίδραση στην AUC του Losartan και του μεταβολίτη (μείωση περίπου κατά 10%).

Τόσο το Losartan όσο και ο μεταβολίτης συνδέονται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος (κυρίως αλβουμίνη). Η σύνδεση με τις πρωτεΐνες είναι σταθερή για τις συγκεντρώσεις που επιτυγχάνονται με τις συνιστώμενες δόσεις.

Μελέτες με αρουραίους έδειξαν ότι το Losartan λίγο έως καθόλου τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό.

Οι μεταβολίτες του Losartan έχουν ανιχνευθεί στο πλάσμα και στα ούρα. Εκτός από τον δραστικό μεταβολίτη ανιχνεύτηκαν και άλλοι ανενεργοί μεταβολίτες. In vitro μελέτες έδειξαν ότι το κυτόχρωμα P450 2C9 και 3A4 εμπλέκονται στο βιομεταλισμό του Losartan και των μεταβολιτών του.

Ο όγκος κατανομής του Losartan είναι περίπου 34L και του ενεργού μεταβολίτη περίπου 12L. Η ολική κάθαρση πλάσματος του Losartan και του ενεργού μεταβολίτη είναι περίπου 600ML/min και 50ML/min αντιστοίχως. Όταν χορηγείται από το στόμα περίπου το 4% της δόσης αποβάλλεται με τα ούρα και το 6% αποβάλλεται ως μεταβολίτης. Αποβολή μέσω της χολής συμβάλλει στην αποβολή του Losartan και των μεταβολιτών. Μετά την ενδοφλέβια χορήγηση ραδιοεπισημασμένου με 14C Losartan περίπου 45% ανευρίσκεται στα ούρα και 50% στα κόπρανα. Ούτε το Losartan ούτε ο δραστικός του μεταβολίτης μπορούν να απομακρυνθούν με αιμοδιύλιση.

Χαρακτηριστικά σε ασθενείς

Έπειτα από χορήγηση από το στόμα σε ασθενείς με ήπια έως μέτριου βαθμού (αλκοολικής αιτιολογίας) κίρρωση του ήπατος, οι συγκεντρώσεις πλάσματος του losartan και του δραστικού του μεταβολίτη ήταν αντίστοιχα 5 φορές και 1,7 φορές μεγαλύτερες από εκείνες που εμφανίζονται σε νέους άνδρες εθελοντές. Οι συγκεντρώσεις του losartan στο πλάσμα δεν μεταβάλλονται σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης άνω των 10ML/min. Συγκριτικά με ασθενείς που έχουν φυσιολογική νεφρική λειτουργία, το AUC για το losartan σε ασθενείς που υφίστανται αιμοδιάλυση είναι περίπου 2 φορές μεγαλύτερο. Οι συγκεντρώσεις του δραστικού μεταβολίτου στο πλάσμα δεν μεταβάλλονται σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια ή σε ασθενείς που υφίστανται αιμοδιάλυση.