LUNSUMIO

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία

Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, άλλοι αντινεοπλασματικοί παράγοντες, μονοκλωνικά αντισώματα Κωδικός ATC: L01FX25

Μηχανισμός δράσης

Το mosunetuzumab είναι ένα αντι-CD20/CD3 αμφιειδικό αντίσωμα στρατολόγησης Τ-κυττάρων, το οποίο στοχεύει Β-κύτταρα που εκφράζουν το CD20. Είναι ένας αγωνιστής υπό όρους˙ η στοχευμένη εξάλειψη των Β-κυττάρων παρατηρείται μόνο μετά από ταυτόχρονη δέσμευσή του στο CD20 των Β-κυττάρων και στο CD3 των Τ-κυττάρων. Η δέσμευση στους αντίστοιχους στόχους και των δύο σκελών του mosunetuzumab έχει ως αποτέλεσμα το σχηματισμό ανοσολογικής σύναψης μεταξύ ενός Β-κυττάρου-στόχου και ενός κυτταροτοξικού Τ-κυττάρου που οδηγεί σε ενεργοποίηση των Τ-κυττάρων. Ακολούθως απελευθερώνεται περφορίνη και γκρανζύμες από τα ενεργοποιημένα Τ-κύτταρα που επάγουν τη λύση των Β-κυττάρων που οδηγεί σε κυτταρικό θάνατο.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Το mosunetuzumab προκάλεσε εξάλειψη των Β-κυττάρων (ορίζεται ως αριθμός CD19 Β-κυττάρων < 0,07 x 109/l) και υπογαμμασφαιριναιμία (ορίζεται ως επίπεδα IgG < 500 mg/dl).

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Υποτροπιάζον ή ανθεκτικό μη-Hodgkin λέμφωμα Β-κυττάρων Μια ανοικτής επισήμανσης, πολυκεντρική μελέτη πολλαπλών κοορτών (GO29781) διεξήχθη για την αξιολόγηση του mosunetuzumab σε ασθενείς με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό μη-Hodgkin λέμφωμα Β-κυττάρων για τους οποίους δεν υπήρχε διαθέσιμη θεραπεία που να αναμενόταν να βελτιώσει την επιβίωση. Στην κοόρτη του οζώδους λεμφώματος (ΟΛ) (n=90), οι ασθενείς με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό ΟΛ (Βαθμού 1-3A) έπρεπε να έχουν λάβει τουλάχιστον δύο προηγούμενες συστηματικές θεραπείες, συμπεριλαμβανομένου ενός μονοκλωνικού αντισώματος έναντι του CD20 και ενός αλκυλιωτικού παράγοντα. Οι ασθενείς με ΟΛ Βαθμού 3β και οι ασθενείς με μετασχηματισμένο ΟΛ κατά την είσοδο στη μελέτη δεν ήταν επιλέξιμοι˙ όσοι είχαν ιστορικό μετασχηματισμένου ΟΛ, αλλά είχαν ΟΛ Βαθμού 1-3A κατά την είσοδο στη μελέτη συμπεριλήφθηκαν στην κοόρτη ΟΛ. Από τη μελέτη αποκλείστηκαν ασθενείς με κατάσταση απόδοσης κατά την Συνεργαζόμενη Ογκολογική Ομάδα της Ανατολικής Ακτής των ΗΠΑ (ECOG) ≥ 2, σημαντική καρδιαγγειακή νόσο (όπως καρδιακή νόσο κατηγορίας III ή IV σύμφωνα με την Καρδιολογική Εταιρεία της Νέας Υόρκης, έμφραγμα του μυοκαρδίου εντός των τελευταίων 6 μηνών, ασταθείς αρρυθμίες ή ασταθή στηθάγχη), σημαντική ενεργή πνευμονική νόσο, μειωμένη νεφρική λειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης [CrCl] < 60 ml/λεπτό με αυξημένα επίπεδα κρεατινίνης ορού), ενεργή αυτοάνοση νόσο που απαιτεί ανοσοκατασταλτική θεραπεία, ενεργές λοιμώξεις (δηλ. χρόνια ενεργή EBV, οξεία ή χρόνια ηπατίτιδα C, ηπατίτιδα Β, HIV), προοδευτική πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια, τρέχον ή ιστορικό λεμφώματος του ΚΝΣ ή νόσου του ΚΝΣ, ιστορικό συνδρόμου ενεργοποίησης μακροφάγων / αιμοφαγοκυτταρικής λεμφοϊστιοκύττωσης, προηγούμενη μεταμόσχευση αλλογενών βλαστοκυττάρων ή προηγούμενη μεταμόσχευση οργάνου. Οι ασθενείς έλαβαν το mosunetuzumab ενδοφλεβίως σε Κύκλο 21 ημερών ως εξής:

• Κύκλος 1 Ημέρα 1: 1 mg
• Κύκλος 1 Ημέρα 8: 2 mg
• Κύκλος 1 Ημέρα 15: 60 mg
• Κύκλος 2 Ημέρα 1: 60 mg
• Κύκλος 3 και έπειτα Ημέρα 1: 30 mg Ο διάμεσος αριθμός κύκλων ήταν 8, το 59% των ασθενών έλαβε 8 κύκλους, ενώ το 18% έλαβε περισσότερους από 8 κύκλους και έως 17 κύκλους. Η διάμεση ηλικία ήταν 60 έτη (εύρος 29 έως 90 έτη) όπου το 31% ήταν > 65 ετών και το 7,8% ήταν ≥75 ετών. Το εξήντα ένα τοις εκατό ήταν άνδρες, το 82% ήταν λευκοί, το 9% ήταν Ασιάτες, το 4% ήταν μαύροι, το 100% είχε κατάσταση απόδοσης κατά ECOG 0 ή 1 και το 34% των ασθενών είχαν ογκώδη νόσο (τουλάχιστον μία βλάβη > 6 cm). Ο διάμεσος αριθμός των προηγούμενων θεραπειών ήταν 3 (εύρος: 2-10), όπου το 38% έλαβε 2 προηγούμενες θεραπείες, το 31% έλαβε 3 προηγούμενες θεραπείες και το 31% έλαβε περισσότερες από 3 προηγούμενες θεραπείες. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν προηγούμενες θεραπείες έναντι του CD20 και αλκυλιωτικούς παράγοντες, 21% υποβλήθηκαν σε μεταμόσχευση αυτόλογων βλαστοκυττάρων, 19% έλαβαν αναστολείς PI3K, 9% έλαβαν προηγούμενη θεραπεία με ριτουξιμάμπη συν λεναλιδομίδη και 3% έλαβαν CAR-T θεραπείες. Το εβδομήντα εννέα τοις εκατό των ασθενών ήταν ανθεκτικοί σε προηγούμενη θεραπεία με μονοκλωνικά αντισώματα έναντι του CD20 και το 53% ήταν ανθεκτικοί τόσο σε θεραπεία με μονοκλωνικά αντισώματα έναντι του CD20 όσο και σε θεραπεία με αλκυλιωτικούς παράγοντες. Το εξήντα εννιά τοις εκατό των ασθενών ήταν ανθεκτικοί στην τελευταία προηγούμενη θεραπεία και το 52% είχε εξέλιξη της νόσου εντός 24 μηνών από την πρώτη συστηματική θεραπεία. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η πλήρης ανταπόκριση (CR), όπως αξιολογήθηκε από ανεξάρτητο φορέα αξιολόγησης (IRF) σύμφωνα με τα καθιερωμένα κριτήρια για το NHL (Cheson 2007). Τα αποτελέσματα σχετικά με την αποτελεσματικότητα παρουσιάζονται συνοπτικά στον Πίνακα 6.

Πίνακας 6 Σύνοψη της αποτελεσματικότητας σε ασθενείς με υποτροπιάζον/ανθεκτικό ΟΛ

CΙ=διάστημα εμπιστοσύνης, K-M=Kaplan-Meier, ΔE=δεν επετεύχθη Καταληκτική ημερομηνία συλλογής κλινικών δεδομένων: 27 Αυγούστου 2021 Ο έλεγχος υπόθεσης διεξήχθη για το πρωτεύον καταληκτικό σημείο του εκτιμώμενου από τον IRF ποσοστού CR. 1 Η DOR ορίζεται ως ο χρόνος από την αρχική εμφάνιση μιας τεκμηριωμένης PR ή CR μέχρις ότου ο ασθενής παρουσιάσει ένα συμβάν (τεκμηριωμένη εξέλιξη της νόσου ή θάνατος από οποιαδήποτε αιτία, όποιο από τα δύο συμβεί πρώτο). 2 Η DOCR ορίζεται ως ο χρόνος από την αρχική εμφάνιση μιας τεκμηριωμένης CR μέχρις ότου ο ασθενής παρουσιάσει ένα συμβάν (τεκμηριωμένη εξέλιξη της νόσου ή θάνατος από οποιαδήποτε αιτία, όποιο από τα δύο συμβεί πρώτο). Η διάμεση παρακολούθηση για DOR ήταν 14,9 μήνες. Πρόσθετες διερευνητικές εκβάσεις αποτελεσματικότητας περιλάμβαναν τον διάμεσο χρόνο έως την πρώτη ανταπόκριση (1,4 μήνες, εύρος: 1,1 - 8,9) και τον διάμεσο χρόνο έως την πρώτη πλήρη ανταπόκριση (3,0 μήνες, εύρος: 1,1-18,9).

Ανοσογονικότητα

Η ανοσογονικότητα του mosunetuzumab αξιολογήθηκε με χρήση ανοσοπροσροφητικού προσδιορισμού συνδεδεμένου με ένζυμο (ELISA). Κανένας ασθενής δεν βρέθηκε θετικός για αντισώματα έναντι του mosunetuzumab σε 418 ασθενείς αξιολογήσιμους για αντισώματα έναντι του φαρμάκου (ADA) που έλαβαν ενδοφλέβιες θεραπείες με mosunetuzumab ως μονοθεραπεία στη Μελέτη GO27981. Με βάση τις διαθέσιμες πληροφορίες, η κλινική σημασία των αντισωμάτων έναντι του mosunetuzumab δεν ήταν δυνατόν να εκτιμηθεί.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το mosunetuzumab σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού για τη θεραπεία νεοπλασμάτων από ώριμα Β-κύτταρα (βλέπε παράγραφο Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Έγκριση υπό όρους

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν έχει εγκριθεί με τη διαδικασία που αποκαλείται «έγκριση υπό όρους». Αυτό σημαίνει ότι αναμένονται περισσότερες αποδείξεις σχετικά με το φαρμακευτικό προϊόν. Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων θα αξιολογεί τουλάχιστον ετησίως τις νέες πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν και η παρούσα Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος θα επικαιροποιείται αναλόγως.

Η φαρμακοκινητική (ΦΚ) έκθεση στο mosunetuzumab αυξήθηκε με τρόπο περίπου ανάλογο της δόσης στο εύρος των δόσεων που μελετήθηκαν, από 0,05 έως 60 mg. Η φαρμακοκινητική του πληθυσμού μετά από ενδοφλέβιες χορηγήσεις του mosunetuzumab περιγράφηκε από ένα δι-διαμερισματικό μοντέλο ΦK με χρονοεξαρτώμενη κάθαρση, η οποία παραμετροποιήθηκε ως σταδιακή μείωση σε ένα πλατό σταθεροποιημένης κατάστασης (CLss) από μια αρχική τιμή (CLbase) κατά την έναρξη της θεραπείας, σύμφωνα με τον μεταβατικό χρόνο ημίσειας ζωής 16,3 ημερών. Παρατηρήθηκε μέτρια έως υψηλή φαρμακοκινητική μεταβλητότητα για το mosunetuzumab, η οποία χαρακτηρίστηκε από ενδοατομική μεταβλητότητα (IIV) με συντελεστή μεταβλητότητας (CV) που κυμάνθηκε από 18% έως 86% για τις παραμέτρους ΦK του mosunetuzumab: Η IIV εκτιμήθηκε για τη CLbase (63% CV), τον κεντρικό όγκο κατανομής (31% CV), τον περιφερικό όγκο κατανομής (25% CV), τη CLss (18% CV) και τον μεταβατικό χρόνο ημίσειας ζωής (86% CV). Μετά τους δύο πρώτους Κύκλους (δηλ. 42 ημέρες) χορήγησης δόσης με mosunetuzumab, η συγκέντρωση στον ορό φθάνει την τιμή Cmax στο τέλος της δόσης του Κύκλου 2 Ημέρας 1 της ενδοφλέβιας έγχυσης mosunetuzumab, με μέση μέγιστη συγκέντρωση 17,9 μg/ml και%CV 49,6%. Η μέση συνολική AUC έκθεση του mosunetuzumab σε δύο κύκλους (42 ημέρες) ήταν 126 ημέρες-µg/ml με%CV 44,4%.

Απορρόφηση

Το mosunetuzumab χορηγείται ενδοφλεβίως.

Κατανομή

Η πληθυσμιακή εκτίμηση του κεντρικού όγκου κατανομής για το mosunetuzumab ήταν 5,49 L με ενδοφλέβια έγχυση του mosunetuzumab. Επειδή το mosunetuzumab είναι αντίσωμα, δεν διενεργήθηκαν μελέτες δέσμευσης σε πρωτεΐνες.

Βιομετασχηματισμός

Η μεταβολική οδός του mosunetuzumab δεν έχει μελετηθεί άμεσα. Όπως συμβαίνει και με άλλους πρωτεϊνικούς θεραπευτικούς παράγοντες, το mosunetuzumab αναμένεται να διασπαστεί σε μικρά πεπτίδια και αμινοξέα μέσω καταβολικών οδών.

Αποβολή

Με βάση μια ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού, η εκτιμώμενη μέση CLss και η αρχική κάθαρση (CLbase) ήταν 1,08 L/ημέρα και 0,584 L/ημέρα, αντίστοιχα. Η εκτίμηση του τελικού χρόνου ημίσειας ζωής ήταν 16,1 ημέρες σε σταθεροποιημένη κατάσταση με βάση τις εκτιμήσεις του μοντέλου φαρμακοκινητικής του πληθυσμού. Τα αποτελέσματα που ελήφθησαν από τη μελέτη GO29781 υποδεικνύουν ότι η συγκέντρωση του mosunetuzumab στον ορό φθάνει στο Cmax στο τέλος της ενδοφλέβιας έγχυσης και μειώνεται με διεκθετικό τρόπο.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι Η ηλικία δεν είχε επίδραση στη φαρμακοκινητική του mosunetuzumab με βάση μια ανάλυση φαρμακοκινητικής του πληθυσμού με ασθενείς ηλικίας 19-96 ετών (n=439). Δεν παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική διαφορά στη φαρμακοκινητική του mosunetuzumab για τους ασθενείς αυτής της ηλικιακής ομάδας.

Σωματικό βάρος Όπως συμβαίνει και με άλλες θεραπευτικές πρωτεΐνες, το σωματικό βάρος συσχετίστηκε θετικά με την εκτιμώμενη κάθαρση και τον όγκο κατανομής του mosunetuzumab. Ωστόσο, με βάση την ανάλυση έκθεσης-ανταπόκρισης και τα περιθώρια κλινικής έκθεσης, λαμβάνοντας υπόψη τις εκθέσεις σε ασθενείς είτε με “χαμηλό” (<50 kg) ή “υψηλό” (≥112 kg) βάρος, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης λόγω του σωματικού βάρους του ασθενούς.

Φύλο Με βάση την ανάλυση φαρμακοκινητικής του πληθυσμού, η κάθαρση του mosunetuzumab κατά τη σταθεροποιημένη κατάσταση είναι οριακά χαμηλότερη στις γυναίκες (~13%) σε σύγκριση με τους άνδρες. Με βάση την ανάλυση έκθεσης-ανταπόκρισης, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης λόγω του φύλου.

Φυλή Η φυλή (Ασιατική έναντι μη Ασιατικής) δεν αναγνωρίστηκε ως συμμεταβλητή που επηρεάζει τη φαρμακοκινητική του mosunetuzumab.

Νεφρική δυσλειτουργία Δεν έχουν διεξαχθεί ειδικές μελέτες για τον προσδιορισμό της επίδρασης της νεφρικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική του mosunetuzumab. Η νεφρική αποβολή του άθικτου mosunetuzumab, ενός μονοκλωνικού αντισώματος IgG, αναμένεται να είναι χαμηλή και ήσσονος σημασίας. Η ανάλυση ΦΚ πληθυσμού του mosunetuzumab κατέδειξε ότι η κάθαρση της κρεατινίνης (CrCl) δεν επηρεάζει τη φαρμακοκινητική του mosunetuzumab. Η φαρμακοκινητική του mosunetuzumab σε ασθενείς με ήπια (CrCl 60 έως 89 ml/min, n=178) ή μέτρια (CrCl 30 έως 59 ml/min, n=53) νεφρική δυσλειτουργία ήταν παρόμοια με εκείνη των ασθενών με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (CrCl ≥ 90 ml/min, n=200). Τα δεδομένα φαρμακοκινητικής σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CrCl 15 έως 29 ml/min) είναι περιορισμένα (n=1), συνεπώς δεν μπορούν να γίνουν συστάσεις σχετικά με τη δόση. Το mosunetuzumab δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου και/ή σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση.

Ηπατική δυσλειτουργία Δεν έχουν διεξαχθεί ειδικές μελέτες για τον προσδιορισμό της επίδρασης της ηπατικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική του mosunetuzumab. Οι IgG αποβάλλονται κυρίως μέσω ενδοκυτταρικού καταβολισμού και η ηπατική δυσλειτουργία δεν αναμένεται να επηρεάσει την κάθαρση του mosunetuzumab. Η ανάλυση ΦΚ πληθυσμού του mosunetuzumab κατέδειξε ότι η ηπατική δυσλειτουργία δεν επηρεάζει τη φαρμακοκινητική του mosunetuzumab. Η φαρμακοκινητική του mosunetuzumab σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (ολική χολερυθρίνη > ULN έως 1,5 x ULN ή AST > ULN, n=53) ήταν παρόμοια με εκείνη ασθενών με φυσιολογική ηπατική λειτουργία (n=384). Ο αριθμός των ασθενών με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία είναι περιορισμένος (ολική χολερυθρίνη > 1,5-3 x ULN, οποιαδήποτε τιμή AST, n=2), ενώ δεν έχουν μελετηθεί ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.

Παιδιατρικός πληθυσμός Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες για τη διερεύνηση της φαρμακοκινητικής του mosunetuzumab στον παιδιατρικό πληθυσμό (< 18 ετών).

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, άλλοι αντινεοπλασματικοί παράγοντες, μονοκλωνικά αντισώματα Κωδικός ATC: L01FX25 ### Μηχανισμός δράσης Το mosunetuzumab είναι ένα αντι-CD20/CD3 αμφιειδικό αντίσωμα στρατολόγησης Τ-κυττάρων, το…

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, άλλοι αντινεοπλασματικοί παράγοντες, μονοκλωνικά αντισώματα Κωδικός ATC: L01FX25 ### Μηχανισμός δράσης Το mosunetuzumab είναι ένα αντι-CD20/CD3 αμφιειδικό αντίσωμα στρατολόγησης Τ-κυττάρων, το…