MAXALT RAPID SOL TAB

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Εκλεκτικοί αγωνιστές σεροτονίνης (5HT1). Κωδικός ATC: N02C C04

Μηχανισμός δράσης

Η ριζατριπτάνη συνδέεται εκλεκτικά με υψηλή συγγένεια με τους ανθρώπινους 5-HT1B και 5-HT1D υποδοχείς και έχει ελάχιστη ή καθόλου επίδραση ή φαρμακολογική δράση στους 5-HT, 5-HT υποδοχείς, τους αδρενεργικούς α, α ή β υποδοχείς, D, D, ντοπαμινεργικούς, ισταμινικούς H, μουσκαρινικούς ή βενζοδιαζεπινικούς υποδοχείς. Η θεραπευτική δράση της ριζατριπτάνης στην αντιμετώπιση της ημικρανίας μπορεί να αποδοθεί στις επιδράσεις της ως αγωνιστή των 5-HT1B και 5-HT1D υποδοχέων στα εξωεγκεφαλικά ενδοκρανιακά αιμοφόρα αγγεία που πιστεύεται ότι διαστέλλονται κατά τη διάρκεια μίας κρίσης και στα τρίδυμα αισθητήρια νεύρα που τα νευρώνουν. Η ενεργοποίηση αυτών των 5-HT1B και 5-HT1D υποδοχέων μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα τη συστολή των αλγοπαραγωγών ενδοκρανιακών αιμοφόρων αγγείων και την αναστολή της απελευθέρωσης νευροπεπτιδίων που οδηγεί σε μειωμένη φλεγμονή σε ευαίσθητους ιστούς και μειωμένη μετάδοση σήματος κεντρικού πόνου τριδύμου.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Η αποτελεσματικότητα των δισκίων διασπειρόμενων στο στόμα ριζατριπτάνης στην οξεία θεραπεία των ημικρανικών κρίσεων εδραιώθηκε σε δύο πολυκεντρικές, τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες που ήταν παρόμοιες ως προς τον σχεδιασμό με μελέτες των συνηθισμένων δισκίων ριζατριπτάνης. Σε μία μελέτη (n=311), ήδη 2 ώρες μετά τη δοσολογία, τα ποσοστά ανακούφισης σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με δισκία διασπειρόμενα στο στόμα ριζατριπτάνης ήταν περίπου 66% για τη ριζατριπτάνη 5 mg και 10 mg σε σύγκριση με 47% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Σε μία μεγαλύτερη μελέτη (n=547), ήδη 2 ώρες μετά τη δοσολογία, τα ποσοστά ανακούφισης σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με δισκία διασπειρόμενα στο στόμα ριζατριπτάνης 5 mg και 10 mg ήταν 59% και 74%, αντίστοιχα, σε σύγκριση με 28% για τους ασθενείς στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Τα δισκία διασπειρόμενα στο στόμα ριζατριπτάνης ανακούφισαν επίσης την ανικανότητα, τη ναυτία, τη φωτοφοβία και τη φωνοφοβία που συνόδευαν τις ημικρανικές κρίσεις. Μία σημαντική επίδραση στην ανακούφιση του πόνου παρατηρήθηκε ήδη 30 λεπτά μετά τη δοσολογία σε μία από τις δύο κλινικές μελέτες για τη δόση των 10 mg (βλ. Φαρμακοκινητικές). Με βάση μελέτες με το από του στόματος δισκίο, η ριζατριπτάνη παρέμεινε αποτελεσματική στην αντιμετώπιση της ημικρανίας λόγω της εμμήνου ρύσεως, δηλαδή ημικρανία που εμφανίζεται εντός 3 ημερών πριν ή μετά από την έναρξη της εμμήνου ρύσεως. Τα δισκία διασπειρόμενα στο στόμα ριζατριπτάνης καθιστούν δυνατή για τους ημικρανικούς ασθενείς την αντιμετώπιση των ημικρανικών κρίσεων χωρίς να χρειαστεί η κατάποση υγρών. Αυτό μπορεί να επιτρέψει στους ασθενείς να λάβουν τη φαρμακευτική αγωγή τους νωρίτερα, π.χ. όταν δεν διατίθενται υγρά, καθώς και για την αποφυγή πιθανής επιδείνωσης των ΓΕ συμπτωμάτων τους με την κατάποση υγρών.

Απορρόφηση

Η ριζατριπτάνη απορροφάται ταχέως και ολοκληρωτικά μετά από χορήγηση από το στόμα. Η μέση από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα των δισκίων διασπειρόμενων στο στόμα είναι περίπου 40-45%, και οι μέσες μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (Cmax) επιτυγχάνονται σε περίπου 1,6-2,5 ώρες (Tmax). Ο χρόνος έως τη μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα μετά από τη χορήγηση ριζατριπτάνης με τη μορφή δισκίου διασπειρόμενου στο στόμα καθυστερεί κατά 30-60 λεπτά σε σχέση με τα συνηθισμένα δισκία ριζατριπτάνης. Επίδραση της τροφής: Η επίδραση της τροφής στην απορρόφηση της ριζατριπτάνης από δισκία διασπειρόμενα στο στόμα δεν έχει μελετηθεί. Για τα δισκία ριζατριπτάνης, ο Tmax καθυστερεί κατά περίπου 1 ώρα όταν τα δισκία χορηγούνται σε ασθενείς που δεν βρίσκονται σε κατάσταση νηστείας. Μία περαιτέρω καθυστέρηση στην απορρόφηση της ριζατριπτάνης μπορεί να σημειωθεί όταν τα δισκία διασπειρόμενα στο στόμα χορηγούνται μετά από γεύματα.

Κατανομή

Η ριζατριπτάνη συνδέεται ελάχιστα (14%) με τις πρωτεΐνες του πλάσματος. Ο όγκος κατανομής είναι περίπου 140 λίτρα σε άνδρες ασθενείς και 110 λίτρα σε γυναίκες ασθενείς.

Βιομετατροπή

Η κύρια μεταβολική οδός της ριζατριπτάνης είναι μέσω οξειδωτικής απαμίνωσης από τη μονοαμινοξειδάση Α (MAO-A) στον μεταβολίτη οξικό οξύ αζόλης, ο οποίος δεν είναι φαρμακολογικά δραστικός. Ο N-monodesmethyl-rizatriptan, ένας μεταβολίτης με δράση παρόμοια με εκείνη του μητρικού συμπλόκου στους 5-HT1B/1D υποδοχείς, σχηματίζεται σε μικρότερο βαθμό, αλλά δεν συμβάλλει σημαντικά στη φαρμακοδυναμική δράση της ριζατριπτάνης. Οι συγκεντρώσεις του N-monodesmethyl-rizatriptan είναι περίπου 14% εκείνων του μητρικού συμπλόκου, και απεκκρίνεται σε παρόμοιο βαθμό. Άλλοι ελάσσονες μεταβολίτες περιλαμβάνουν το N-οξείδιο, το 6-υδροξυ σύμπλοκο και το θειικό σύμπλοκο του 6-υδροξυ μεταβολίτη. Κανένας από αυτούς τους ελάσσονες μεταβολίτες δεν είναι φαρμακολογικά δραστικός. Μετά από χορήγηση από του στόματος C-επισημασμένης ριζατριπτάνης, η ριζατριπτάνη αντιστοιχεί σε περίπου 17% της κυκλοφορούσας ραδιενέργειας στο πλάσμα.

Αποβολή

Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, η AUC στους άνδρες αυξάνεται αναλογικά και στις γυναίκες σχεδόν αναλογικά με μία δόση άνω του δοσολογικού εύρους των 10-60 µg/kg. Μετά από χορήγηση από το στόμα, η AUC αυξάνεται σχεδόν αναλογικά με μία δόση άνω του δοσολογικού εύρους των 2,5-10 mg. Ο χρόνος ημίσειας ζωής στο πλάσμα της ριζατριπτάνης σε άνδρες και γυναίκες κυμαίνεται κατά μέσο όρο στις 2-3 ώρες. Η κάθαρση της ριζατριπτάνης στο πλάσμα είναι κατά μέσο όρο 1.000-1.500 ml/min στους άνδρες και 900-1.100 ml/min στις γυναίκες. Σχεδόν το 20-30% αυτής είναι νεφρική κάθαρση. Μετά από μία από του στόματος δόση C-επισημασμένης ριζατριπτάνης, σχεδόν 80% της ραδιενέργειας απεκκρίθηκε στα ούρα και σχεδόν 10% της δόσης απεκκρίνεται στα κόπρανα. Αυτό δείχνει ότι οι μεταβολίτες απεκκρίνονται κατά κύριο λόγο μέσω των νεφρών. Σε συμφωνία με τον μεταβολισμό πρώτης διόδου, περίπου 14% μίας από του στόματος δόσης απεκκρίνεται στα ούρα με τη μορφή αμετάβλητης ριζατριπτάνης ενώ 51% απεκκρίνεται με τη μορφή του μεταβολίτη οξικό οξύ ινδόλης. Δεν απεκκρίνεται περισσότερο από το 1% στα ούρα με τη μορφή του δραστικού N-monodesmethyl μεταβολίτη. Εάν η ριζατριπτάνη χορηγείται σύμφωνα με το μέγιστο δοσολογικό σχήμα, δεν υφίσταται συσσώρευση του φαρμάκου στο πλάσμα από ημέρα σε ημέρα.

Χαρακτηριστικά σε ασθενείς

Τα ακόλουθα δεδομένα βασίζονται σε μελέτες με τα συνηθισμένα δισκία ριζατριπτάνης. Ασθενείς με ημικρανική κρίση: Μία ημικρανική κρίση δεν επηρεάζει τη φαρμακοκινητική της ριζατριπτάνης. Φύλο: Η AUC της ριζατριπτάνης (10 mg από το στόμα) ήταν περίπου 25% μικρότερη στους άνδρες σε σύγκριση με εκείνη στις γυναίκες, η Cmax ήταν 11% χαμηλότερη και ο Tmax ήταν περίπου ο ίδιος. Αυτή η εμφανής φαρμακοκινητική διαφορά δεν είχε οποιαδήποτε κλινική σημασία. Ηλικιωμένοι: Οι συγκεντρώσεις της ριζατριπτάνης στο πλάσμα που παρατηρήθηκαν σε ηλικιωμένους ασθενείς (ηλικιακό εύρος 65 έως 77 ετών) μετά από τη χορήγηση δισκίου ήταν παρόμοιες με εκείνες που παρατηρήθηκαν σε νεαρούς ενήλικες. Ηπατική βλάβη (βαθμολογία 5-6 κατά Child-Pugh): Μετά από χορήγηση από του στόματος δισκίου σε ασθενείς με ηπατική βλάβη που είχε προκληθεί από ήπια αλκοολική κίρρωση του ήπατος, οι συγκεντρώσεις της ριζατριπτάνης στο πλάσμα ήταν παρόμοιες με εκείνες που παρατηρούνται σε νεαρούς άνδρες και γυναίκες ασθενείς. Μία σημαντική αύξηση της AUC (50%) και της Cmax (25%) παρατηρήθηκε σε ασθενείς με μέτρια ηπατική βλάβη (βαθμολογία 7 κατά Child-Pugh). Η φαρμακοκινητική δεν μελετήθηκε σε ασθενείς με βαθμολογία >7 κατά Child-Pugh (σοβαρή ηπατική βλάβη). Νεφρική βλάβη: Σε ασθενείς με νεφρική βλάβη (κάθαρση κρεατινίνης 10-60 ml/min/1,73 m2), η AUC της ριζατριπτάνης μετά από τη χορήγηση δισκίου δεν ήταν σημαντικά διαφορετική από εκείνη σε υγιή άτομα. Σε αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς (κάθαρση κρεατινίνης <10 ml/min/1,73 m2), η AUC της ριζατριπτάνης ήταν περίπου 44% μεγαλύτερη από εκείνη σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Η μέγιστη συγκέντρωση της ριζατριπτάνης στο πλάσμα σε ασθενείς με νεφρική βλάβη όλων των βαθμών ήταν παρόμοια με εκείνη σε υγιή άτομα.

Απορρόφηση Η ριζατριπτάνη απορροφάται ταχέως και ολοκληρωτικά μετά από χορήγηση από το στόμα. Η μέση από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα των δισκίων διασπειρόμενων στο στόμα είναι περίπου 40-45%, και οι μέσες μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (Cmax)…