Φαρμακοδυναμικές

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Φάρμακα κατά της άνοιας, Κωδικός ATC: Ν06DA04.

Μηχανισμός δράσης

Η γκαλανταμίνη, τριτοταγές αλκαλοειδές, είναι ένας εκλεκτικός, ανταγωνιστικός και αναστρέψιμος αναστολέας της ακετυλοχολινεστεράσης. Επιπρόσθετα, η γκαλανταμίνη, αυξάνει την ενδογενή δράση της ακετυλοχολίνης στους νικοτινικούς υποδοχείς, πιθανότατα μέσω της σύνδεσης με ένα αλλοστερικό σημείο του υποδοχέα. Αυτό έχει σαν αποτέλεσμα μια αυξημένη δραστηριότητα στο χολινεργικό σύστημα σχετιζόμενη με βελτιωμένη γνωστική λειτουργία που μπορεί να επιτευχθεί σε ασθενείς με άνοια τύπου Alzheimer.

Κλινικές μελέτες

Το Γκαλανταμίνη αρχικά αναπτύχθηκε με τη μορφή των δισκίων άμεσης αποδέσμευσης για χορήγηση 2 φορές την ημέρα. Οι αποτελεσματικές δόσεις της γκαλανταμίνης σε αυτές τις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, κλινικές μελέτες, που είχαν διάρκεια 5 με 6 μήνες, ήταν 16, 24 και 32 mg την ημέρα. Από αυτές τις δόσεις τα 16 και 24 mg την ημέρα καθορίστηκε ότι έχουν την καλύτερη σχέση οφέλους/κινδύνου και είναι οι συνιστώμενες δόσεις συντήρησης. Η αποτελεσματικότητα της γκαλανταμίνης έχει δειχθεί με μετρήσεις που εκτιμούν τρεις μείζονες ομάδες συμπτωμάτων της νόσου και μια σφαιρική κλίμακα: ADAS-Cog/11 (επί της λειτουργικότητας στηριζόμενη εκτίμηση της γνωστικής λειτουργίας), DAD και ADCS-ADL-Καταγραφή (μετρήσεις των φυσικών και ενόργανων Δραστηριοτήτων της Καθημερινής Ζωής), Νευροψυχιατρική Καταγραφή (κλίμακα που μετρά τις διαταραχές συμπεριφοράς) και CIBIC-plus (μέθοδος συνολικής εκτίμησης από ένα ανεξάρτητο γιατρό κατόπιν μιας κλινικής συνέντευξης με τον ασθενή και αυτόν που επιβλέπει τον ασθενή).

Συνολική ανάλυση ανταπόκρισης με βάση τουλάχιστον 4 σημεία βελτίωσης στην ADAS-Cog/11 σε σύγκριση με το αρχικό επίπεδο και στην CIBIC-plus Αμετάβλητη και Βελτιωμένη (1-4), και στην DAD/ADL Αμετάβλητη και Βελτιωμένη.

ITT: Πρόθεση Για Θεραπεία

• Δοκιμή CMH διαφοράς από εικονικό φάρμακο

• LOCF: Τελευταία καταγραφή που μεταφέρθηκε

Η αποτελεσματικότητα των καψακίων παρατεταμένης αποδέσμευσης Γκαλανταμίνη μελετήθηκε σε μια τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, GAL-INT-10, χρησιμοποιώντας κλιμάκωση της δόσης σε 4 εβδομάδες, ελαστικό δοσολογικό σχήμα των 16 ή 24 mg /ημέρα για θεραπεία διάρκειας 6 μηνών. Τα δισκία Γκαλανταμίνη άμεσης αποδέσμευσης (immediate release, Gal-IR) προστέθηκαν ως θετική ομάδα ελέγχου. Η αποτελεσματικότητα αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας τις κλίμακες ADAS-Cog/11 και CIBIC-plus ως κύριους παραμέτρους αποτελεσματικότητας και τις κλίμακες ADCS-ADL και NPI ως δευτερογενείς παραμέτρους αποτελεσματικότητας. Παρουσιάστηκε στατιστικά σημαντική βελτίωση στην κλίμακα ADAS-Cog/11 με τα καψάκια παρατεταμένης αποδέσμευσης Γκαλανταμίνη (Gal-PR) σε σχέση με το εικονικό φάρμακο, αλλά δεν παρατηρήθηκε στατιστική διαφορά στην κλίμακα CIBIC-plus σε σχέση με το εικονικό φάρμακο. Τα αποτελέσματα στην κλίμακα ADCS-ADL ήταν στατιστικώς σημαντικά βελτιωμένα σε σχέση με το εικονικό φάρμακο την Εβδομάδα 26.

Συνολική ανάλυση ανταπόκρισης την Εβδομάδα 26 με βάση τουλάχιστον 4 σημεία βελτίωσης στην ADAS-Cog/11, συνολική ADL Αμετάβλητη + Βελτιωμένη (≥0) και μη επιδείνωση στην CIBIC-plus (1-4).

† Δισκία άμεσης αποδέσμευσης (Immediate-Release Tablets)

• Καψάκια παρατεταμένης αποδέσμευσης (Prolonged-release capsules)

Αγγειακή άνοια ή νόσος Alzheimer με αγγειακή εγκεφαλική νόσο

Τα αποτελέσματα μιας διπλά τυφλής ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο μελέτης 26 εβδομάδων, στην οποία συμμετείχαν ασθενείς με αγγειακή άνοια και ασθενείς με νόσο Alzheimer και σχετιζόμενη αγγειακή εγκεφαλική νόσο (‘μικτή άνοια’), υποδεικνύουν ότι η συμπτωματική δράση της γκαλανταμίνης διατηρείται σε ασθενείς με Νόσο Alzheimer και σχετιζόμενη αγγειακή εγκεφαλική νόσο (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Σε μία post-hoc ανάλυση υπο-ομάδας, δεν παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική δράση στην υπο-ομάδα των ασθενών με αγγειακή άνοια μόνο. Σε μία δεύτερη ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη 26 εβδομάδων σε ασθενείς με πιθανή αγγειακή άνοια, δεν παρατηρήθηκε κλινικό όφελος με τη θεραπεία με γκαλανταμίνη.

Φαρμακοκινητικές

Η γκαλανταμίνη είναι ένα αλκαλινικό παράγωγο με μία σταθερά ιονισμού (pKa 8,2). Είναι ελαφρώς λιπόφιλη και έχει συντελεστή κατανομής (Log P) σε n-οκτανόλη/ρυθμιστικό διάλυμα (pH 12) 1,09. Η διαλυτότητα στο νερό (pH 6) είναι 31 mg/ml. Η γκαλανταμίνη έχει τρία χειρόμορφα κέντρα. Η S, R, S-μορφή είναι αυτή που εμφανίζεται στη φύση. Η γκαλανταμίνη μεταβολίζεται μερικώς από διάφορα κυτοχρώματα, κυρίως από τα CYP2D6 και CYP3A4. Ορισμένοι από τους μεταβολίτες που σχηματίζονται κατά τη διάρκεια της αποικοδόμησης της γκαλανταμίνης έδειξαν να είναι δραστικοί in vitro αλλά όχι σημαντικοί in vivo.

Απορρόφηση

Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της γκαλανταμίνης είναι υψηλή, 88,5±5,4%. Τα καψάκια παρατεταμένης αποδέσμευσης Γκαλανταμίνη είναι βιοϊσοδύναμα με τα δισκία άμεσης αποδέσμευσης που χορηγούνται δύο φορές την ημέρα σε σχέση με την AUC 24h και τη Cmin. Η τιμή Cmax επιτυγχάνεται 4,4 ώρες και είναι περίπου 24% μικρότερη από αυτή των δισκίων. Η τροφή δεν έχει σημαντική επίδραση στην AUC των καψακίων παρατεταμένης αποδέσμευσης. Η Cmax αυξήθηκε κατά 12% και η Tmax αυξήθηκε περίπου κατά 30 λεπτά όταν τα καψάκια δόθηκαν μετά από τροφή. Ωστόσο, αυτές οι αλλαγές είναι απίθανο να είναι κλινικά σημαντικές.

Κατανομή

Ο κύριος όγκος κατανομής είναι 175 l. Η σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι χαμηλή, 18%.

Βιομετασχηματισμός

Μέχρι 75% της χορηγούμενης δόσης γκαλανταμίνης απομακρύνεται μέσω μεταβολισμού. Μελέτες in vitro έδειξαν ότι το CYP2D6 συμμετέχει στο σχηματισμό της Ο-διμεθυλογκαλανταμίνης και το CYP3A4 συμμετέχει στο σχηματισμό της Ν-οξειδο-γκαλανταμίνης. Τα επίπεδα της απέκκρισης της ολικής ραδιενέργειας στα ούρα και στα κόπρανα δεν εμφάνισαν διαφορές μεταξύ αυτών με περιορισμένο και εκτεταμένο διά του CYP2D6 μεταβολισμό. Στο πλάσμα από άτομα με περιορισμένο και εκτεταμένο μεταβολισμό, η αμετάβλητη γκαλανταμίνη και το γλυκουρονίδιο της ήταν υπεύθυνες για το πλείστον της ραδιενεργού δραστηριότητας του δείγματος. Κανένας από τους ενεργούς μεταβολίτες της γκαλανταμίνης (νοργκαλανταμίνη, Ο-απομεθυλογκαλανταμίνη και Ο-απομεθυλο-νοργκαλανταμίνη) δεν μπορούσε να ανιχνευθεί στην ασύζευκτη μορφή τους σε πλάσμα από άτομα με περιορισμένο και εκτεταμένο μεταβολισμό μετά από μια απλή δόση. Η νοργκαλανταμίνη ήταν ανιχνεύσιμη στο πλάσμα ασθενών μετά από πολλές δόσεις, αλλά δεν εκπροσωπούσε περισσότερο από 10% των επιπέδων της γκαλανταμίνης. Μελέτες in vitro έδειξαν ότι το δυναμικό αναστολής της γκαλανταμίνης επί των μειζόνων μορφών του ανθρώπινου κυτοχρώματος P450 είναι πολύ χαμηλό.

Απέκκριση

Η συγκέντρωση της γκαλανταμίνης στο πλάσμα ελαττώνεται διεκθετικά, με τελικό χρόνο ημιζωής περίπου 8-10 ώρες σε υγιή άτομα. Η τυπική της από στόματος χορήγησης κάθαρση σε πληθυσμό-στόχο είναι περίπου 200 ml/min με διατομικές διακυμάνσεις 30% όπως προκύπτει από την ανάλυση πληθυσμού που ελάμβανε δισκία άμεσης αποδέσμευσης. Επτά ημέρες μετά από μια απλή από στόματος δόση των 4 mg H-γκαλανταμίνης, το 90-97% της ραδιενέργειας βρέθηκε στα ούρα και το 2,2-6,3% στα κόπρανα. Μετά από ενδοφλέβια έγχυση και από στόματος χορήγηση, το 18-22% της δόσης απεκκρίθηκε σαν αμετάβλητη γκαλανταμίνη στα ούρα σε 24 ώρες, με μια νεφρική κάθαρση των 68,4±22,0 ml/min, η οποία εκπροσωπεί το 20-25% της συνολικής κάθαρσης πλάσματος.

Γραμμικότητα δόσης

Η φαρμακοκινητική της γκαλανταμίνης στα καψάκια παρατεταμένης αποδέσμευσης Γκαλανταμίνη είναι αναλογική της δόσης μέσα στο εύρος δόσης που μελετήθηκε των 8 mg έως 24 mg μια φορά την ημέρα σε ομάδες ηλικιωμένων και νεαρών.

Χαρακτηριστικά σε ασθενείς με νόσο Alzheimer

Δεδομένα από κλινικές μελέτες σε ασθενείς υποδηλώνουν ότι οι συγκεντρώσεις της γκαλανταμίνης στο πλάσμα σε ασθενείς με νόσο Alzheimer είναι 30-40% υψηλότερα από αυτά σε νέα υγιή άτομα κυρίως εξαιτίας της προχωρημένης ηλικίας και της μειωμένης νεφρικής λειτουργίας. Με βάση φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, η κάθαρση στις γυναίκες είναι 20% χαμηλότερη σε σύγκριση με τους άνδρες. Η κάθαρση της γκαλανταμίνης σε άτομα με περιορισμένο δια του CYP2D6 μεταβολισμό είναι περίπου 25% χαμηλότερη από αυτή σε άτομα με εκτεταμένο μεταβολισμό, αλλά δεν παρατηρήθηκε διφασικότητα στον πληθυσμό. Συνεπώς, η μεταβολική κατάσταση ενός ασθενούς δεν μπορεί να θεωρηθεί ότι έχει κλινική συσχέτιση στον γενικό πληθυσμό.

Ειδικοί πληθυσμοί

Νεφρική δυσλειτουργία

Η απέκκριση της γκαλανταμίνης ελαττώνεται επί μειωμένης κάθαρσης κρεατινίνης όπως παρατηρήθηκε σε μια μελέτη με άτομα με νεφρική δυσλειτουργία. Σε σύγκριση με ασθενείς με Alzheimer, οι μέγιστες και οι ελάχιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα δεν είναι αυξημένες σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης ≥9 ml/min. Για το λόγο αυτό, δεν αναμένεται αύξηση των ανεπιθύμητων ενεργειών και δεν είναι απαραίτητες προσαρμογές στη δοσολογία (βλ. Δοσολογία).

Ηπατική δυσλειτουργία

Η φαρμακοκινητική της γκαλανταμίνης σε ασθενείς με μικρού βαθμού ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία Child-Pugh 5-6) ήταν συγκρίσιμη με αυτή σε υγιή άτομα. Σε ασθενείς με μέτριου βαθμού ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία Child-Pugh 7-9), η συγκέντρωση κάτω από την καμπύλη (AUC) και η ημιπερίοδος ζωής της γκαλανταμίνης ήταν αυξημένος κατά περίπου 30% (βλ. Δοσολογία).

Συσχετισμός φαρμακοκινητικής/φαρμακοδυναμικής

Δεν παρατηρήθηκε εμφανής συσχέτιση μεταξύ του μέσου όρου συγκεντρώσεων στο πλάσμα και των παραμέτρων αποτελεσματικότητας (π.χ. Μεταβολή στην ADAS-Cog11 και CIBIC-plus στο Μήνα 6) στις μεγάλες μελέτες φάσης ΙΙΙ με δοσολογικό σχήμα 12 και 16 mg δύο φορές την ημέρα. Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα σε ασθενείς που είχαν πάθει συγκοπή ήταν στα ίδια πλαίσια με τους άλλους ασθενείς στην ίδια δόση. Η εμφάνιση της ναυτίας φάνηκε να συσχετίζεται με υψηλότερες μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (βλ. Αλληλεπιδράσεις).

Φαρμακοδυναμικές Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Φάρμακα κατά της άνοιας, Κωδικός ATC: Ν06DA04. ### Μηχανισμός δράσης Η γκαλανταμίνη, τριτοταγές αλκαλοειδές, είναι ένας εκλεκτικός, ανταγωνιστικός και αναστρέψιμος αναστολέας της ακετυλοχολινεστεράσης….

Φαρμακοκινητικές Η γκαλανταμίνη είναι ένα αλκαλινικό παράγωγο με μία σταθερά ιονισμού (pKa 8,2). Είναι ελαφρώς λιπόφιλη και έχει συντελεστή κατανομής (Log P) σε n-οκτανόλη/ρυθμιστικό διάλυμα (pH 12) 1,09. Η διαλυτότητα στο νερό (pH 6) είναι 31 mg/ml. Η…