MEROBACT

Φαρμακοδυναμικές

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιβακτηριακά για συστηματική χρήση, καρβαπενέμες κωδικός ATC: J01DH02

Μηχανισμός δράσης

H meropenem ασκεί την βακτηριοκτόνο δράση της αναστέλλοντας την σύνθεση του βακτηριακού κυτταρικού τοιχώματος των Gram- θετικών και Gram- αρνητικών βακτηρίων μέσω της σύνδεσής της με τις πρωτεΐνες που συνδέονται με την πενικιλίνη (PBPs).

Φαρμακοκινητική/ Φαρμακοδυναμική (PK / PD) σχέση Παρόμοια με τους άλλους β-λακταμικούς αντιβακτηριακούς παράγοντες, ο χρόνος που οι συγκεντρώσεις της meropenem υπερβαίνουν τις ελάχιστες συγκεντρώσεις αναστολής MIC (Τ>ΜΙC) έδειξε ότι συσχετίζεται με την αποτελεσματικότητα. Σε προκλινικά μοντέλα η meropenem έδειξε δράση όταν οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα υπερέβει το MIC του μολυσματικού μικροοργανισμού περίπου για 40% του χρονικού μεσοδιαστήματος. Αυτός ο στόχος δεν έχει κλινικά εδραιωθεί.

Μηχανισμός αντοχής Η βακτηριακή αντίσταση στην meropenem ίσως οφείλεται:

• μειωμένη διαπερατότητα της εξωτερικής μεμβράνης των Gram αρνητικών βακτηρίων (λόγω της μειωμένης παραγωγής πορίνων)
• μειωμένη με τις στοχευμένες πρωτεΐνες που συνδέονται με την πενικιλλίνη PBPs
• αυξημένη έκφραση των συστατικών εκροής της αντλίας
• παραγωγή των β-λακταμασών οι οποίες είναι δυνατόν να υδρολύσουν τις καρμπαπενέμες.

Τοπικές εστίες λοιμώξεων οφειλομένων σε βακτήρια που είναι ανθεκτικά στην καρβαπενέμη έχουν αναφερθεί στην Ευρωπαϊκή Ένωση. Δεν παρατηρείται στοχευμένη διασταυρούμενη αντίδραση μεταξύ της meropenem και των παραγόντων της κινολόνης, των αμινογλυκοσιδών, των μακρολίδων και των τετρακλινών. Παρόλα αυτά τα βακτήρια μπορεί να αναπτύξουν αντοχή σε περισσότερες από μία κατηγορίες αντιβακτηριακών παραγόντων όταν ο εμπλεκόμενος μηχανισμός περιλαμβάνει αδιαπερατότητα και/ή μια αντλία εκροής.

Όρια Τα κλινικά όρια MIC κατά την Ευρωπαική Επιτροπή για τον Έλεγχο της Αντιβακτηριακής Ευαισθησίας (EUCAST) παρουσιάζονται παρακάτω.

ΕUCAST κλινικά όρια MIC για την meropenem (2013-02-11, v 3.1)

Τα όρια ευαισθησίας της meropenem για τον Streptococcus pneumoniae και τον Haemophilus influenzae στην μηνιγγίτιδα είναι 0,25mg/l (Ευαίσθητο) και 1 mg/l (Ανθεκτικό). Απομονωμένα στελέχη με τιμές MIC πάνω από το όρια ευαισθησίας είναι πολύ σπάνια ή δεν έχουν αναφερθεί ακόμα. Η ταυτοποίηση και η δοκιμασία της αντιμικροβιακής ευαισθησίας σε τέτοια απομονωμένα στελέχη πρέπει να επαναλαμβάνονται και εάν το αποτέλεσμα επιβεβαιώνεται το απομονωμένο στέλεχος να στέλνεται σε ένα εργαστήριο αναφοράς. Μέχρι να υπάρξει αυτή η απόδειξη σχετικά με την κλινική ανταπόκριση για επιβεβαιωμένα απομονωμένα στελέχη με τιμές MIC πάνω από την ισχύουσα, τα τρέχοντα όρια ευαισθησίας θα πρέπει να αναφερθούν σαν σημεία ανθεκτικότητας. Η ευαισθησία των σταφυλοκόκκων στις καρβαπενέμες έχει συναχθεί από την ευαισθησία στην κεφοτιξίνη. Τα όρια ευαισθησίας αφορούν μόνο τη μηνιγγίτιδα. Τα μη σχετιζόμενα με είδη όρια έχουν καθορισθεί χρησιμοποιώντας τα PK/PD δεδομένα και είναι ανεξάρτητα από τις κατανομές του MIC για συγκεκριμένα είδη. Είναι για χρήση μόνο για οργανισμούς που δεν έχουν συγκεκριμένα όρια ευαισθησίας. Όρια ευαισθησίας που δεν συνδέονται με στελέχη βασίζονται στις ακόλουθες δοσολογίες: τα όρια ευαισθησίας κατά EUCAST ισχύουν για την μεροπενέμη 1000 mg x 3 ημερησίως χορηγούμενα ενδοφλεβίως σε διάστημα 30 λεπτών ως η χαμηλότερη δόση. 2 g x 3 ημερησίως έχει ληφθεί υπόψη για σοβαρές λοιμώξεις και στον προσδιορισμό των του ορίου ευαισθησίας I/R. Η ευαισθησία των ομάδων Α, Β, Γ και Δ στρεπτοκόκκων στις β-λακτάμες έχει συναχθεί από την ευαισθησία της πενικιλλίνης.

• – = Τεστ ευαισθησίας δεν συνιστάται όταν τα στελέχη είναι φτωχός στόχος για θεραπεία με το φάρμακο. Απομονωμένα στελέχη αναφέρονται ως Ανθεκτικά, χωρίς προηγούμενη δοκιμή.

Η συχνότητα επίκτητης αντοχής μπορεί να ποικίλλει γεωγραφικά και χρονικά για επιλεγμένα είδη και οι τοπικές πληροφορίες για την αντοχή είναι επιθυμητές, ιδιαίτερα για την θεραπεία σοβαρών λοιμώξεων. Όπου είναι απαραίτητη, συμβουλή εμπειρογνώμονα θα πρέπει να ζητηθεί όπου η τοπική επίπτωση της αντοχής είναι τέτοια ώστε η χρήση του παράγοντα τουλάχιστον σε κάποιους τύπους λοιμώξεων είναι υπό αμφισβήτηση.

Ο ακόλουθος πίνακας παθογόνων μικροβίων που είναι καταχωρημένος προέρχεται από την κλινική εμπειρία και τις θεραπευτικές οδηγίες.

Τα συνήθως ευαίσθητα είδη

• Gram- θετικά αερόβια
  • Enterococcus faecalis$
  • Staphylococcus aureus (ευαίσθητο στην μεθικιλλίνη)£
  • Staphylococcus species (ευαίσθητο στην μεθικιλλίνη) συμπεριλαμβάνοντας Staphylococcus epidermidis
  • Streptococcus agalactiae (Group B)
  • Streptococcus milleri group (S. anginosus, S. constellatus, and S. intermedius)
  • Streptococcus pneumoniae
  • Streptococcus pyogenes (Group A)
• Gram- αρνητικά αερόβια
  • Citrobacter freudii
  • Citrobacter koseri
  • Enterobacter aerogenes
  • Enterobacter cloacae
  • Escherichia coli
  • Haemophilus influenzae
  • Klebsiella oxytoca
  • Klebsiella pneumoniae
  • Morganella morganii
  • Neisseria meningitidis
  • Proteus mirabilis
  • Proteus vulgaris
  • Serratia marcescens
• Gram- θετικά αναερόβια
  • Clostridium perfringens
  • Peptoniphilus asaccharolyticus
  • Peptostreptococcus species (συμπεριλαμβάνοντας P. micros, P anaerobius, P. magnus)
• Gram- αρνητικά αναερόβια
  • Bacteroides caccae
  • Bacteroides fragilis group
  • Prevotella bivia
  • Prevotella disiens

Είδος για το οποίο η επίκτητη ανθεκτικότητα ενδέχεται να είναι πρόβλημα

• Gram- θετικά αερόβια
  • Enterococcus faecium$†
• Gram- αρνητικά αερόβια
  • Acinetobacter species
  • Burkholderia cepacia
  • Pseudomonas aeruginosa

Οργανισμοί με εγγενή αντοχή

• Gram- αρνητικά αερόβια
  • Stenotrophomonas maltophilia
  • Legionella species
• Άλλοι μικροοργανισμοί
  • Chlamydophila pneumoniae
  • Chlamydophila psittaci
  • Coxiella burnetii
  • Mycoplasma pneumoniae

$ Στέλεχη που δείχνουν φυσική ενδιάμεση ευαισθησία. £ Όλοι οι σταφυλόκοκκοι που είναι ανθεκτικοί στην μεθικιλλίνη είναι ανθεκτικοί στην meropenem. † Βαθμός ανθεκτικότητας ≥50% σε μια ή περισσότερες χώρες της EΕ.

Μάλις και μελιοείδωση: Η χρήση της meroepnem σε ανθρώπους βασίζεται σε δεδομένα ευαισθησίας σε in vitro B. mallei and B. pseudomallei και σε περιορισμένα στοιχεία από ανθρώπους. Οι θεράποντες ιατροί πρέπει να ανατρέχουν στα εθνικά και/ή διεθνή έγγραφα κοινής αποδοχής της μάλις και μελιοείδωσης.

Φαρμακοκινητικές

Σε υγιή άτομα ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής στο πλάσμα είναι περίπου 1 ώρα, ο μέσος όγκος κατανομής είναι περίπου 0,25 l/kg (11-27)l και η μέση κάθαρση είναι 287ml/min στα 250mg και μειώνεται στα 205 ml/min στα 2 g. Δόσεις των 500, 1000 και 2000mg που εγχύθηκαν σε διάστημα πάνω από 30 λεπτά δίνουν μέση τιμή μέγιστης συγκέντρωσης Cmax περίπου 23, 49 και 115μg/ml αντίστοιχα, και οι αντίστοιχες τιμές AUC τιμές ήταν 39,3, 62,3 και 153 μg.h/ml. Μετά από έγχυση άνω των 5 λεπτών οι τιμές Cmax είναι 52 και 112 μg/ml σε δόσεις 500 και 1000mg αντίστοιχα. Όταν χορηγούνται πολλαπλές δόσεις κάθε 8 ώρες σε άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, δεν παρατηρείται συσσώρευση της meropenem. Σε μελέτη 12 ασθενών χορηγήθηκε meropenem 1000mg κάθε 8 ώρες μετεγχειρητικά για ενδοκοιλιακή λοίμωξη. Η μελέτη έδειξε συγκρίσιμο Cmax και ημίσεια ζωή με φυσιολογικά άτομα αλλά μεγαλύτερο όγκο κατανομής 27 l.

Κατανομή

H μέση σύνδεση της meropenem με την πρωτεΐνη του πλάσματος ήταν περίπου 2% και ήταν ανεξάρτητη από τη συγκέντρωση. Μετά τη ταχεία χορήγηση (5 λεπτά ή λιγότερο) η φαρμακοκινητική είναι δι-εκθετική αλλά αυτό είναι λιγότερο εμφανές μετά από 30 λεπτά έγχυσης. H meropenem έχει δείξει να διεισδύει καλά σε πολλά σωματικά υγρά και ιστούς: συμπεριλαμβανομένων των πνευμόνων, των βρογχικών εκκρίσεων, της χολής, του εγκεφαλονωτιαίου υγρού, των γυναικολογικών ιστών, του δέρματος, της περιτονίας, των μυών και του περιτοναϊκού υγρού.

Βιομετατροπή

Η meropenem μεταβολίζεται με υδρόλυση του δακτυλίου της β-λακτάμης σε έναν μικροβιολογικά ανενεργό μεταβολίτη. In vitro η meropenem έδειξε μειωμένη ευαισθησία στην υδρόλυση από ανθρώπινη dehydropeptidase (DHP-I) σε σύγκριση με την imipenem και δεν είναι απαραίτητη η συγχορήγηση αναστολέα DHP-I.

Αποβολή

Η Meropenem κυρίως αποβάλλεται αναλλοίωτη πρωταρχικά από τα νεφρά, περίπου 70% (50-75%) της δόσης αποβάλλεται αναλλοίωτη μέσα σε 12 ώρες. Ένα επιπλέον 28% ανακτάται ως μικροβιολογικά ανενεργός μεταβολίτης. Η αποβολή από τα κόπρανα αντιπροσωπεύει μόνο περίπου το 2% της δόσης. Η μέτρηση της νεφρικής κάθαρσης και η επίδραση της προβενεσίδης δείχνουν ότι η meropenem υφίσταται διήθηση και σωληναριακή έκκριση.

Νεφρική ανεπάρκεια

Η νεφρική δυσλειτουργία έχει ως αποτέλεσμα υψηλότερο AUC στο πλάσμα και μεγαλύτερη διάρκεια ζωής για την meropenem. Η τιμή AUC αυξάνεται κατά 2,4 φορές σε ασθενείς με μέτρια δυσλειτουργία (CrCl 33-74ml/min), 5 φορές σε σοβαρή δυσλειτουργία (CrCl 4-23ml/min) και 10 φορές σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση (CrCl <2ml/min) όταν συγκρίνονται με υγιή άτομα (CrCl>80ml/min). Το AUC του μικροβιολογικά ανενεργού μεταβολίτη με ανοικτό δακτύλιο είναι σημαντικά αυξημένο σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Συνιστάται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλ. Δοσολογία). Η meropenem αποβάλλεται με την αιμοδιύλιση με κάθαρση κατά την διάρκεια της αιμοδιύλισης περίπου 4 φορές μεγαλύτερη από ότι σε ασθενείς με ανουρία.

Ηπατική ανεπάρκεια

Μια μελέτη σε ασθενείς με αλκοολική κίρρωση δεν έδειξε καμία επίδραση της ηπατικής νόσου στην φαρμακοκινητική της meropenem μετά από επαναλαμβανόμενες δόσεις.

Ενήλικες ασθενείς

Φαρμακοκινητικές μελέτες που διεξήχθησαν σε ασθενείς δεν έδειξαν σημαντικές φαρμακοκινητικές διαφορές σε σχέση με υγιή άτομα με ισοδύναμη νεφρική λειτουργία. Ένα πληθυσμιακό μοντέλο που αναπτύχθηκε από στοιχεία 70 ασθενών με ενδο-κοιλιακή λοίμωξη ή πνευμονία, έδειξε μια εξάρτηση του κεντρικού όγκου από το βάρος και της κάθαρσης από την κάθαρση κρεατινίνης και την ηλικία.

Παιδιά

Η φαρμακοκινητική στα βρέφη και στα παιδιά με λοίμωξη σε δόσεις των 10, 20 και 40 mg/kg έδειξε τιμές Cmax περίπου ίδιες με τους ενήλικες στις δόσεις 500, 1000 και 2000mg αντίστοιχα. Η σύγκριση έδειξε σταθερή φαρμακοκινητική μεταξύ των δόσεων και τον χρόνο ημίσειας ζωής παρόμοια με αυτή που παρατηρήθηκε στους ενήλικες αλλά και στα μικρότερα άτομα (<6μηνών t1/2 1,6 ώρες). Η μέση τιμή κάθαρσης της meropenem ήταν 5,8 ml/min/kg (6-12 ετών), 6,2 ml/min/kg (2-5 ετών), 5,3 ml/min/kg (6-23 μηνών) και 4,3 ml/min/kg (2-5 μηνών). Περίπου 60% της δόσης αποβάλλεται στα ούρα σε 12 ώρες σαν meropenem με ένα επιπλέον 12% ως μεταβολίτη. Οι συγκεντρώσεις της meropenem στο ΕΝΥ των παιδιών με μηνιγγίτιδα είναι περίπου 20% των ταυτόχρονων επιπέδων στο πλάσμα παρόλο που υπάρχει σημαντική ατομική μεταβλητότητα. Η φαρμακοκινητική της meropenem σε νεογνά που χρειάζονται αντιμικροβιακή θεραπεία έδειξαν μεγαλύτερη κάθαρση στα νεογνά με μεγαλύτερη χρονολογική ηλικία ή διάρκεια κύησης με συνολική ημίσεια ζωή 2,9 ώρες. Η εξομοιωτής Monte Carlo βασιζόμενος στο πληθυσμιακό μοντέλο PK έδειξε ότι με το δοσολογικό σχήμα 20 mg/kg κάθε 8 ώρες πέτυχε 60%Τ>ΜΙC για την P.aeruginosa σε 95% των πρόωρων και 91% των νεογνών με ολοκληρωμένο χρόνο κύησης.

Ηλικιωμένοι

Φαρμακοκινητικές μελέτες σε υγιή ηλικιωμένα άτομα (65-80 ετών) έδειξαν μια μείωση στη κάθαρση του πλάσματος η οποία συσχετίστηκε με την μείωση της κάθαρσης της κρεατινίνης λόγω της ηλικίας και μια μικρότερη μείωση της εξωνεφρικής κάθαρσης. Δεν απαιτείται προσαρμογή δόσης σε ηλικιωμένους ασθενείς, εκτός από τις περιπτώσεις με μέτρια έως σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλ. Δοσολογία).

Φαρμακοδυναμικές Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιβακτηριακά για συστηματική χρήση, καρβαπενέμες κωδικός ATC: J01DH02 ### Μηχανισμός δράσης H meropenem ασκεί την βακτηριοκτόνο δράση της αναστέλλοντας την σύνθεση του βακτηριακού κυτταρικού…

Φαρμακοκινητικές Σε υγιή άτομα ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής στο πλάσμα είναι περίπου 1 ώρα, ο μέσος όγκος κατανομής είναι περίπου 0,25 l/kg (11-27)l και η μέση κάθαρση είναι 287ml/min στα 250mg και μειώνεται στα 205 ml/min στα 2 g. Δόσεις των…