MEVASTIN

Η λοβαστατίνη είναι μία λευκή, μη υγροσκοπική, κρυσταλλική σκόνη αδιάλυτη στο νερό και ελαφρώς διαλυτή στην αιθανόλη, στη μεθανόλη και στο ακετονιτρίλιο.

Η λοβαστατίνη είναι {1S - [1α(R), 3a, 7β, 8β, (2S, 4S), 8αβ]} 1, 2, 3, 7, 8, 8α - hexahydro - 3,7 - dimethyl - 8 - [2-(tetrahydro - 4 -hydroxy - 6- oxo 2H - pyran- 2yl)ethyl] - naphthalenyl 2 - methylbutanoate. Ο εμπειρικός τύπος της lovastatin είναι C24H36O5 και το μοριακό του βάρος είναι 404,55.

Η λοβαστατίνη είναι ένας παράγοντας που μειώνει τη χοληστερόλη και που απομονώθηκε από ένα στέλεχος του Aspergillus terreus.

Μηχανισμός δράσης

Η λοβαστατίνη είναι ένας εξειδικευμένος αναστολέας της HMG-CoA ρεδουκτάσης, του ενζύμου που καταλύει τη μετατροπή του HMG - CoA σε μεβαλονικό οξύ. Η μετατροπή του HMG-CoA σε μεβαλονικό οξύ είναι ένα αρχικό στάδιο της οδού βιοσύνθεσης της χοληστερόλης. Μετά από χορήγηση από το στόμα, η λοβαστατίνη, που είναι μία αδρανής λακτόνη, υδρολύεται στην αντίστοιχη μορφή του β-υδροξυοξέος. Αυτό είναι ένας κύριος μεταβολίτης και ένας αναστολέας της 3-υδροξυ-3-μεθυλ-γλουταρύλ-συνένζυμο Α(ΗΜG-CoA) ρεδουκτάσης.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Η συμμετοχή λιποπρωτεΐνης χαμηλής πυκνότητας, (LDL-χοληστερόλης) στην αθηρογένεση έχει σαφώς τεκμηριωθεί. Από επιδημιολογικές μελέτες έχει τεκμηριωθεί πως η αυξημένη LDL χοληστερόλη και η μειωμένη HDL χοληστερόλη αποτελούν και οι δύο παράγοντες κινδύνου για στεφανιαία νόσο. Η λοβαστατίνη έχει δείξει ότι μειώνει και τις φυσιολογικές και τις υψηλές συγκεντρώσεις της LDL - χοληστερόλης.

Ο μηχανισμός που επιτυγχάνεται η μείωση της LDL με τη λοβαστατίνη μπορεί να συμπεριλαμβάνει και τη μείωση των συγκεντρώσεων της VLDL χοληστερόλης και την επαγωγή των LDL υποδοχέων με αποτέλεσμα τη μειωμένη παραγωγή και/ή τον αυξημένο καταβολισμό της LDL-χοληστερόλης. Η απολιποπρωτεϊνη β επίσης μειώνεται σημαντικά. Επιπλέον, η λοβαστατίνη αυξάνει την HDL χοληστερόλη και μειώνει την VLDL χοληστερόλη και τα τριγλυκερίδια του πλάσματος. Δεν είναι γνωστή η επίδραση της λοβαστατίνης στην Lp(α), στο ινωδογόνο και σε άλλους ανεξάρτητους βιοχημικούς παράγοντες κινδύνου για στεφανιαία νόσο.

Η λοβαστατίνη είναι μια λακτόνη που υδρολύεται εύκολα in vivo στο αντίστοιχο β-υδροξυοξή, έναν ισχυρό αναστολέα της HMG-CoA ρεδουκτάσης. Η αναστολή της ΗMG-CoA ρεδουκτάσης, είναι η βάση για μία ανάλυση στις φαρμακοκινητικές μελέτες των μεταβολιτών του β-υδροξυοξέος (δραστικοί αναστολείς) και μετά τη βασική υδρόλυση, των δραστικών και των αδρανών αναστολέων (ολικοί αναστολείς) στο πλάσμα μετά από χορήγηση λοβαστατίνης.

Μετά από μία δόση λοβαστατίνης από το στόμα ραδιοεπισημασμένου με C14 στον άνθρωπο, το 10% της δόσης απεκκρίθηκε στα ούρα και 83% στα κόπρανα. Το ποσοστό που απεκκρίνεται με τα κόπρανα αντιπροσωπεύει το ισοδύναμο του απορροφούμενου φαρμάκου που απεκκρίθηκε στη χολή, καθώς επίσης και όσο φάρμακο δεν απορροφήθηκε. Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα της ολικής ραδιενεργού δραστικότητας (λοβαστατίνη C14 μεταβολίτες) έφθασαν τις μέγιστες τιμές σε 2 ώρες και μειώθηκαν γρήγορα σε περίπου 10% των μέγιστων τιμών μετά από 24 ώρες από τη χορήγηση.

Η απορρόφηση της λοβαστατίνης, υπολογίσθηκε σε σχέση με μια ενδοφλέβια δόση αναφοράς, σε κάθε ένα από τα τέσσερα είδη πειραματοζώων που δοκιμάσθηκε και ήταν κατά μέσο όρο το 30% της από του στόματος χορηγούμενης δόσης.

Μελέτες που έγιναν σε σκύλους, έδειξαν πως η λοβαστατίνη μεταφέρεται εκλεκτικά στο ήπαρ όπου επιτυγχάνονται εξαιρετικά υψηλότερες συγκεντρώσεις συγκριτικά με τους άλλους ιστούς. Η βιοδιαθεσιμότητα του απορροφούμενου φαρμάκου στη γενική κυκλοφορία περιορίζεται από εκσεσημασμένη εκχύλιση κατά την πρώτη δίοδο από το ήπαρ, τον πρωτογενή χώρο δράσης, με επακόλουθο την απέκκριση ισοδυνάμων του φαρμάκου στη χολή.

Σαν συνέπεια της εκτεταμένης ηπατικής εκχύλισης της λοβαστατίνης, η διαθεσιμότητα του φαρμάκου στη γενική κυκλοφορία είναι χαμηλή και ποικίλει. Σε μία μελέτη της εφάπαξ δόσης σε τέσσερις υπερχοληστερολαιμικούς ασθενείς, υπολογίσθηκε ότι λιγότερο από το 5% μίας από του στόματος χορηγούμενης δόσης λοβαστατίνης φθάνει στη γενική κυκλοφορία με τη μορφή δραστικών αναστολέων. Μετά από χορήγηση δισκίων λοβαστατίνης, ο συντελεστής μεταβολής βασισμένος στη διαφοροποίηση των ατόμων, ήταν περίπου 40% για την περιοχή κάτω από την καμπύλη της ολικής ανασταλτικής ικανότητας στη γενική κυκλοφορία.

Τόσο η λοβαστατίνη και ο μεταβολίτης του, β-υδροξυοξύ, συνοδεύονται σε μεγάλο βαθμό (95%) με τις πρωτεΐνες του ανθρωπίνου πλάσματος. Μελέτες σε πειραματόζωα έδειξαν πως η lovastatin διαπερνά τον πλακούντα και το φράγμα αίματος - εγκεφάλου.

Οι κύριοι δραστικοί μεταβολίτες που υπάρχουν στο ανθρώπινο πλάσμα είναι το β-υδροξυοξύ της λοβαστατίνης, το 6 - υδροξύ παράγωγό του και δύο επιπλέον μεταβολίτες. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα και των δραστικών και των ολικών αναστολέων, σημειώθηκαν σε 2 έως 4 ώρες από τη χορήγηση της δόσης.

Ενώ η συνιστώμενη θεραπευτική δόση κυμαίνεται από 10 έως 80mg / ημέρα, η ανασταλτική ικανότητα στη γενική κυκλοφορία είναι γραμμική όπως τεκμηριώθηκε σε μία μελέτη με εφάπαξ δοσολογία, στην οποία χρησιμοποιήθηκαν δοσολογικά σχήματα lovastatin από 60 μέχρι και 120mg. Με ένα δοσολογικό σχήμα μία φορά την ημέρα, οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα των ολικών αναστολέων, στο διάστημα μεταξύ δύο δόσεων, έφθασαν σε σταθερά επίπεδα μεταξύ της δεύτερης και της τρίτης ημέρας θεραπείας και ήταν 1,5 φορά εκείνων που επιτεύχθηκαν με μία εφάπαξ χορήγηση. Όταν το lovastatin χορηγήθηκε μετά από νηστεία, οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα των ολικών αναστολέων ήταν κατά μέσο όρο τα 2/3 αυτών που παρατηρήθηκαν όταν το lovastatin χορηγήθηκε αμέσως μετά από ένα συγκεκριμένο γεύμα.

Σε μία μελέτη σε ασθενείς με σοβαρού βαθμού νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης 10-30ml/min) οι συγκεντρώσεις των συνολικών αναστολέων στο πλάσμα, μετά εφάπαξ δόση λοβαστατίνης, ήταν περίπου 2 φορές μεγαλύτερες από εκείνες που παρατηρούνται σε υγιείς εθελοντές.