MITOXANTRON-EBEWE

Μηχανισμός δράσης

Το Μιτοξανδρόνη είναι ένας παράγοντας που αντιδρά με το DNA, παρεμβάλλεται στο DNA με δεσμούς υδρογόνου, δημιουργεί χιασμούς και διασπάσεις των αλύσεων. Το Μιτοξανδρόνη επίσης αλληλεπιδρά με το RNA, και είναι ισχυρός αναστολέας της τοποϊσομεράσης ΙΙ ενός ενζύμου που ευθύνεται για το ξετύλιγμα και την επιδιόρθωση του κατεστραμμένου DNA. Έχει κυτταροκτόνο δράση τόσο στα πολλαπλασιαζόμενα όσο και στα μη πολλαπλασιαζόμενα σε καλλιέργεια ανθρώπινα κύτταρα, γεγονός που υποδηλώνει έλλειψη εξειδίκευσης φάσης κυτταρικού κύκλου. Υπάρχουν στοιχεία που δείχνουν ότι το Μιτοξανδρόνη in vitro αναστέλλει την υπερπλασία κυττάρων Β, κυττάρων Τ και μακροφάγων και ελαττώνει την εμφάνιση αντιγόνου καθώς και την TNF, έκκριση ιντερφερόνης γάμμα α και IL-2. Δεν έχει καθιερωθεί συσχετισμός μεταξύ συγκέντρωσης και αποτελέσματος ή τοξικότητας για το Μιτοξανδρόνη.

Απορρόφηση

Το Μιτοξανδρόνη δεν απορροφάται σημαντικά στα ζώα μετά την από του στόματος χορήγηση. Σε ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκαν 15-90 mg/m² υπάρχει γραμμική σχέση μεταξύ της δόσης και του εμβαδού κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης (AUC). Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα μειώνονται ταχέως στη διάρκεια των πρώτων ωρών και κατόπιν αργά.

Κατανομή

Η κατανομή στους ιστούς είναι εκτεταμένη: ο όγκος κατανομής σε σταθεροποιημένη κατάσταση υπερβαίνει τα 1000 L/m². Το Mitoxantrone Hydrochloride δεσμεύεται από τις πρωτεΐνες του πλάσματος κατά 78%. Το κλάσμα που συνδέεται είναι ανεξάρτητο της συγκέντρωσης και δεν επηρεάζεται από την παρουσία φαινυτοΐνης, δοξορουβικίνης, μεθοτρεξάτης, πρεδνιζόνης, πρεδνιζολόνης, ηπαρίνης ή ασπιρίνης. Το Mitoxantrone Hydrochloride δε διαπερνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό.

Μεταβολισμός

Το Μιτοξανδρόνη απεκκρίνεται από τα ούρα και τα κόπρανα είτε αμετάβλητο είτε ως ανενεργός μεταβολίτης. Σε μελέτες σε ανθρώπους, το 10% και το 18% της δόσης ανακτήθηκε στα ούρα και τα κόπρανα αντίστοιχα είτε ως αναλλοίωτο φάρμακο είτε ως μεταβολίτης κατά την περίοδο 5 ημερών μετά τη χορήγηση. Από την ποσότητα που ανακτήθηκε στα ούρα, το 65% ήταν αναλλοίωτο φάρμακο. Το υπόλοιπο αποτελείτο από μονοκαρβοξυλικά και δικαρβοξυλικά παράγωγα και τα συζευγμένα γλυκουρονίδιά τους. Οι οδοί που οδηγούν στο μεταβολισμό του Μιτοξανδρόνη δεν έχουν αποσαφηνιστεί.

Αποβολή

Το Μιτοξανδρόνη απεκκρίνεται μέσω του νεφρικού και του ηπατοχοληφόρου συστήματος. Τα περίπου 2/3 της απέκκρισης ολοκληρώθηκαν την 1η μέρα. Η αποβολή του Μιτοξανδρόνη σε ασθενείς μετά από μια μόνο δόση ενδοφλέβιας χορήγησης μπορεί να περιγραφεί από ένα μοντέλο τριών φάσεων. Πολλές από τις τιμές ημίσειας ζωής για τη φάση αποβολής που έχουν αναφερθεί είναι μεταξύ 10 και 40 ωρών, αλλά πολλοί άλλοι συγγραφείς αναφέρουν πολύ μεγαλύτερες τιμές μεταξύ 7 και 12 ημερών. Οι διαφορές στις εκτιμήσεις μπορεί να οφείλονται στην ύπαρξη δεδομένων πολύ καιρό μετά τη δόση, στη στάθμιση των δεδομένων και στην ευαισθησία της μεθόδου. Δεν παρατηρήθηκε συσσώρευση του φαρμάκου στο πλάσμα όταν χορηγήθηκε Μιτοξανδρόνη, είτε καθημερινά για πέντε ημέρες είτε σαν μια δόση κάθε τρεις εβδομάδες.

Ειδικές κατηγορίες πληθυσμού

Η επίδραση του γένους, της φυλής και της νεφρικής ανεπάρκειας στην φαρμακοκινητική του Μιτοξανδρόνη δεν είναι γνωστή. Η κάθαρση του Mitoxantrone hydrochloride ελαττώνεται σε περίπτωση ηπατικής ανεπάρκειας. Ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (που ορίζεται ως χολερυθρίνη >3.4 mg/dL) έχουν μεγαλύτερη από τρεις φορές AUC συγκριτικά με ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Ασθενείς με μέτρια διαταραχή ηπατικής λειτουργίας (που ορίζεται ως χολερυθρίνη 1.3-3.4 mg/dL) δε φάνηκε να έχουν διαφορετική κάθαρση Μιτοξανδρόνη από τους ασθενείς με κανονική ηπατική λειτουργία.

Αλληλεπιδράσεις με φάρμακα

Μελέτες αλληλεπίδρασης in vitro έδειξαν ότι το Μιτοξανδρόνη δεν αναστέλλει τα CYP450 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1 και 3A4 σε μεγάλο εύρος συγκεντρώσεων. Τα αποτελέσματα μελετών επαγωγής δεν είναι αδιαμφισβήτητα, αλλά υποδηλώνουν ότι το Μιτοξανδρόνη είναι ασθενής αναστολέας της δραστικότητας του CYP450 2E1. Σε παιδιά με οξεία μυελογενή λευχαιμία που ελάμβαναν Cyclosporine και Μιτοξανδρόνη παρατηρήθηκε μείωση στην κάθαρση Mitoxantrone hydrochloride κατά 42% σε σχέση με τα παιδιά που ελάμβαναν μόνο Μιτοξανδρόνη.

Μηχανισμός δράσης Το Μιτοξανδρόνη είναι ένας παράγοντας που αντιδρά με το DNA, παρεμβάλλεται στο DNA με δεσμούς υδρογόνου, δημιουργεί χιασμούς και διασπάσεις των αλύσεων. Το Μιτοξανδρόνη επίσης αλληλεπιδρά με το RNA, και είναι ισχυρός αναστολέας…

Απορρόφηση Το Μιτοξανδρόνη δεν απορροφάται σημαντικά στα ζώα μετά την από του στόματος χορήγηση. Σε ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκαν 15-90 mg/m² υπάρχει γραμμική σχέση μεταξύ της δόσης και του εμβαδού κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης (AUC). Οι…